Aula 9 Microbiota Humana

Visão Geral da Microbiota Humana

A transição do termo flora normal para microbiota reflete a visão contemporânea de um ecossistema dinâmico composto majoritariamente por bactérias, além de fungos, vírus e protozoários. A relação hospedeiro‑microbiota opera como simbiose — comensalismo, mutualismo ou parasitismo oportunista — distinguindo microbiota residente de microbiota transitória e sua ontogenia desde o nascimento. No diagnóstico, a separação entre sítios estéreis e colonizados evita confusão entre colonização e infecção. O eixo intestino‑cérebro depende da produção de serotonina e GABA pela microbiota, enquanto ácidos graxos de cadeia curta mantêm a barreira epitelial. Fatores como uso prolongado de antibióticos desencadeiam disbiose, controlada por lisozima, IgA e macrófagos.

A Transição Conceitual de Flora para Microbiota

O termo técnico flora normal é atualmente considerado um termo em desuso, sendo substituído pela denominação contemporânea microbiota normal, o que representa uma evolução na padronização da terminologia científica médica. A microbiota é definida como o conjunto de microrganismos que colonizam o corpo humano sem causar patologias em condições de homeostase.

Essa microbiota não é estática e apresenta comportamento extremamente dinâmico, com a grande maioria das bactérias crescendo e se multiplicando em um intervalo de 15 a 20 minutos. Embora composta majoritariamente por procariontes, existem fungos que fazem parte da microbiota do intestino; é importante notar, contudo, que organismos como a Chlamydia trachomatis são classificados como bactérias e não fungos.

Além disso, as bactérias da microbiota alteram o ambiente onde estão instaladas, podendo alterar o pH e dificultar a instalação de outros patógenos. O Staphylococcus epidermidis é um coco gram positivo fácil de tratar e que não apresenta muita mutação de resistência.

Diversidade de Organismos na Microbiota

A microbiota humana inclui bactérias, fungos, protozoários e vírus (bacteriófagos).

• Bactérias: A microbiota humana é constituída por uma vasta diversidade de microrganismos, sendo composta majoritariamente por bactérias, que representam mais de 90% a 95% da população microbiana total do hospedeiro.
• Fungos e Protozoários: Além das bactérias, os fungos também fazem parte da nossa microbiota — com destaque para a Candida albicans na mucosa vaginal e a Malassezia na pele. Os protozoários, embora em quantidade reduzida, também fazem parte da microbiota intestinal humana, como a espécie comensal Entamoeba dispar, que é considerada semelhante e aparentada à patogênica Entamoeba histolytica.
• Vírus (bacteriófagos): Adicionalmente, os vírus fazem parte da microbiota humana na forma de bacteriófagos, que são vírus que infectam bactérias que desempenham papel regulador indispensável na manutenção do equilíbrio dinâmico e na prevenção do supercrescimento de populações bacterianas específicas no lúmen intestinal.

Homeostase e Vulnerabilidade da Microbiota Vaginal

A homeostase da mucosa vaginal depende da produção de ácido lático pelos Lactobacillus. Os Lactobacillus produzem ácido lático para manter a acidez protetora do meio. Entretanto, o estresse emocional pode prejudicar os Lactobacillus da microbiota vaginal. A redução de Lactobacillus e da produção de ácido lático permite o crescimento oportunista de Candida, causando candidíase.

Condições de Sobrevivência e Troca Nutricional

A microbiota define se por uma simbiose harmônica e equilíbrio ecológico com o hospedeiro humano. A simbiose é uma relação entre o microrganismo e o hospedeiro. O hospedeiro fornece para as bactérias neutrofílicas da microbiota um local de moradia com pH estável e próximo à neutralidade, garantindo também um ambiente com umidade e água para as bactérias da microbiota. O hospedeiro fornece para as bactérias da microbiota um ambiente com umidade e água. As bactérias mesófilas da microbiota recebem do hospedeiro uma temperatura constante e próxima a 36,5 °C. O hospedeiro fornece para os microrganismos da microbiota nutrientes que são restos de metabólitos que o próprio hospedeiro não utiliza mais. No entanto, se a microbiota roubar nutrientes úteis ao hospedeiro, ela passa a exercer parasitismo. Em contrapartida, a microbiota desempenha funções vitais de proteção e síntese metabólica. Essa estrutura populacional é marcada por um dinamismo contínuo, com taxas de divisão celular que permitem duplicação em 15 a 20 minutos.

Competição Física por Receptores e Nutrientes

A microbiota residente atua como barreira protetora ao impedir a colonização por patógenos. O hospedeiro recebe da microbiota proteção contra invasores. Para um patógeno se aderir e colonizar um sítio que possui microbiota, ele precisa competir pelos receptores celulares já ocupados pelas bactérias residentes. O Staphylococcus epidermidis é uma bactéria que fica sobre a nossa pele e a nossa epiderme ocupando sítios de receptores. A bactéria Staphylococcus epidermidis habita a epiderme humana ocupando sítios de receptores. O microrganismo invasor precisa vencer a competição por nutrientes contra a microbiota para se instalar e causar infecção. Para um microrganismo invasor causar infecção no intestino, ele precisa remover a microbiota do sítio receptor e se aderir a esse receptor. No trato gastrointestinal, a exigência é ainda maior, pois o invasor deve deslocar a microbiota residente antes de aderir.

Barreira Química e Consequências do Desequilíbrio

A microbiota normal pode produzir antibióticos naturais que dificultam a instalação de patógenos. Algumas bactérias intestinais produzem lisina, que atua como um antibiótico natural contra invasores. A lisina produzida pelas bactérias intestinais não age sobre as próprias bactérias intestinais, mas destrói a parede celular de bactérias invasoras. Na vagina, a Candida albicans é mantida inibida pelo ácido lático vaginal.

Qualquer distúrbio nos lactobacilos, que produzem ácido lático, pode permitir que a Candida se multiplique, levando ao desenvolvimento de candidíase na mulher. O rompimento do equilíbrio da microbiota pode causar infecção.

Síntese de Vitaminas e Hematopoese Intestinal

A microbiota intestinal é de suma importância clínica para prevenir distúrbios de absorção de vitaminas. As bactérias intestinais auxiliam na síntese de vitamina K no organismo humano. As bactérias intestinais auxiliam na síntese de vitaminas do complexo B, principalmente a vitamina B12.

A vitamina B12 é essencial para a produção de glóbulos brancos e glóbulos vermelhos. Muitas pessoas apresentam anemia decorrente de deficiência de vitamina B12. Muitas pessoas apresentam anemia por deficiência em vitamina B12 decorrente de disbiose intestinal, que consiste no desequilíbrio da microbiota intestinal. A deficiência de vitamina B12 que leva à anemia pode ser decorrente de uma disbiose intestinal.

Fatores como estresse, alimentação e uso de medicamentos podem levar a processos inflamatórios intestinais e à disbiose. Suplementar vitamina B12 sem tratar a disbiose intestinal subjacente pode não resolver a causa principal da deficiência.

A Visão da Microbiota como Órgão

Um corpo humano adulto possui aproximadamente 100 trilhões de células corporais. O corpo humano possui quatro vezes mais microrganismos da microbiota do que células corporais próprias, totalizando cerca de 400 trilhões de microrganismos. Devido a essa expressiva biomassa e à complexidade de suas interações, a microbiota humana é tratada e respeitada com a importância de um órgão do corpo humano.

Ninguém sobrevive sem pulmão, fígado ou coração. A relação simbiótica entre microbiota e hospedeiro é de grande relevância clínica em ambiente hospitalar.

Relações Simbióticas e Transição para o Parasitismo

O comensalismo, o mutualismo e o parasitismo são tipos de simbiose. Várias bactérias vivem no corpo humano em uma relação de comensalismo, onde o microrganismo é beneficiado sem trazer benefícios ou prejuízos ao hospedeiro. No comensalismo, o microrganismo é beneficiado por fatores estáveis do hospedeiro, como pH constante, neutralidade, nutrientes e temperatura. No comensalismo, o microrganismo se beneficia sem causar impacto ao hospedeiro.

No mutualismo, tanto o microrganismo quanto o hospedeiro se beneficiam mutuamente. O parasitismo se estabelece quando as relações de comensalismo e mutualismo da microbiota são rompidas. A microbiota do corpo humano pode exercer papel de parasitismo. As bactérias da microbiota são consideradas bactérias oportunistas.

O paciente imuno suprimido pode apresentar infecção oportunista causada por bactérias da microbiota.

Comparativo entre Microbiota Residente e Transitória

Existem sítios específicos do corpo humano que possuem microbiota e locais do corpo que não possuem microbiota. As populações que colonizam o hospedeiro são classificadas em dois tipos: a microbiota residente e a microbiota transitória.

A higienização das mãos é protocolo obrigatório e contínuo para mitigar o risco de contaminação cruzada. UTI hospitalar apresenta maior prevalência de bactérias multirresistentes.

Linha do Tempo do Desenvolvimento Microbiano

A seguir, apresentamos as etapas do desenvolvimento da microbiota desde a gestação até a infância, contrastando a visão clássica com evidências recentes.

1. Etapa: teoria clássica da microbiologia estabelece que o feto humano desenvolve se em um ambiente estéril, iniciando o processo de colonização bacteriana imediatamente após o nascimento
2. Etapa: Nas duas primeiras horas de vida, inicia se a estruturação da microbiota intestinal
3. Etapa: colonização das mucosas oral, respiratória e urogenital nas primeiras 24 horas
4. Etapa: Os olhos, o trato respiratório superior, a pele e o sistema reprodutor possuem microbiota
5. Etapa: consolidando um perfil microbiano estável por volta dos dois anos de idade
6. Etapa: A microbiota humana é essencialmente dinâmica e se modifica com o passar dos anos, o que demonstra que a microbiota humana é essencialmente dinâmica e se modifica com o passar dos anos
7. Etapa: No entanto, existe uma divergência científica relevante: enquanto a teoria clássica foca no desenvolvimento pós natal, um artigo científico de 2017 relatou a presença de DNA bacteriano na placenta, sugerindo que a microbiota pode começar a se formar ainda no útero.
8. Etapa: Esse campo científico permanece em constante evolução conceitual, assemelhando se à dinâmica da ranitidina, um medicamento para gastrite amplamente dispensado e prescrito em ambiente hospitalar que foi retirado definitivamente do mercado em decorrência de novas evidências científicas de segurança.

Sítios Anatômicos Estéreis versus Colonizados

A distinção entre sítios estéreis e colonizados define a interpretação laboratorial e a conduta clínica frente ao isolamento microbiano.

Tabela comparativa para orientar a interpretação de culturas e a coleta adequada de amostras.

Diferenciação Clínica entre Colonização e Infecção

A diferenciação entre colonização e infecção ativa exige uma análise integrada de parâmetros clínicos e imunológicos do paciente. Considere, por exemplo, um paciente internado e acamado que desenvolve uma ferida na pele; nesse caso, a cultura microbiológica é solicitada para identificar o micro organismo causador da infecção e determinar a quais antibióticos ele é sensível. O isolamento do Staphylococcus epidermidis — bactéria integrante da microbiota da pele — em uma cultura de ferida em paciente imunocompetente geralmente indica apenas colonização ou contaminação, ao contrário do achado de Pseudomonas aeruginosa, que não faz parte da microbiota normal da pele.

Nesses quadros de imunocomprometimento, o Staphylococcus epidermidis pode proliferar de forma mais acentuada na pele, o que facilita a invasão de tecidos e a patogênese. A presença de sinais de inflamação local, dor, secreção purulenta, febre, neutrofilia e desvio à esquerda no hemograma corrobora o diagnóstico de infecção ativa, permitindo a indicação precisa de antibioticoterapia direcionada e prevenindo o uso empírico e indiscriminado de fármacos de amplo espectro.

Vale notar que o resultado de um exame de cultura microbiológica tipicamente leva de cinco a sete dias para sair, o que reforça a necessidade de vigilância clínica.

Educação Imunológica e Reações Cruzadas

A microbiota intestinal exerce um papel educativo contínuo sobre o sistema imune adaptativo, estimulando a produção de anticorpos naturais como as isohemaglutininas do sistema ABO. A maioria dos antígenos compartilha a mesma conformação antigênica, não sendo exclusivos. Os antígenos A e B não são exclusivos das hemácias e estão presentes também em bactérias intestinais.

Um indivíduo do tipo sanguíneo A desenvolve anticorpos anti B espontaneamente, devido à sensibilização por antígenos homólogos na parede de bactérias comensais. Indivíduos produzem anticorpos contra antígenos de bactérias da microbiota que lhes são estranhos, como no caso de indivíduos do tipo sanguíneo A que produzem anticorpos anti B. Por extensão, indivíduos do grupo sanguíneo B possuem anticorpos anti A produzidos contra bactérias da microbiota que possuem o antígeno A.

Esse mecanismo de reação cruzada também protege contra patógenos invasivos de alta virulência, como Neisseria meningitidis. A diversidade de anticorpos produzidos contra a microbiota pode proteger o organismo contra outros patógenos por meio de reação cruzada.

O Segundo Cérebro e os Neurotransmissores

O trato gastrintestinal é funcionalmente reconhecido como o segundo cérebro porque sua microbiota produz neurotransmissores essenciais. O intestino é considerado por alguns autores como o segundo cérebro devido à produção de neurotransmissores. A microbiota intestinal atua como uma produtora de neurotransmissores. Cerca de 90% da serotonina é produzida ao nível da microbiota intestinal, regulando humor, sono e motilidade.

Além disso, o ácido gama aminobutírico (GABA), principal neurotransmissor inibitório do sistema nervoso central, é produzido no intestino e atua como um freio neural. O GABA (ácido gama aminobutírico) atua como um freio do sistema nervoso. A falta de GABA (ácido gama aminobutírico) pode dificultar o relaxamento do sistema nervoso, elevando a excitabilidade neuronal e predispondo a estresse e ansiedade.

Disbiose Intestinal e Interações Farmacológicas

O equilíbrio da microbiota é altamente sensível ao estilo de vida moderno. O estresse é um dos fatores que levam à disbiose. Medicamentos, estresse, má alimentação, sedentarismo e idade são fatores que podem contribuir para a disbiose. Os fatores que levam à disbiose incluem o uso de determinados medicamentos, estresse, má alimentação e sedentarismo. Isso ajuda a explicar por que as novas gerações apresentam muitos processos inflamatórios intestinais e disbiose.

A saúde da microbiota influencia diretamente a resposta a psicofármacos. Sertralina, escitalopram e amitriptilina são exemplos de medicamentos ansiolíticos ou antidepressivos. A sertralina atua evitando a recaptação de serotonina na fenda sináptica. Mudanças tecnológicas e de comportamento em relação ao uso de medicamentos psicotrópicos podem afetar a nossa microbiota.

Funções dos Ácidos Graxos de Cadeia Curta

A fermentação de fibras dietéticas pela microbiota intestinal produz ácidos graxos de cadeia curta (AGCC) que sustentam a homeostase do cólon e modulam a inflamação.

• Acetato (etanoato): um dos principais AGCC sintetizados no intestino
• Propionato: um dos principais AGCC sintetizados no intestino
• Butirato: um dos principais AGCC sintetizados no intestino e principal fonte de energia dos colonócitos
• Fonte de energia: atuam como principal fonte de energia metabólica para os colonócitos
• Barreira epitelial: preservam a integridade das junções de oclusão da barreira epitelial intestinal, reduzindo a translocação bacteriana
• Ação anti inflamatória: exercem efeitos anti inflamatórios locais e sistêmicos, regulando a diferenciação de células T reguladoras (Treg)
• Modulação imune: modulam a atividade do sistema imune inato
• Dieta e microbiota: para ter uma boa microbiota intestinal é fundamental ter uma boa alimentação, pois a composição da dieta influencia diretamente o perfil dos microrganismos residentes

Desafios Metabólicos e Composição Fecal

A cirurgia bariátrica é uma das principais intervenções para a obesidade disponíveis atualmente, mas o sucesso a longo prazo esbarra na complexidade metabólica do hospedeiro. Cerca de 75% dos pacientes submetidos à cirurgia bariátrica voltam a recuperar peso nos cinco primeiros anos após o procedimento, o que revela a força dos mecanismos de regulação do peso que envolvem a microbiota intestinal.

Essa dificuldade se torna mais compreensível quando observamos a densidade microbiana no trato gastrointestinal: metade do peso das fezes humanas é composto por bactérias, o que evidencia a magnitude da biomassa microbiana com a qual o organismo interage diariamente.

Fisiologia da Eubiose e da Disbiose

A microbiota do intestino é formada tanto por bactérias comensais quanto por bactérias que exercem mutualismo com o hospedeiro; quando saudável, essa composição equilibrada é denominada eubiose. Nessa condição, a microbiota normal ocupa de forma protetora os sítios de receptores na mucosa intestinal, impedindo a instalação de invasores.

A disbiose se estabelece quando esses sítios de receptores na mucosa intestinal deixam de ser ocupados pela microbiota normal, facilitando a invasão e colonização do sítio por patógenos. Esse desequilíbrio intestinal repercute amplamente na homeostase do hospedeiro, tendo o potencial de causar desde distúrbios imunológicos até patologias neurológicas.

Efeitos de Medicamentos e Envelhecimento

A integridade da microbiota intestinal sofre forte influência de medicamentos e de fatores cronológicos. O uso crônico de antibióticos é uma causa clássica de disbiose intestinal, pois esses medicamentos atacam não somente os agentes causadores de infecções, mas agridem severamente a microbiota nativa; os antibióticos ingeridos afetam não apenas as bactérias patogênicas, mas também a própria microbiota. Esse dano é evidente em tratamentos prolongados de até 12 meses, como na terapia de longo prazo indicada para osteomielite, que costuma durar de 6, 8 a 12 meses.

O uso desregrado e em excesso de outras substâncias, como sais de bismuto ou antiácidos, também induz ao desequilíbrio microbiano. Adicionalmente, a composição e o funcionamento do ecossistema bacteriano mudam naturalmente com o passar do tempo e com a idade: na prática clínica, considera se esperado que um paciente idoso de 60 anos apresente disbiose devido à senescência, contudo, é considerado um achado estranho e atípico quando um jovem de 20 anos apresenta essa mesma alteração.

Estilo de Vida, Inflamação e Obesidade

O desenvolvimento da disbiose intestinal possui caráter multifatorial, podendo ser desencadeado por fatores genéticos, estresse psicofísico crônico, doença inflamatória intestinal, ausência de pré bióticos e pró bióticos, além do comportamento alimentar inadequado. Atualmente, a má alimentação é apontada como o principal fator desencadeador de processos inflamatórios intestinais, culminando e agravando a disbiose.

Esse quadro de inflamação crônica de baixo grau está intimamente ligado à patogênese da obesidade, uma doença crônica e multifatorial. Do ponto de vista científico e metabólico, o emagrecimento ocorre quando o indivíduo consome menos calorias do que gasta, porém o restabelecimento da microbiota e o controle da inflamação através do estilo de vida são pilares fundamentais para a regulação do organismo.

Mecanismos Químicos de Controle Microbiano

O organismo utiliza diferentes fatores químicos para regular a microbiota e impedir invasão tecidual.

• Lisozima: enzima presente nas secreções lacrimais (conjuntiva dos olhos) e salivares que cliva ligações glicosídicas do peptidoglicano, agindo principalmente contra bactérias Gram positivas
• Ácidos graxos livres: secretados pelas glândulas sebáceas, conferem acidez à epiderme e dificultam a colonização por patógenos, contribuindo para o controle de bactérias como o Staphylococcus
• Ácido clorídrico: produzido pelas células parietais, cria barreira química extrema no estômago que inviabiliza a sobrevivência da maioria dos patógenos ingeridos (incluindo microrganismos invasores presentes na água), com exceção de espécies resistentes como o Helicobacter pylori
• Ácidos e sais biliares: secretados no duodeno, apresentam propriedades tensoativas deletérias para membranas lipídicas bacterianas, contribuindo diretamente para o controle da microbiota intestinal
• Cerume: do conduto auditivo externo, possui substâncias antibióticas e antimicrobianas que atuam contra as bactérias da microbiota local

Dinâmica Urinária e Prevenção de Cistites

Anomalias estruturais ou obstruções na uretra masculina podem causar acúmulo residual de urina na bexiga. A estagnação urinária representa um fator de risco crítico para o desenvolvimento de infecções, pois a urina atua como um excelente meio de cultura rico em aminoácidos, proteínas e carboidratos.

Em indivíduos saudáveis, a depuração contínua pelo fluxo urinário e o pH ácido da urina, que atua no controle da microbiota e dificulta a proliferação bacteriana, atuam em sinergia para impedir a ascensão de microrganismos da microbiota uretral em direção ao trato urinário superior.

Mecanismos Fisiológicos de Regulação Imune

O controle das populações de microrganismos comensais é reforçado por barreiras mecânicas, fisiológicas e imunológicas. A depuração física ocorre por meio do fluxo urinário intermitente nas vias urinárias, do batimento ciliar nas vias respiratórias e da atividade peristáltica contínua do trato gastrintestinal, que evita a estagnação luminal e a proliferação excessiva de bactérias. De fato, a quantidade de bactérias da microbiota aumenta em ambientes fechados ou com o passar do tempo; dessa forma, ficar de três a quatro dias sem evacuar gera acúmulo e fermentação bacteriana no intestino.

A eubiose é fundamental porque as bactérias comensais produzem imunoglobulinas. No plano imunológico, a imunoglobulina A (IgA) do intestino é um importante mecanismo biológico de controle da microbiota, atuando nas superfícies mucosas ao neutralizar patógenos e limitar a aderência bacteriana aos receptores epiteliais sem desencadear processos inflamatórios destrutivos.

Nos tecidos subjacentes, a vigilância constante é exercida por células do sistema imune. Os macrófagos são importantes mecanismos biológicos de controle da microbiota, e linfócitos T CD4 e linfócitos T CD8, além de neutrófilos, contribuem para o controle da microbiota, contendo eventuais translocações bacterianas e mantêm a estabilidade do ecossistema hospedeiro microbiota.

Dicas Para Provas