Aula 10 Transplante de Órgãos Frente Humoral e Rejeição

Visão Geral da Rejeição Imunológica de Transplantes

A rejeição de transplantes é um processo complexo mediado pela interação entre o sistema imune do receptor e o tecido alogênico, ocorrendo simultaneamente pelas vias direta e indireta. Enquanto os linfócitos T CD8+ promovem citotoxicidade direta, os linfócitos T CD4+ orquestram a inflamação e a resposta humoral. Temporalmente, o quadro varia desde a rejeição hiperaguda, ligada a anticorpos prévios e ao sistema ABO, até a rejeição crônica, que resulta em vasculopatia do enxerto e fibrose progressiva. Tecidos específicos, como a córnea, desfrutam de privilégio imunológico, enquanto o transplante de medula exige mieloablação prévia. O controle terapêutico baseia se no bloqueio dos três sinais de ativação das células T, buscando equilibrar a sobrevida do órgão e o risco de infecções, visto que a imunossupressão disponível é não seletiva.

Coexistência das Vias de Rejeição de Alotransplantes

O transplante alogênico — definido como aquele realizado entre indivíduos da mesma espécie, porém com genéticas diferentes — sem a devida intervenção imunológica desencadeia, invariavelmente, uma resposta imune de rejeição do enxerto. A ausência de uso de imunossupressores torna o processo de rejeição inevitável, dado que o sistema imune identifica o novo tecido como um elemento estranho.

É fundamental destacar que a rejeição de um transplante ocorre simultaneamente pela via direta e pela via indireta de reconhecimento antigênico, de modo que os processos não são excludentes. Ambas as vias cooperam ativamente para a destruição do enxerto, exigindo uma abordagem terapêutica que atue sobre os diversos mecanismos do sistema imunitário do receptor.

Mobilização e Origem das APCs do Doador

Na via direta, a rejeição é mediada pelas células apresentadoras de antígenos (APCs) do próprio doador que migram junto com o tecido ou órgão transplantado. Após a ligação das artérias, a comunicação entre o sistema sanguíneo e o sistema linfático permite que essas APCs iniciem sua circulação. Nesse processo, tecidos ou órgãos transplantados, como o rim, contêm APCs como as células dendríticas, enquanto no fígado, as células de Kupffer atuam nessa função de apresentação; por serem células nucleadas, essas APCs possuem MHC de classe I.

Os genes do MHC são caracterizados por serem altamente polimórficos e codominantes, o que amplia a diversidade de reconhecimento. Essas APCs do doador migram para o linfonodo regional mais próximo do receptor, onde interagem diretamente com os linfócitos T CD8 para ativá los, dando início à resposta citotóxica contra o órgão transplantado.

O Reconhecimento Molecular e Sinapse Imunológica

No linfonodo do receptor, ocorre o reconhecimento molecular decisivo para a rejeição. Embora o receptor de células T (TCR) possua alta especificidade para o MHC próprio, as moléculas de MHC de classe I do doador conseguem se moldar ao TCR do receptor por um mecanismo de reconhecimento do tipo chave fechadura. Através dessa interação, o linfócito T CD8 do receptor reconhece o complexo MHC e antígenos do doador como elementos estranhos.

Essa interação promove a ativação e a consequente expansão clonal dessas células efetoras, que passam por múltiplas divisões. Após a expansão, esses linfócitos T CD8 ativados saem pelo vaso linfático eferente e migram para o tecido do enxerto para exercer sua função citotóxica direta.

Fase Efetora e Destruição Citotóxica do Enxerto

Ação Citotóxica do Linfócito T CD8

Após a ativação e expansão, o linfócito T CD8 migra do linfonodo para o tecido do enxerto. Essa migração ocorre de forma direcionada, sendo os linfócitos orientados por quimiocinas presentes no microambiente inflamatório.

Ao chegarem ao órgão, essas células atuam de forma citotóxica para destruir as células do enxerto. O mecanismo envolve a liberação de perforinas e granzimas, além da indução de apoptose. No caso de transplantes renais, essa ação resulta em morte celular e destruição das células renais.

Apresentação Indireta mediada por APCs do Receptor

O Papel das APCs do Receptor no Reconhecimento Indireto

Na via indireta de rejeição, as células apresentadoras de antígenos (APCs) são provenientes do receptor. Diferente da via direta, aqui o sistema imune do hospedeiro processa o material estranho de forma convencional. Como o MHC do doador é uma proteína transmembrana estranha ao organismo receptor — devido ao elevado polimorfismo genético —, as APCs do receptor fagocitam essas proteínas alogênicas juntamente com os antígenos próprios do doador.

Esses antígenos exógenos são processados e expressos em MHC de classe II, permitindo que o MHC de classe II da APC do receptor ative os linfócitos T CD4+. Uma vez ativados, esses linfócitos T CD4+ sofrem expansão clonal e migram em direção ao tecido enxertado para coordenar a resposta imune local contra o órgão transplantado.

Mecanismo Efetor das Citocinas do T CD4

Cascata de Citocinas e a Orquestração da Rejeição

Ao alcançarem o enxerto, os linfócitos T CD4+ ativados pela via indireta não reconhecem o MHC de classe I do enxerto nem exercem citotoxicidade direta sobre as células parenquimatosas. Sua função principal é a coordenação inflamatória por meio da liberação de citocinas. A liberação de interleucina 2 (IL 2) atua de forma autócrina para sua própria ativação e paracrina, potencializando a ativação de linfócitos T CD4+, T CD8+ e linfócitos B.

Simultaneamente, o linfócito T CD4+ libera interferon gama (IFN γ) para ativar macrófagos — células inflamatórias inespecíficas que promovem inflamação no enxerto —, enquanto o fator de necrose tumoral (TNF) ativa os neutrófilos, considerados a principal célula inflamatória do organismo, estabelecendo um intenso foco local.

Estratégia Imunossupressora e Suporte Farmacológico

Manuseio Anti inflamatório e Proteção Renal no Transplante

Diante do intenso foco inflamatório local gerado pela ativação imune, o manejo do paciente transplantado exige o uso de um anti inflamatório potente de forma combinada ao regime imunossupressor. Nesse cenário, faz se indispensável associar imunossupressores a anti inflamatórios, sendo os corticosteroides os mais utilizados no transplante de órgãos por agirem também como imunossupressores que inibem a ativação de linfócitos T CD4+ e T CD8+.

Além do suporte imunológico, medicamentos nefroprotetores, como o Enalapril ou Losartana, podem ser utilizados para o cuidado renal. Essa estratégia multidisciplinar visa não apenas silenciar a rejeição mediada por células T, mas também preservar a integridade funcional do enxerto contra os danos da inflamação sistêmica e local.

Ativação de Linfócitos B na Via Humoral

A rejeição humoral é classificada como um tipo de via indireta de rejeição, sendo marcada pela ativação de linfócitos B e pela consequente produção de anticorpos. Nesse processo, o enxerto vascularizado expressa moléculas de MHC de classe I associadas a antígenos próprios do doador, além de moléculas de MHC de classe II contendo esses mesmos antígenos.

Após a anastomose vascular, os linfócitos B do receptor passam a atuar como células apresentadoras de antígenos (APC). Eles circulam pelo tecido transplantado, reconhecem as proteínas alogênicas e fagocitam o MHC de classe I com antígeno do doador. Por fim, apresentam esses peptídeos em suas próprias moléculas de MHC de classe II para os linfócitos T CD4+ que já foram previamente ativados.

Cascata de Complemento e Lesão do Enxerto

O processo de rejeição humoral envolve uma sequência de eventos imunológicos que levam à ativação do sistema complemento e à destruição do tecido.

1. Estimulação celular: O linfócito T CD4+ secreta IL 2 para induzir a expansão clonal de linfócitos B.
2. Diferenciação: O IFN γ liberado pelo T CD4+ promove a diferenciação dos linfócitos B em plasmócitos.
3. Produção de anticorpos: Plasmócitos ativados produzem anticorpos específicos que reconhecem o MHC alogênico do doador.
4. Ativação do complemento: A ligação dos anticorpos aos antígenos do enxerto desencadeia a cascata do sistema complemento.
5. Mediação inflamatória: Os fragmentos C3a, C4a e C5a atuam como anafilatoxinas, ampliando a inflamação e o recrutamento leucocitário.
6. Opsonização: O fragmento C3b deposita se sobre o tecido como opsonina, marcando o para a ação de macrófagos e neutrófilos.
7. Lise celular: A cascata culmina na formação do complexo de ataque à membrana (MAC), promovendo a lise do tecido transplantado.

Condicionamento Mieloablativo no Transplante de Medula

Condicionamento e Memória Imunológica

Ao contrário do transplante de órgãos sólidos, o transplante de medula exige um regime de condicionamento específico. O receptor é submetido a uma sessão intensiva de quimioterapia ou radioterapia mieloablativa com o intuito de eliminar completamente as células de seu próprio sistema imunitário, removendo a memória imunológica e prevenindo a rejeição imediata.

Por essa razão, o paciente transplantado necessita ser submetido a um cronograma completo de revacinação após a pega e estabilização da nova medula para reconstruir sua proteção, já que os anticorpos e células de memória prévios são perdidos no processo.

Privilégio Imunológico e Vascularização na Córnea

O Privilégio Imunológico da Córnea

O transplante de córnea geralmente não exige o uso de imunosupressores porque a córnea possui antígenos sequestrados que impedem a ativação imune sistêmica. Sob condições fisiológicas, o sistema imune do receptor não tem acesso aos antígenos do tecido doador, enquanto a lisozima, um antibiótico natural presente no organismo com ação direta contra patógenos, garante a proteção local.

No entanto, a ocorrência de traumas oculares graves pode romper essa barreira anatômica, promovendo a vascularização da córnea e permitindo o acesso de linfócitos T CD4+, T CD8+ e linfócitos B ao enxerto. Nesses casos de quebra do privilégio imunológico, a imunossupressão torna se mandatória.

Células Dendríticas no Processamento de Antígenos

As Maestrinas da Apresentação de Antígenos

No ambiente tecidual, a célula dendrítica é uma Célula Apresentadora de Antígenos (APC) profissional de destaque. As células dendríticas são células apresentadoras de antígenos (APCs) profissionais e realizam a maioria das fagocitoses no tecido, sendo que aproximadamente 90% da atividade fagocitária profissional é realizada por células dendríticas.

Após o processamento celular, os antígenos que foram fagocitados são expressos na superfície celular via MHC de classe II para ativação dos linfócitos T. Vale ressaltar que as células dendríticas e os macrófagos participam da via direta de rejeição, mas não produzem anticorpos, focando sua atuação na resposta celular.

Linfócitos B e a Resposta Humoral no Transplante

O linfócito B é responsável pela imunidade humoral e produz anticorpos ao encontrar proteínas do doador, atuando como protagonista nesse processo. Diferente das células apresentadoras de antígenos convencionais, o linfócito B pode ser ativado de forma direta, sem a necessidade de realizar fagocitose prévia. Uma vez ativado, o linfócito TCD4 secreta citocinas que potencializam a resposta dessa célula B.

Embora sua função principal seja a produção de anticorpos, o linfócito B também atua como uma Célula Apresentadora de Antígenos (APC), embora com menos maestria que a célula dendrítica, que apresenta maior eficiência nessa tarefa. Por fim, vale ressaltar que, por ser uma célula nucleada, o linfócito B possui MHC de classe I em sua superfície.

Classificação Temporal da Rejeição e o Início Hiperagudo

Didaticamente, a rejeição de transplantes pode ocorrer de três formas em relação ao tempo: hiperaguda, aguda e crônica. A rejeição hiperaguda caracteriza se por um ataque imunológico fulminante que ocorre em minutos ou poucas horas após a realização da anastomose dos vasos sanguíneos do enxerto, exigindo vigilância imediata da equipe médica.

Essa classificação temporal é essencial para guiar o diagnóstico e a conduta clínica. Além dos mecanismos de rejeição, é fundamental compreender a genética do sistema imune: o complexo principal de histocompatibilidade (MHC) de classe I é codificado pelos genes HLA A, HLA B e HLA C.

Antígenos do Sistema ABO e Tolerância Imunológica

A compreensão dos antígenos de superfície e da tolerância imunológica é fundamental para entender a dinâmica das reações transfusionais e de transplantes.

• Antígenos de superfície: as hemácias possuem antígenos em sua superfície, como por exemplo o antígeno A.
• Tipo sanguíneo A: indivíduos com tipo sanguíneo A apresentam o antígeno A em suas hemácias.
• Tipo sanguíneo B: indivíduos do grupo sanguíneo B possuem o antígeno B em suas hemácias.
• Tolerância: o organismo não produz anticorpos contra os próprios antígenos para evitar o desenvolvimento de doenças imunomediadas hemolíticas.
• Anticorpos no grupo A: indivíduos pertencentes ao grupo sanguíneo A possuem anticorpos anti B circulantes no sangue.
• Origem dos anticorpos: produzidos devido à exposição a bactérias da microbiota que possuem antígenos semelhantes.

Manifestações Clínicas e Laboratoriais da Rejeição Aguda

Sinais de Alerta no Pós Transplante

Mesmo em transplantes compatíveis no sistema ABO, o órgão pode apresentar alguns dias de funcionamento normal antes que a rejeição se inicie. A ausência de uso de imunossupressores — fundamentais para evitar a agressão ao enxerto, embora protejam o paciente contra infecções e tumores — resulta na rejeição do órgão. Clinicamente, no transplante renal, o quadro manifesta se por febre e oligúria (caracterizada pela baixa produção de urina ), sinalizando um problema no rim recebido, identificada por volta do décimo dia pós operatório na ausência de imunossupressão adequada.

No laboratório, a elevação súbita de ureia e, principalmente, de creatinina sérica — os principais marcadores laboratoriais da função renal — indica que o órgão atingiu um estado de falência funcional. O aumento de marcadores de função renal no receptor indica problema no rim recebido, sendo a elevação da creatinina o principal indicador de que o rim atingiu um estado de falência.

Imunopatologia: Vias Direta e Indireta de Rejeição

Mecanismos Celulares da Agressão

A rejeição aguda de órgãos é caracterizada por desencadear um processo inflamatório intenso que resulta em dano tecidual ao enxerto. Esse mecanismo depende criticamente da ativação e participação de linfócitos T. A análise histopatológica por biópsia revela um denso infiltrado inflamatório mononuclear rico em linfócitos T, cuja ativação é central na rejeição aguda.

O processo ocorre tanto pela via indireta, que envolve a participação de linfócitos T CD4+, quanto pela via direta, que envolve a ação de linfócitos T CD8+. Na rejeição aguda, ocorre a participação coordenada de ambas as populações, sendo que a via direta é classicamente considerada a mais agressiva e destrutiva, responsável pelo predomínio de células CD8+ associado a lesões tubulares agudas.

Histopatologia e Incompatibilidade de HLA

O Papel da Biópsia e da Genética

A análise histopatológica por biópsia renal em casos de rejeição pode revelar um denso infiltrado inflamatório mononuclear rico em linfócitos T CD4 e CD8, frequentemente associado a lesões tubulares agudas. Contudo, a rejeição aguda se caracteriza principalmente pelo predomínio de linfócitos T CD8.

É importante notar que o risco de rejeição é mais intenso quando há incompatibilidade de HLA; inversamente, quanto maior a compatibilidade genética, menor o risco de rejeição. Um maior número de incompatibilidades nos loci gênicos codominantes exige esquemas imunossupressores proporcionalmente mais agressivos. Nesse contexto, o complexo principal de histocompatibilidade (MHC) de classe II é codificado pelos genes HLA DP, HLA DQ e HLA DR.

O Dilema Clínico da Imunossupressão

O manejo imunológico do transplante exige equilíbrio entre imunossupressão e defesa imunológica. Existe um dilema terapêutico no transplante entre proteger o enxerto da rejeição ou proteger o paciente de infecções e tumores. Sob essa ótica, a inibição total do sistema imune preveniria a rejeição do enxerto, mas resultaria em infecções graves.

Isso ocorre porque tanto os linfócitos B quanto os linfócitos T são absolutamente necessários para o combate efetivo contra infecções oportunistas e também para a prevenção de infecções oportunistas ou neoplasias, garantindo a eliminação de tumores. Assim, a imunossupressão não pode ser totalizada, uma atividade imunitária residual de baixa intensidade persiste ativa.

Fisiopatologia da Rejeição Crônica Vascular

A rejeição crônica é caracterizada por ocorrer meses ou anos após a realização do transplante, manifestando se através de uma perda lenta, progressiva e silenciosa da função do órgão transplantado. Esse processo é uma atividade imunitária residual de baixa intensidade persiste ativa, mediada principalmente pela via indireta de reconhecimento imunológico.

Esse estímulo inflamatório crônico de baixo grau, decorrente principalmente da via indireta de ativação imune, desencadeia a proliferação anormal das células da musculatura lisa sob a camada endotelial dos vasos do enxerto, culminando em uma vasculopatia do enxerto (arteriosclerose acelerada) e progressiva fibrose intersticial. Tal vasculopatia do enxerto é o principal achado histológico observado na biópsia em quadros de rejeição crônica.

Em vasos sanguíneos normais, observa se apenas uma camada de células da musculatura lisa e um endotélio. Consequentemente, todo órgão transplantado possui um prazo de validade que depende de fatores como idade do enxerto e a resposta imunológica do receptor.

Sobrevida de Órgãos e Monitoramento com Biomarcadores

O tempo de sobrevida varia conforme o órgão: o rim exibe uma taxa de aceitação a longo prazo superior à do coração, indicando que o tempo de aceitação de um transplante de rim é geralmente maior. A dosagem de microalbumina ou de proteína na urina é uma forma de avaliar a função renal; assim, para monitorar precocemente a lesão no enxerto antes da elevação tardia da creatinina sérica e da ureia, utiliza se a triagem de proteinúria e microalbuminúria, as quais servem como marcadores sensíveis de lesão glomerular a longo prazo.

No transplante cardíaco, por outro lado, a rejeição crônica pode gerar uma disfunção ventricular progressiva, que se manifesta clinicamente de forma precoce com alterações de ritmo, bradicardia e falência ventricular progressiva detectada por biópsia endomiocárdica que evidencia fibrose e infiltrado mononuclear. Complementarmente, o BNP é empregado como marcador de insuficiência cardíaca (desalcardia).

Reconhecimento Antigênico e os Correceptores T

A ativação fisiológica dos linfócitos T (sejam eles CD4+ ou CD8+ ) e sua consequente diferenciação em células efetoras requerem a ocorrência de requisitos moleculares específicos. O ponto de partida é o reconhecimento de antígenos: a célula apresentadora de antígeno (APC) exibe o antígeno ao linfócito T por meio da molécula de MHC. É fundamental compreender que a ausência da molécula de MHC na célula impede o reconhecimento do antígeno pelo receptor de célula T ( TCR ).

Nesse processo, as células T CD4 e T CD8 utilizam correceptores específicos para estabilizar e direcionar a ativação. O correceptor CD4 do linfócito T liga se especificamente ao MHC de classe II, enquanto o correceptor CD8 liga se especificamente ao MHC de classe I. Essa interação precisa garante que a resposta imune seja direcionada corretamente para combater a ameaça identificada.

Coestimulação, Expansão Clonal e Rejeição

Para que a resposta imunológica seja plena e os linfócitos T não entrem em anergia, o reconhecimento do MHC pelo TCR deve ser acompanhado de um segundo sinal. A ativação inicial do TCR pelo complexo de histocompatibilidade tem como finalidade primordial ativar a produção de interleucina 2 (IL 2). Esse processo é reforçado pela coestimulação, que ocorre pela interação física entre a molécula B7 da APC e o receptor CD28 do linfócito.

Adicionalmente, ao receber a apresentação de antígenos por células como o linfócito B, o linfócito T CD4 libera interleucina 2. Após o reconhecimento bem sucedido e a coestimulação, o linfócito T sofre expansão clonal e diferencia se em célula efetora. Caso o sistema imune não seja totalmente inibido por fármacos, ele promove um processo inflamatório progressivo que leva inevitavelmente à rejeição do enxerto.

Limitações do Reconhecimento e Bloqueio do TCR

Atualmente não existe tecnologia para impedir que o sistema imune identifique e reconheça o enxerto em um transplante. Diante disso, pesquisadores buscam inibir geneticamente a expressão do MHC ou utilizar xenotransplantes como uma alternativa tecnológica promissora. Enquanto essas soluções não chegam à prática clínica, a estratégia atual baseia se no bloqueio farmacológico do primeiro sinal de ativação imunológica.

Anticorpos como o OKT3 (droga anti TCR que inibe a interação entre MHC e TCR) e a timoglobina agem diretamente no nível do receptor de células T. A ligação desses medicamentos ao TCR impede que o complexo principal de histocompatibilidade (MHC) apresente o antígeno de forma eficaz para ativar o linfócito T. Esse bloqueio é essencial para evitar a cascata que culminaria na perda do órgão transplantado.

Coestimulação e Sinalização Intracelular da Interleucina 2

Mecanismos de Ação Farmacológica nos Sinais de Ativação T

Para o controle refinado da ativação dos linfócitos T, a intervenção farmacológica atua no segundo sinal (coestimulação) através do uso de fusões proteicas como o CTLA4 Ig, que se liga competitivamente à molécula B7 da APC, impedindo sua associação ao CD28. Apesar desses bloqueios de coestimulação, atualmente não existem medicamentos que atuem na via CD40 CD40L.

No âmbito da ativação interna do linfócito T, a ciclosporina inibe a calcineurina (proteína responsável pela sinalização que resulta na produção de interleucina 2), impedindo assim a produção de IL 2. O terceiro sinal é bloqueado por anticorpos específicos contra o receptor de IL 2 ou por fármacos inibidores da mTOR, como o Sirolimus, que agem inibindo a proliferação celular estimulada pela interleucina 2.

Por fim, os corticosteroides possuem propriedades anti inflamatórias e imunossupressoras ao inibir de forma inespecífica a transcrição de genes pró inflamatórios. Devido ao fato de nenhuma droga ser 100% eficaz isoladamente, geralmente é realizada a associação de medicamentos imunossupressores para garantir o sucesso do transplante.

Diferenças Cirúrgicas e Progressão Histológica da Fibrose

No transplante renal, os rins originais do paciente geralmente não são removidos, permanecendo no corpo junto ao novo órgão. O rim transplantado é conectado ao sistema vascular para realizar a filtração sanguínea enquanto os rins falidos permanecem no paciente. Diferente do rim, no transplante cardíaco, o coração original é retirado para a colocação do novo órgão, pois é possível sobreviver a uma falência renal crônica através de hemodiálise, mas não é possível viver sem o coração.

Na rejeição crônica, o processo inflamatório e as citocinas estimulam a proliferação das células da musculatura lisa localizadas abaixo do endotélio. A proliferação das células musculares lisas nas artérias do órgão transplantado causa rigidez vascular, um processo conhecido como arteriosclerose.

Como consequência, a redução da luz vascular devido à arteriosclerose diminui o aporte de sangue, nutrientes e oxigênio ao órgão transplantado. Por fim, a diminuição do fluxo sanguíneo e da oxigenação decorrente da redução da luz vascular leva à necrose do órgão transplantado.

Dicas Para Provas