Aula 12 Doenças Autoimunes

Visão Geral da Fisiopatologia Autoimune

A autoimunidade compreende um conjunto de patologias originadas pela quebra da tolerância imunológica, resultando em respostas contra antígenos do próprio organismo. Essa condição estabelece se sobre uma tríade fundamental composta por predisposição genética, falha nos mecanismos de controle de linfócitos e a exposição a gatilhos ambientais. O componente genético mais relevante reside no sistema HLA, que determina o risco relativo para condições específicas e explica a frequente sobreposição clínica entre diferentes doenças. Os danos teciduais podem ocorrer por mecanismos de mimetismo molecular ou agressão direta, classificando as doenças em órgão específicas, como a tireoidite de Hashimoto, ou sistêmicas, como o lúpus eritematoso. Compreender essa fisiopatologia é essencial para o diagnóstico precoce e manejo clínico, integrando desde a falha molecular inicial até as manifestações sistêmicas complexas observadas na prática médica.

Mecanismos de Tolerância Imunológica

Os linfócitos são produzidos pela medula óssea e nela maturados, processo que gera inevitavelmente células autorreativas que reconhecem antígenos do próprio organismo. Para manter a homeostase, o sistema imunológico deve ser capaz de diferenciar os antígenos próprios dos antígenos não próprios por meio da tolerância imunológica central ou periférica, mecanismos que bloqueiam os linfócitos autorreativos.

A manutenção dessa tolerância envolve a ação de células T regulatórias e é mediada por fatores como FoxP3, interleucinas e o CTLA 4, que atua como um importante correceptor inibitório no sistema imunológico. Esse controle rigoroso é essencial para evitar que os linfócitos exerçam sua capacidade de reconhecer e atacar os próprios tecidos do corpo.

Quebra de Tolerância e Tríade Etiológica

Considerando que as doenças autoimunes envolvem a participação de anticorpos e células T, a falha nos mecanismos de tolerância é um requisito fundamental para sua ocorrência. A falha na manutenção desses mecanismos resulta na sobrevivência, ativação e presença de linfócitos B e linfócitos T autorreativos, incluindo as subpopulações CD4 e CD8.

O linfócito B necessita da interação com o linfócito T CD4 para sua função; caso um linfócito B autorreativo não encontre um T CD4 correspondente para o mesmo antígeno, ele sofre exclusão clonal. Assim, a presença de anticorpos autorreativos indica falha na tolerância tanto de linfócitos B quanto de T CD4. De forma ampla, a autoimunidade repousa sobre uma tríade composta por predisposição genética, falha nos mecanismos de tolerância e gatilhos ambientais.

Gatilhos Ambientais no Desencadeamento da Autoimunidade

Geralmente, o desenvolvimento de uma doença autoimune requer um gatilho na resposta imune inata. Essa ativação altera as células apresentadoras de antígenos (APCs), o que permite a indução de uma resposta efetora nos linfócitos T. Sem esse estímulo inflamatório, a ligação do receptor de célula T (TCR) a um antígeno na ausência de moléculas coestimuladoras (como o B7 ) na APC leva à anergia do linfócito.

Os fatores ambientais atuam como gatilhos necessários, incluindo infecções virais ou bacterianas, estresse fisiológico e psicológico, variações hormonais e tabagismo. Notavelmente, o uso de determinados medicamentos pode precipitar manifestações autoimunes; observa se o surgimento de quadros autoimunes durante ou após o tratamento farmacológico da tuberculose com certos antibióticos.

A Influência Genética do Sistema HLA

A predisposição genética é o principal fator contribuinte para a suscetibilidade a patologias autoimunes, sendo frequentemente relacionada a polimorfismos do complexo HLA (MHC). Devido a essa base hereditária, indivíduos com histórico familiar de doenças autoimunes apresentam um risco significativamente maior de desenvolvê las ao longo da vida.

O sistema HLA é organizado em classes distintas com funções específicas. O HLA de classe I engloba os genes HLA A, HLA B e HLA C, destacando se o alelo B27 como um importante marcador deste grupo. Já o HLA de classe II compreende os genes HLA DP, HLA DQ e HLA DR. Na prática clínica, o sequenciamento genético desses alelos é amplamente utilizado como um critério diagnóstico confirmatório para diversas condições.

Risco Relativo Associado a Alelos Específicos

As doenças autoimunes surgem da interação entre fatores ambientais, falhas de tolerância e a contribuição genética, sendo o sistema HLA o fator isolado preponderante. Na espondilite anquilosante, ocorre o comprometimento dos discos intervertebrais e das articulações.

A associação entre o HLA e doenças autoimunes destaca o peso da predisposição genética no desenvolvimento dessas patologias.

Bases Genéticas da Sobreposição Clínica

É frequente que pacientes com diagnóstico estabelecido de uma condição autoimune desenvolvam outras doenças dessa mesma natureza ao longo do tempo. Esse fenômeno não indica que uma patologia cause diretamente a outra, mas reflete que a manifestação de múltiplas doenças autoimunes em um mesmo paciente ocorre frequentemente porque elas estão relacionadas ao mesmo alelo do HLA. O alelo HLA B27, além da espondilite anquilosante, está associado à Síndrome de Reiter (doença autoimune que afeta as articulações), conferindo um risco relativo de 37.

Da mesma forma, o alelo DR3 do MHC de classe II predispõe simultaneamente ao desenvolvimento de diabetes mellitus tipo 1, lúpus eritematoso sistêmico (LES) e miastenia gravis, sendo que pacientes com LES podem vir a apresentar também a Síndrome de Sjögren. A presença conjunta dos alelos HLA DR3 e HLA DR4 eleva o risco relativo de desenvolvimento de diabetes tipo 1 para valores próximos a 100.

Mecanismos Fisiológicos nas Patologias Associadas

Para compreender como a predisposição genética resulta em condições como a miastenia gravis, é necessário analisar a fisiologia neuromuscular. O neurônio motor alfa origina se na medula espinhal e estende se até o músculo esquelético, sendo essencial para a sinalização motora. Durante o estímulo, o terminal axônico libera acetilcolina, que é o neurotransmissor responsável por mediar a contração muscular.

A sobreposição imunológica também é evidente em patologias endócrinas. Na doença de Graves, o anticorpo atua sobre o receptor de TSH na glândula tireoide. Nesse processo, o anticorpo atua como uma cópia funcional do TSH, o que impede que o sistema imunológico o identifique imediatamente como um corpo estranho para destruição. Em contraste, na Tireoidite de Hashimoto, ocorre o recrutamento e ativação de células do sistema imune diretamente na glândula.

Mimetismo Molecular e Reatividade Cruzada

Algumas manifestações de doenças autoimunes ocorrem por meio do mimetismo molecular. Este processo constitui um mecanismo no qual existe uma homologia estrutural ou sequencial de aminoácidos entre antígenos de agentes infecciosos e proteínas constituintes do próprio organismo.

No mimetismo molecular, o sistema imunológico produz anticorpos e células T contra sequências virais que também estão presentes no HLA do indivíduo. Devido a essa semelhança, os anticorpos e linfócitos T, originalmente gerados para eliminar o patógeno, passam a reagir de forma cruzada contra os tecidos sadios do hospedeiro, desencadeando um processo inflamatório autoimune.

Exemplos Clínicos de Autoagressão por Imitação

Diversos patógenos ilustram a dinâmica da reatividade cruzada. O citomegalovírus (CMV) causa infecções em seres humanos; tal infecção leva à produção de anticorpos contra uma sequência proteica específica cujo receptor homólogo de HLA induz autoagressão. Já em infecções pelo poliovírus ou papilomavírus humano (HPV), a resposta humoral gera anticorpos contra antígenos virais. Especificamente, o vírus da poliomielite possui uma sequência proteica similar à do receptor da acetilcolina, resultando em sintomas neurológicos transitórios, como fraqueza muscular ou ptose palpebral.

Outro exemplo clássico é a Febre Reumática, que decorre do mimetismo molecular e reação cruzada após o contato com a bactéria Streptococcus pyogenes. Como essa bactéria possui sequências na sua parede celular idênticas às do músculo estriado cardíaco, os anticorpos acabam atacando proteínas homólogas do próprio hospedeiro, causando lesão valvular e miocárdica.

Fisiopatologia Neuromuscular na Miastenia Gravis

O mimetismo molecular pode transformar um processo fisiológico essencial em uma falha patológica crônica, como observado na Miastenia Gravis.

1. Liberação: A acetilcolina liberada interage com o receptor de acetilcolina na fenda sináptica.
2. Abertura de canais: A interação da acetilcolina com seu receptor promove a abertura de canais de sódio.
3. Despolarização: A entrada de sódio na célula gera o potencial de ação necessário para a contração muscular.
4. Autoimunidade: A Miastenia gravis causa a destruição dos receptores de acetilcolina devido à ligação de anticorpos.
5. Falha funcional: A ausência de receptores de acetilcolina impede a contração muscular no paciente com Miastenia gravis.

Entrada do Glúten e Modificação da Gliadina

A doença celíaca é uma enteropatia inflamatória crônica ligada à sensibilidade ao glúten com base genética. Nessa condição, a variação do antígeno alvo é o que a diferencia de outras doenças autoimunes. O glúten é uma proteína complexa composta pelas frações gliadina e glutenina, sendo que a gliadina desempenha papel fundamental na patogênese.

No intestino, a gliadina atravessa a barreira epitelial e sofre a ação da enzima transglutaminase tecidual 2 (tTG2). Esta enzima transforma a proteína em gliadina desaminada através da remoção do grupamento amino (NH2). Como consequência, o sistema imunológico reconhece tanto a gliadina desaminada quanto a própria tTG2. A gliadina desaminada é identificada como um antígeno estrangeiro e fagocitada por células apresentadoras de antígeno (APCs) locais.

Predisposição Genética e Apresentação por HLA

A patogênese da doença celíaca está fortemente ligada a fatores genéticos, visto que praticamente 100% dos pacientes possuem os alelos HLA DQ2 ou HLA DQ8. A apresentação dos peptídeos de gliadina desaminada via MHC de classe II requer obrigatoriamente a presença dessas moléculas específicas. O MHC de classe II e o MHC de classe I são tipos de proteínas. No caso da classe II, as proteínas são codificadas pelos genes DQ e pelos genes DR. Enquanto o alelo HLA DQ2 apresenta o peptídeo antigênico com eficiência, alelos como DQ1 ou DQ3 não conseguem realizar essa apresentação.

Ativação Inflamatória e Destruição das Microvilosidades

Após a apresentação da gliadina desaminada via MHC II, o sistema imunológico desencadeia uma resposta agressiva que compromete a integridade do epitélio intestinal.

1. Ativação: Após o reconhecimento pelas APCs, os linfócitos TH0 se diferenciam em TH1 efetores.
2. Citocinas: Células TH1 secretam citocinas inflamatórias como Interferon gama (IFN γ), Interleucina 2 (IL 2) e Fator de Necrose Tumoral (TNF).
3. Infiltração: O epitélio recebe um infiltrado de linfócitos intraepiteliais (CD4, CD8 e NK) e células T regulatórias.
4. Lesão: A resposta inflamatória crônica resulta na destruição das microvilosidades intestinais.
5. Má absorção: A atrofia das vilosidades prejudica a absorção de nutrientes, como os carboidratos.
6. Sintomatologia: A fermentação desses açúcares pela microbiota gera gases, causando distensão abdominal e flatulência.

Homeostase Imune e Síntese de Autoanticorpos

O equilíbrio imunológico intestinal depende da ativação e inibição das células T regulatórias (Tregs), que secretam o fator de crescimento transformador beta (TGF β) para manter a homeostase. Paralelamente, o equilíbrio imunológico intestinal depende da ativação e inibição das células T regulatórias, que secretam o fator de crescimento transformador beta (TGF β) para manter a homeostase. Sob influência do TGF β, ocorre a diferenciação de linfócitos B em plasmócitos que secretam anticorpos da classe IgA anti gliadina desaminada e anti tTG. Além disso, a interleucina 4 (IL 4) estimula a secreção de IgM e IgE, enquanto o interferon gama estimula a diferenciação em plasmócitos que secretam IgG.

Nesse contexto, os plasmócitos atuam como linfócitos B efetores fundamentais para a resposta humoral. A ligação desses anticorpos aos seus respectivos antígenos ativa o sistema complemento, gerando o fragmento inflamatório C3a e levando à formação do complexo de ataque à membrana (MAC). Esse mecanismo de autoimunidade e a consequente ativação da cascata de inflamação resultam em lesão tecidual contínua no ambiente intestinal.

Fisiopatologia Gástrica na Gastrite Autoimune

A gastrite atrófica autoimune é classificada como uma doença autoimune e caracteriza se pela agressão e destruição imunomediada das células parietais gástricas, localizadas em maior densidade na grande curvatura do estômago. Fisiologicamente, as células parietais produzem ácido clorídrico (HCl) e sintetizam o fator intrínseco, glicoproteína essencial para a ligação e posterior absorção de vitamina B12 (cobalamina) no íleo terminal.

A patogênese dessa condição, frequentemente associada à anemia perniciosa, envolve uma falha nos mecanismos de tolerância imunológica de linfócitos T CD4+ e linfócitos B induz a síntese de autoanticorpos. A ligação desses anticorpos às células parietais ativa o sistema complemento, gerando inflamação e destruição celular progressiva. A infiltração linfocitária gástrica promove a atrofia da mucosa e a perda das células parietais, resultando em acloridria e redução severa na secreção do fator intrínseco, quadro central da gastrite atrófica autoimune associada à anemia perniciosa.

Absorção de Cobalamina e Anemia Perniciosa

Fisiologicamente, as células parietais produzem ácido clorídrico (HCl) e sintetizam o fator intrínseco, glicoproteína essencial para a ligação e posterior absorção de vitamina B12 (cobalamina) no íleo terminal. No entanto, na gastrite atrófica, o sistema imune produz autoanticorpos contra as células parietais e contra o próprio fator intrínseco. Quando os anticorpos anti fator intrínseco bloqueiam a ligação física da cobalamina à glicoproteína, a absorção intestinal torna se impossível.

A ausência crônica de absorção de vitamina B12 compromete a síntese de DNA e impede a maturação adequada das hemácias, o que resulta em um quadro de anemia perniciosa. O paciente tipicamente apresenta fadiga, cefaleia, palpitações e outros sintomas anêmicos. Para corrigir essa falha, o manejo envolve a reposição contínua de vitamina B12 por via intramuscular, com doses de geralmente 1000 mcg por semana para contornar a deficiência de absorção.

Estimulação Receptora Sem Destruição em Graves

A doença de Graves é uma patologia autoimune tireoidiana que cursa com quadro clínico de hipertireoidismo. Ela decorre de falhas de tolerância em linfócitos B e T CD4+, envolvendo especificamente a ativação de linfócitos TH0 e TH2, o que leva à produção de autoanticorpos conhecidos como TRAb (ou TSI) direcionados contra o receptor de TSH.

Esses anticorpos atuam como agonistas do receptor, mimetizando a ação do TSH hipofisário. Ao se acoplarem, ativam a via da adenilato ciclase continuamente, estimulando a secreção excessiva de T3 e T4 de forma independente. Os elevados níveis séricos de T3 e T4 exercem um feedback negativo na hipófise, resultando em concentrações suprimidas de TSH. Clinicamente, observam se bócio difuso e oftalmopatia infiltrativa.

A ausência de destruição celular na doença de Graves é uma exceção imunopatológica. A preservação física das células deve se a subclasses de autoanticorpos (como IgG4) que impedem o recrutamento de vias de lise. É importante notar que existem quatro subclasses de Imunoglobulina G (IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4) e, nesta patologia, o anticorpo IgG3 não possui a capacidade de ativar o sistema complemento.

Quebra de Tolerância e Resposta Humoral

A tireoidite de Hashimoto origina se de falhas nos mecanismos de tolerância imunológica central e periférica. Essa quebra permite que linfócitos B e linfócitos T CD4+ auxiliares autorreativos reconheçam o mesmo antígeno próprio tireoidiano, culminando no recrutamento e na ativação de células do sistema imune para a glândula.

Diferente de Graves, os autoanticorpos na tireoidite de Hashimoto ligam se diretamente à célula tireoidiana e não apenas ao receptor. Essa ligação antígeno anticorpo ativa o sistema complemento de forma eficiente por meio de subclasses específicas de IgG, promovendo a citotoxicidade celular (ADCC) e a consequente destruição do alvo.

Destruição Folicular e Hipotireoidismo

Paralelamente à resposta humoral, a tireoidite de Hashimoto apresenta uma importante infiltração de linfócitos T citotóxicos. Estes linfócitos T CD8+ autorreativos reconhecem antígenos tireoidianos próprios e destroem ativamente as células da glândula por meio da liberação de perforinas e granzimas.

Essa severa destruição celular do parênquima interrompe a produção hormonal, culminando no hipotireoidismo clínico. Fora do contexto terapêutico de reposição, o uso de hormônios tireoidianos sintéticos, como o Puran T4, era utilizado inadequadamente para fins de emagrecimento devido à intensa ativação metabólica.

Bloqueio e Destruição de Receptores de Acetilcolina

Fisiopatologia da Junção Neuromuscular

A miastenia gravis é uma desordem autoimune que compromete a junção neuromuscular. Em um processo fisiológico normal, a contração do músculo esquelético é iniciada por um potencial de ação conduzido pelo neurônio motor alfa, culminando na liberação de acetilcolina. Esse neurotransmissor liga se aos receptores nicotínicos (AChR) na placa motora para gerar despolarização. No entanto, a falha de autotolerância envolvendo linfócitos B e linfócitos T auxiliares (CD4) leva à produção de autoanticorpos contra o receptor de acetilcolina, tornando o o principal antígeno alvo da resposta imune.

A patogênese envolve o bloqueio competitivo do sítio de ligação, a endocitose e degradação acelerada dos receptores acoplados e a ativação da via clássica do complemento. Como resultado, a Miastenia Gravis é uma doença autoimune caracterizada pela destruição dos receptores de acetilcolina. Essa redução de receptores funcionais impede a despolarização da placa e acarreta graves problemas na contração muscular. Os sintomas variam de ptose palpebral à fadiga flutuante, e em crises graves, a falha na contração respiratória pode exigir ventilação mecânica.

Infiltração Linfocitária na Síndrome de Sjögren

Mecanismos de Lesão nas Glândulas Exócrinas

Na Síndrome de Sjögren, as células epiteliais ductais das glândulas lacrimais e salivares assumem um papel atípico ao atuar como células apresentadoras de antígenos (APCs). Após lesões teciduais, elas fagocitam restos celulares e apresentam antígenos próprios para linfócitos T auxiliares, expressando MHC de classe II. Esse processo é o gatilho para a autoimunidade glandular, pois a ausência de linfócitos T CD4 autorreativos impede a ocorrência de destruição celular nestes tecidos.

Uma vez ativados, esses linfócitos autorreativos diferenciam se no perfil TH1, liberando citocinas inflamatórias fundamentais, como o interferon gama (IFN γ) e a interleucina 2 (IL 2). A IL 2 é crucial para promover a ativação e o recrutamento de macrófagos e linfócitos T CD8+ citotóxicos, que realizam a lise direta das células epiteliais. Paralelamente, a ativação de linfócitos B e do sistema complemento amplifica o dano, levando à fibrose e perda funcional das glândulas.

Diferenciação de Manifestações Órgão Específicas e Sistêmicas

Distribuição de Antígenos e Grupos Diagnósticos

As doenças autoimunes são classificadas conforme a localização de seus antígenos. Nas Doenças Órgão Específicas, o alvo é restrito, como na tireoidite de Hashimoto, na Miastenia gravis (onde há anticorpos contra os receptores de acetilcolina) e na Síndrome de Sjögren. Esta última, frequentemente subnotificada, envolve a destruição das células das glândulas lacrimais e salivares. O quadro clínico cursa com falta de lubrificação e secura nos olhos, apresentando níveis elevados de IgM e IgG, enquanto o anticorpo IgA está presente em pequenas quantidades.

Por outro lado, as Doenças Sistêmicas possuem autoantígenos amplamente distribuídos, causando danos por imunocomplexos circulantes. Exemplos clássicos desse grupo incluem a Artrite Reumatoide e o Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES), que afetam simultaneamente articulações, pele, rins e outros tecidos corporais.

Vias de Citotoxicidade e Dano Glandular

Imunopatogênese e Destruição Tecidual

A Síndrome de Sjögren envolve falhas de tolerância em linfócitos B autorreativos, linfócitos T auxiliares autorreativos e linfócitos T CD8 autorreativos para o mesmo antígeno. Nessa patologia, os linfócitos CD8 citotóxicos autorreativos destroem células na Síndrome de Sjögren, um processo amplificado pela interleucina 2 (IL 2), que promove a ativação e a expansão clonal dessas células de defesa contra o próprio organismo.

Além da ação celular direta, a resposta humoral contribui para a patogênese quando a ligação de anticorpos aos antígenos ativa o sistema complemento, contribuindo para a destruição das glândulas salivares e lacrimais. Complementarmente, a inflamação é perpetuada por linfócitos TH1 liberam Fator de Necrose Tumoral (TNF), que ativa macrófagos para a destruição tecidual, consolidando o quadro de hipofunção glandular.

Dicas Para Provas