Aula 14 Hipersensibilidade III e IV

Hipersensibilidade por Imunocomplexos e Mediada por Células

A aula explora as nuances das reações de hipersensibilidade dos tipos III e IV, fundamentais para compreender injúrias teciduais imunomediadas. Na hipersensibilidade do tipo III, a deposição de imunocomplexos solúveis em vasos e tecidos ativa o sistema complemento, recrutando neutrófilos que causam danos endoteliais, como visto na reação de Arthus e na doença do soro. Em contraste, o tipo IV é uma resposta tardia mediada exclusivamente por linfócitos T e macrófagos, sem a participação de anticorpos. Este mecanismo celular é o motor de condições como a dermatite de contato e a formação de granulomas em infecções crônicas. Ao longo deste estudo, diferenciaremos a cinética dessas respostas — do recrutamento agudo de neutrófilos à organização estrutural granulomatosa — essencial para o diagnóstico diferencial em imunopatologia clínica.

Mecanismo de Sensibilização e Anticorpos Envolvidos

A hipersensibilidade é definida como uma reação imunológica exagerada ou exacerbada a um antígeno, não sendo determinada pela idade, podendo ocorrer em crianças de 4 ou 7 anos. Para que ocorra a sensibilização, a célula apresentadora de antígeno (APC) deve fagocitar e processar o antígeno que não esteja neutralizado por anticorpos.

A hipersensibilidade do tipo III é caracterizada pela formação de imunocomplexos resultante da ligação entre antígenos e anticorpos, os quais podem ser da classe IgM ou, principalmente, da classe IgG. O primeiro passo no mecanismo da hipersensibilidade tipo III é a formação desses imunocomplexos circulantes, sendo a patologia caracterizada pelo excesso de imunocomplexos.

Dinâmica e Solubilidade dos Imunocomplexos

Solubilidade e Risco de Deposição Vascular

O primeiro passo no mecanismo da hipersensibilidade tipo III é a formação de imunocomplexos circulantes, sendo que a hipersensibilidade do tipo 3 é caracterizada pelo excesso de imunocomplexos. Dessa forma, a hipersensibilidade do tipo III envolve a deposição de imunocomplexos na circulação.

Esses imunocomplexos podem apresentar se de forma insolúvel ou solúvel no plasma sanguíneo. Quando são insolúveis, sofrem rápida precipitação e são prontamente fagocitados por macrófagos e outros fagócitos, o que minimiza os danos. Contudo, os imunocomplexos que permanecem solúveis no plasma representam o principal fator etiológico deste tipo de hipersensibilidade, pois continuam circulantes e livres para se depositar nos tecidos.

Locais de Deposição dos Imunocomplexos

Os imunocomplexos solúveis circulantes tendem a se depositar na parede de vasos sanguíneos, preferencialmente em capilares de pequeno calibre. A deposição desses complexos em tecidos específicos determina o caráter sistêmico de condições como o lúpus eritematoso sistêmico (LES), uma doença do tipo sistêmica associada à formação de imunocomplexos. Adicionalmente, os glomérulos renais são constituídos por capilares muito pequenos, o que favorece a deposição de imunocomplexos, e observa se que as mulheres possuem uma proteção maior contra doenças autoimunes devido a fatores hormonais.

A deposição de imunocomplexos circulantes pode causar manifestações clínicas características: a deposição nos glomérulos renais causa a glomerulonefrite (caracterizada como uma inflamação nos glomérulos); a deposição nas articulações causa a artrite; a deposição na pleura causa a pleurite; além da ocorrência do rash malar.

Mecanismo Inflamatório e Alvos Teciduais

A deposição de imunocomplexos circulantes pode causar manifestações clínicas características em diferentes partes do corpo. Quando esses complexos se instalam nas articulações, provocam a artrite, definida como uma inflamação nas articulações. Já a deposição na cavidade torácica resulta em pleurite, que consiste especificamente na inflamação da pleura.

O gatilho para essa cascata inflamatória é uma alteração conformacional do anticorpo. Quando ocorre a deposição de um imunocomplexo, a porção Fc do anticorpo fica exposta para o meio extracelular. O processo inflamatório na hipersensibilidade tipo III ocorre justamente porque o anticorpo deixa exposta essa porção Fc, permitindo sua ligação direta a receptores de células inflamatórias e desencadeando a resposta imune local.

Depuração Fisiológica via Receptores CR1 Eritrocitários

Mecanismo de Depuração Fisiológica

Fisiologicamente, o organismo utiliza as hemácias para remover imunocomplexos solúveis da circulação. Elas possuem em sua superfície o receptor de complemento do tipo 1 ( CR1 ), que se liga aos complexos ativados pelo sistema complemento e os transporta até o fígado. Lá, as células de Kupffer, que são macrófagos sinusoidais, são responsáveis por remover parte desses complexos, impedindo que exposições rotineiras a antígenos, como viroses ou imunizações, causem lesões teciduais.

Nas reações de hipersensibilidade, no entanto, há uma produção exagerada de imunocomplexos que acaba por saturar os receptores CR1 das hemácias. Quando os receptores das hemácias não conseguem realizar essa remoção, ocorre a falha na depuração completa, resultando na livre circulação e deposição patológica dos complexos excedentes nos tecidos.

Gatilhos Antigênicos e Terapias Indutoras

Etiologia e Antígenos Desencadeantes

A hipersensibilidade tipo III pode ser desencadeada por diversos fatores, incluindo processos vacinais. Na vacinação contra a Dengue, por exemplo, o benefício supera os riscos, já que problemas graves foram relatados em apenas 0,05% dos pacientes. Outro gatilho comum é o uso de soro heterólogo, produzido em animais como cavalos e coelhos para imunidade passiva. O soro antiofídico e o soro Rhogam (composto por anticorpos que neutralizam o antígeno D no parto) são exemplos clínicos de substâncias que podem induzir essa reação.

Terapias modernas com anticorpos monoclonais, embora essenciais no tratamento de doenças autoimunes e inflamações intestinais crônicas, também podem atuar como antígenos estranhos e levar a efeitos adversos graves, como a neuropatia periférica. A resposta individual varia entre pacientes devido a fatores como doenças preexistentes. Vale ressaltar que até medicamentos aprovados, como o anti inflamatório Vioxx da Pfizer, podem ser retirados do mercado anos após o lançamento por questões de segurança.

Ativação do Complemento e Recrutamento Celular

O processo de lesão tecidual na hipersensibilidade do tipo III é orquestrado por uma sequência de eventos que culminam no recrutamento de células inflamatórias.

1. Etapa: Deposição e Ativação. A deposição de imunocomplexos e a consequente ativação de anticorpos iniciam o processo inflamatório ao promover a ativação do sistema complemento.
2. Etapa: Recrutamento pelo Complemento. A deposição de imunocomplexos ativa a cascata do complemento e recruta neutrófilos para o local da inflamação, evidenciando que o sistema complemento contribui para o processo inflamatório ao ativar células inflamatórias.
3. Etapa: Adesão Vascular. Os neutrófilos na corrente sanguínea se ligam aos vasos durante o processo inflamatório.
4. Etapa: Reconhecimento via Receptor. Esses neutrófilos ligam se à porção Fc exposta do anticorpo no imunocomplexo através de seus receptores de superfície, sinalizando para que ocorra a degranulação celular.

Degranulação de Neutrófilos e Lesão Vascular

Uma vez ancorados à porção Fc exposta do anticorpo no imunocomplexo através de seus receptores de superfície, os neutrófilos recebem um sinal intracelular sinalizando para que ocorra a degranulação celular. Esses neutrófilos segmentados frequentemente realizam esse processo sobre vasos e glomérulos, resultando na liberação de potentes enzimas hidrolíticas diretamente sobre a parede vascular, promovendo a destruição do endotélio.

A ação agressiva dessas enzimas compromete a integridade do vaso, resultando em extravasamento sanguíneo e quadros hemorrágicos locais. Essa sequência patogênica é típica da reação de Arthus, onde a lesão vascular decorre da ativação do complemento e neutrófilos segmentados realizam a degranulação sobre vasos e glomérulos, participando do extravasamento e do processo inflamatório.

Eventos Trombóticos e Isquemia Decorrentes de Injúria

Isquemia e Trombose por Lesão Endotelial

A lesão do endotélio vascular pela degranulação de neutrófilos ativa uma resposta hemostática imediata. Nesse cenário, as plaquetas realizam a agregação plaquetária com o objetivo de estancar sangramentos, agindo de forma concomitante à ativação da cascata de coagulação, que converte o fibrinogênio em redes estáveis de fibrina.

Embora esse mecanismo busque a hemostasia, a formação de trombos pode obstruir a passagem do fluxo sanguíneo; visto que a obstrução do fluxo sanguíneo por trombos pode resultar em isquemia tecidual, a formação excessiva pode obstruir o fluxo sanguíneo local, gerando isquemia e necrose tecidual. Há também o risco de desprendimento desses trombos, resultando em fenômenos embólicos, como a embolia pulmonar. Clinicamente, o manejo dessas condições pode envolver o uso de fármacos como o Xarelto é classificado como um anticoagulante.

Mecanismo da Reação de Arthus Localizada

A reação de Arthus é um modelo clássico de hipersensibilidade localizada mediada por imunocomplexos. Sendo um exemplo clínico de hipersensibilidade tipo III, o processo vacinal é o principal desencadeador da reação por injetar grandes quantidades de antígenos em um local específico, atendendo à exigência fisiopatológica de uma alta carga antigênica para essa manifestação.

Diante de uma segunda dose ou reexposição vacinal, a grande quantidade de antígeno inoculada localmente reage com os anticorpos circulantes pré existentes, formando imunocomplexos locais que culminam em uma resposta que pode variar de um processo inflamatório leve com edema e dor até, em casos graves, necrose hemorrágica no sítio de aplicação. A intensidade da reação depende diretamente da quantidade de anticorpos e da extensão da formação desses imunocomplexos.

Sensibilização Prévia e Efeito das Doses

A Necessidade de Exposição Prévia

Para que a reação de Arthus ocorra, o indivíduo necessita estar previamente sensibilizado e possuir anticorpos pré formados contra o antígeno. Por esse motivo, a manifestação clínica ocorre predominantemente a partir da segunda dose de uma vacina, como a vacina tetravalente.

A reação de Arthus não ocorre na primeira dose (como na vacina de Difteria) pois o paciente ainda não possui anticorpos, a menos que haja reação cruzada — que é quando anticorpos produzidos para um antígeno reconhecem outro diferente — permitindo que a hipersensibilidade ocorra já nesse primeiro contato. Ao receber a segunda dose, o indivíduo já sensibilizado e apresenta uma resposta exacerbada contra o antígeno.

Imunidade Passiva no Envenenamento

O veneno de animais peçonhentos é constituído por proteínas com propriedades citopáticas que agem como antígenos no corpo humano. Nesses casos, o veneno de cobras e outros animais peçonhentos atua como um antígeno no organismo e as toxinas necessitam de neutralização imediata por anticorpos específicos para prevenir danos severos às células.

Como o organismo humano necessita de 7 a 14 dias para produzir anticorpos endógenos, o tempo de sensibilização ativa é insuficiente para deter o veneno agudo. Embora medicamentos analgésicos ou anti inflamatórios aliviem os sintomas, eles não neutralizam as proteínas do veneno. Portanto, é necessário monitorar pacientes que recebem administração de soro para verificar a ocorrência da doença do soro. A imunidade passiva, que utiliza a injeção de anticorpos prontos, é a conduta indicada; essa administração de anticorpos prontos serve especificamente para evitar o efeito citopático do veneno.

Fisiopatologia da Doença do Soro

A Origem do Dano na Doença do Soro

A doença do soro é um exemplo clássico de hipersensibilidade do tipo III sistêmica, e pacientes que recebem soros de imunidade passiva, como o antiofídico, podem desenvolvê la. Isso ocorre porque o sistema imunológico pode reconhecer as proteínas do soro heterólogo (por exemplo, de origem equina) como antígenos estranhos.

É importante notar que, nessas reações, o agente causador é o anticorpo heterólogo do soro e não o veneno do animal; essa resposta imunológica contra os anticorpos exógenos resulta na formação de imunocomplexos. Tais complexos, ao se depositarem em artérias (arterite) ou articulações (artrite transitória), mimetizam manifestações de doenças autoimunes. Por isso, monitorar o paciente é essencial.

Mecanismo Geral da Hipersensibilidade Tardia

A hipersensibilidade do tipo IV, ao contrário das anteriores, não é mediada por anticorpos circulantes, sendo caracterizada pelo aumento de linfócitos T CD4+ e pela presença de uma grande quantidade de linfócitos T CD8+. O tempo de latência para a manifestação dos sintomas varia de 2 a 28 dias após a exposição ao antígeno, razão pela qual a hipersensibilidade do tipo 4 é denominada hipersensibilidade tardia.

O processo da hipersensibilidade do tipo 4 possui uma fase de sensibilização e uma fase efetora. Por ser uma resposta puramente celular, não há o envolvimento de anticorpos em excesso no desenvolvimento desse processo inflamatório.

Fase de Sensibilização e Diagnóstico Clínico

A primeira é a fase de sensibilização, na qual uma APC (célula apresentadora de antígenos) fagocita e processa o antígeno, apresentando o via complexo principal de histocompatibilidade de classe II (MHC II) aos linfócitos T auxiliares virgens ( TH0 ). Sob estímulo adequado, o linfócito TH0 diferencia se em linfócito TH1 ao reconhecer o antígeno, resultando em células de memória em um processo assintomático que requer de 7 a 14 dias.

Clinicamente, o diagnóstico da Hanseníase baseia se justamente nesse mecanismo de hipersensibilidade do tipo 4, podendo ser realizado através da avaliação da resposta tardia do paciente. Um exemplo prático é o teste de Matsuda, um exame específico para o diagnóstico da Hanseníase que leva cerca de 28 dias para ser concluído.

Cascata Efetora de Linfócitos e Macrófagos

A fase efetora da hipersensibilidade tipo IV é responsável pela resposta tardia que ocorre após a reexposição ao antígeno.

1. Reexposição: as APCs processam o antígeno e o apresentam diretamente aos linfócitos T de memória.
2. Ativação Celular: os linfócitos TH1 de memória liberam citocinas para ativar macrófagos, células CD8 e neutrófilos.
3. Sinalização do Macrófago: o linfócito TCD4 libera interferon gama para ativar os macrófagos.
4. Estimulação Citotóxica: o linfócito TCD4 libera interleucina 2 e interferon gama para ativar o linfócito TCD8.
5. Liberação de Citocinas Efetuadoras: o linfócito TCD8 libera fator de necrose tumoral (TNF).
6. Recrutamento Celular: o fator de necrose tumoral (TNF) ativa os monócitos e os neutrófilos no local.
7. Pico Inflamatório: o processo atinge o pico de intensidade entre 48 e 72 horas após o contato.
8. Manifestações Clínicas: a hipersensibilidade do tipo IV pode se manifestar como dermatite de contato, reação tuberculínica ou granuloma.

Haptenos e Gatilhos da Dermatite

Mecanismos e Gatilhos da Dermatite de Contato

A dermatite de contato é uma forma clássica de hipersensibilidade do tipo IV, desencadeada frequentemente por haptenos. Estes pequenos elementos químicos, como o cobre e o níquel (presentes em bijuterias), são inicialmente incapazes de estimular o sistema imune de forma isolada. Contudo, haptenos como o níquel e o cromo tornam se altamente imunogênicos ao se complexarem com as proteínas naturais da pele, o que inicia a reação imunológica cutânea.

Diversos outros agentes rotineiros podem estimular o desenvolvimento desse quadro de hipersensibilidade. Destacam se os componentes do couro utilizado em calçados, o uso de detergentes domésticos e o contato com o látex. Além desses, substâncias químicas presentes em aerossóis também são gatilhos comuns que favorecem a sensibilização e a posterior manifestação da resposta inflamatória.

Fase Efetora e Prevenção

A fase efetora da hipersensibilidade de contato ocorre quando o indivíduo sensibilizado é reexposto ao antígeno, ativando as células de memória.

1. Apresentação: Na fase efetora, as APCs cutâneas apresentam esses complexos aos linfócitos TH1 de memória, como as células de Langerhans.
2. Sinalização: Após ativados, os linfócitos de memória liberam citocinas que promovem a diapedese de células inflamatórias para o tecido.
3. Infiltração: Mediadores químicos promovem a diapedese de células inflamatórias para a epiderme onde se concentra o antígeno.
4. Controle: A principal estratégia de prevenção para a dermatite de contato consiste em evitar a exposição ao agente causador identificado.

Fundamentos Imunológicos do Teste de PPD

Mecanismo Celular e Interpretação Clínica

O teste de PPD é um exemplo clássico de hipersensibilidade tardia (Tipo IV), diferenciando se das respostas imediatas. O exame utiliza a injeção intradérmica de um antígeno purificado derivado do Mycobacterium tuberculosis. Quando inoculado, as células apresentadoras de antígenos (APC) fagocitam o PPD e o apresentam aos linfócitos TH1 de memória. Caso o indivíduo tenha tido contato prévio com a bactéria, a liberação de citocinas inflamatórias resulta em acúmulo celular e tumefação no local.

Clinicamente, é essencial diferenciar a tuberculose infecção da tuberculose doença. Na infecção, a micobactéria permanece apenas alojada no pulmão de forma latente. Já a tuberculose doença é marcada por sintomas clínicos manifestos, como a hemoptise (tosse com sangue), que sinaliza a atividade patogênica no organismo.

Parâmetros e Interpretação Clínica da Induração

A interpretação correta do teste de PPD exige rigor técnico na medição da resposta imunológica para identificar a exposição prévia ao patógeno.

• Tempo de Leitura: deve ser realizada rigorosamente após 48 a 72 horas da aplicação do antígeno.
• Parâmetro de Medição: mensurando se apenas o maior diâmetro transverso da induração (tumefação) palpável.
• Não reator: diâmetro de 0 a 4 mm, sugerindo ausência de infecção ou hipersensibilidade reduzida ( anergia ).
• Reator Fraco: diâmetro entre 5 e 9 mm, indicando indivíduo vacinado com BCG ou infectado por micobactérias.
• Reator Forte: diâmetro maior que 10 mm, indicando infecção por Mycobacterium tuberculosis.
• Vacina BCG: administrada ao recém nascido no momento do nascimento ou na saída do hospital.

Fisiopatologia do Granuloma e Células Epitelioides

O granuloma é um padrão de reação inflamatória crônica típico da hipersensibilidade do tipo IV, desencadeado pela presença de um antígeno persistente no organismo. Essa resposta ocorre quando agentes de difícil eliminação, como o Mycobacterium tuberculosis e fungos sistêmicos, resistem à destruição. As micobactérias possuem uma camada de ácidos micólicos, enquanto os fungos sistêmicos possuem quitina, componentes que conferem resistência à fagocitose e destruição pelas células de defesa. Por isso, essas infecções constituem as principais causas de formação de granulomas.

Diante da persistência do agente, ocorre uma hiperativação mediada pela liberação de interferon gama pelos linfócitos TH1. Esse estímulo contínuo transforma o macrófago comum em uma célula epitelioide. Esse tipo celular é caracterizado pelo aumento de tamanho e citoplasma abundante, sendo denominado célula epitelioide devido à sua semelhança histológica com as células epiteliais.

Organização Celular do Granuloma e Necrose

A estrutura de um granuloma organiza se centralmente a partir da união de diversos macrófagos ativados, que formam a célula gigante multinucleada (como as células de Langhans ). Essa organização é uma reação inflamatória exacerbada do sistema imunológico que tenta matar ou bloquear a disseminação de agentes bacterianos. No entanto, a estimulação excessiva por citocinas e o estresse metabólico no centro dessa estrutura podem resultar em destruição tecidual, levando à necrose caseosa.

Na periferia, uma coroa de linfócitos se organiza ao redor do núcleo celular para auxiliar na resposta imune. Com o tempo, ocorre a deposição de fibroblastos e colágeno, resultando em fibrose. Embora proteja o organismo ao isolar o patógeno, essa resposta inflamatória intensa pode causar necrose e fibrose tecidual severa. No parênquima pulmonar, por exemplo, esse processo compromete a função do órgão e impede que as células realizem trocas gasosas de forma eficiente.

Distinções Estruturais entre os Tipos III e IV

Para diferenciar as hipersensibilidades, avaliamos os componentes efetores e o tempo de manifestação clínica. Além disso, a diferenciação entre o tipo I e o IV baseia se no tempo de reação e na dosagem de IgE, notando se que o nível de eosinófilos não costuma aumentar significativamente na hipersensibilidade tipo I, mas aumenta na tipo IV.

A hipersensibilidade tipo IV apresenta uma resposta tardia mediada por celulas enquanto o tipo III depende de imunocomplexos circulantes.

Dicas Para Provas