Aula 3 Parte 1 Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina

Panorama dos ISRS e depressão

A depressão é um transtorno do humor frequente, com manifestações emocionais e biológicas variadas, podendo ocorrer isoladamente ou associada à ansiedade, dor crônica e outras condições. Sua compreensão envolve hipóteses neurobiológicas relacionadas ao BDNF, ao cortisol e às monoaminas, especialmente serotonina, dopamina e noradrenalina. O manejo combina antidepressivos, psicoterapia e atividade física, com estratégias especializadas em quadros graves. Entre os tratamentos de primeira linha, os ISRS aumentam a disponibilidade de serotonina inibindo o SERT; porém, o efeito terapêutico depende de neuromodulação e pode demorar semanas. A escolha do fármaco deve considerar efeitos adversos, características clínicas e interações medicamentosas.

Indicações e gravidade da depressão

Os antidepressivos são primariamente indicados para o tratamento da depressão. Os ISRS são utilizados principalmente nessa condição, embora não sejam exclusivamente indicados para ela. A depressão é o transtorno do humor mais comum e pode manifestar se de forma leve, com humor regularmente deprimido.

Nos quadros mais intensos, podem ocorrer sintomas psicóticos, imobilidade prolongada, comprometimento significativo da vida e risco de morte. Alguns quadros depressivos podem apresentar sintomas psicóticos. A mortalidade também pode aumentar em razão do suicídio e da associação entre alterações do humor e múltiplas cardiopatias.

Depressão associada a outras condições

A depressão pode ocorrer isoladamente ou estar associada a outras condições clínicas. Entre as associações possíveis estão a depressão e ansiedade, a depressão e transtornos alimentares, a depressão e doenças neurodegenerativas, além da depressão e doenças relacionadas à dor crônica.

Assim, a apresentação clínica pode corresponder a um transtorno depressivo isolado ou a uma condição associada a outro quadro médico ou psiquiátrico.

Sintomas emocionais e biológicos

A depressão pode se manifestar por alterações emocionais e biológicas.

• Divisão dos sintomas: Os sintomas da depressão podem ser divididos em sintomas emocionais e sintomas biológicos.
• Sintomas emocionais: Os sintomas emocionais da depressão incluem anedonia, apatia e humor deprimido.
• Pensamentos ruminativos: Incluem incapacidade, insuficiência e insatisfação.
• Iniciativa e decisões: Pode ocorrer incapacidade de tomar decisões ou iniciar atividades.
• Retardo: O retardo do pensamento e da ação é caracterizado por lentificação.
• Sono e alimentação: Podem ocorrer alterações nos padrões de sono e alimentação.

Variações do sono e apetite

As alterações do sono e da alimentação podem ocorrer tanto por aumento quanto por redução.

• Aumento: Alguns pacientes dormem ou comem excessivamente.
• Redução: Outros apresentam insônia ou redução da ingestão alimentar.
• Libido: Também podem ocorrer alterações da libido.
• Variação clínica: Não existe uma única forma de depressão, mas diferentes transtornos depressivos, definidos conforme a combinação de manifestações clínicas.

Classificação pelo DSM 5

O DSM 5, última edição mencionada do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, reconhece uma variedade de transtornos depressivos. Cada transtorno apresenta um conjunto específico de sintomas caracterizadores.

O transtorno depressivo maior é um dos transtornos depressivos reconhecidos pelo DSM e apresenta um conjunto próprio de sintomas, acompanhado de possíveis manifestações secundárias que variam conforme o tipo de transtorno.

BDNF, neurogênese e neuroplasticidade

Entre as três principais hipóteses neurobiológicas para explicar os transtornos do humor está a hipótese do fator neurotrófico, relacionada ao BDNF, ou fator neurotrófico derivado do cérebro.

O BDNF é produzido no sistema nervoso pelas células neuronais. Ele participa da neurogênese e da neuroplasticidade, processos que contribuem para uma neurotransmissão eficiente.

BDNF reduzido na depressão

Na depressão, há redução da produção de BDNF no cérebro de pacientes depressivos. Essa redução pode prejudicar a neurotransmissão em relação ao funcionamento fisiológico e contribuir para a manifestação dos sintomas depressivos.

A hipótese também tem relevância terapêutica: o tratamento da depressão melhora os níveis de BDNF e os processos relacionados à neuroplasticidade. Portanto, a elevação dos níveis de BDNF melhora a neuroplasticidade.

Cortisol e apoptose neuronal

A segunda hipótese é a hipótese neuroendócrina, que envolve a participação do cortisol. A liberação excessiva do fator liberador de corticotrofina pode levar à produção elevada de cortisol. Quando permanece cronicamente aumentado, o cortisol pode ativar vias de apoptose neuronal. A morte de neurônios decorrente desse processo pode desregular a neurogênese e a comunicação neuronal, contribuindo para a manifestação dos sintomas do transtorno do humor.

Estresse persistente e depressão

A hipótese neuroendócrina é clinicamente explorada porque pacientes submetidos a períodos de estresse, com elevação persistente do cortisol, podem desenvolver transtornos do humor, especialmente depressão. Assim, essa hipótese contribui para explicar a etiologia da doença, sem excluir as demais hipóteses neurobiológicas.

Monoaminas e receptores suprarregulados

A terceira hipótese é a hipótese das monoaminas. Segundo essa teoria, o cérebro do paciente depressivo apresenta déficit na neurotransmissão monoaminérgica, com níveis reduzidos de serotonina, dopamina e noradrenalina. Esse déficit seria acompanhado de suprarregulação dos receptores responsáveis pelo controle da liberação desses neurotransmissores. O conjunto formado pelo excesso de receptores e pela redução dos neurotransmissores contribuiria para as manifestações do transtorno depressivo.

Monoaminas como alvo farmacológico

A hipótese das monoaminas é a mais explorada na terapêutica farmacológica. Os antidepressivos aumentam a neurotransmissão monoaminérgica, e a elevação desses níveis associa se à melhora dos sintomas. As demais hipóteses não são anuladas, mas os antidepressivos atuam predominantemente sobre mecanismos relacionados às monoaminas.

Áreas cerebrais e sintomas depressivos

A hipótese monoaminérgica relaciona a localização cerebral do déficit aos sintomas manifestados. Um déficit no córtex pré frontal dorsolateral pode associar se a culpa e tendência suicida. Alterações no córtex orbitofrontal podem relacionar se a alterações cognitivas e fadiga mental. Quando o déficit ocorre no estriado, pode haver fadiga motora e dificuldade de iniciar movimentos. Assim, áreas cerebrais específicas se associam a diferentes conjuntos de sintomas depressivos.

Afeto positivo, hostilidade e monoaminas

A redução do afeto positivo caracteriza se pela perda de entusiasmo, alegria, vontade, autoconfiança e vigília. Essa apresentação relaciona se principalmente a déficits de dopamina e noradrenalina. Outros pacientes podem apresentar maior hostilidade, agressividade e irritabilidade, manifestações relacionadas sobretudo à participação da serotonina e da noradrenalina. Portanto, o conjunto de sintomas pode indicar quais monoaminas estão mais comprometidas e em que grau.

Primeiras estratégias terapêuticas

O tratamento da depressão combina terapia farmacológica e psicoterapia. A terapia farmacológica é uma hipótese que deve ser testada, e os antidepressivos constituem os fármacos de primeira linha.

As diretrizes também consideram a psicoterapia obrigatória no manejo do paciente depressivo. Em determinadas situações, antipsicóticos, anticonvulsivantes e estabilizadores do humor podem ser usados como fármacos adjuvantes.

Atividade física e BDNF

Diretrizes mais modernas também orientam a prática de atividades físicas no manejo da depressão. Essa prática aumenta os níveis de BDNF no sistema nervoso central e pode ser mais efetiva do que medicamentos para essa finalidade.

O aumento do BDNF melhora a neuroplasticidade e integra, junto com a farmacoterapia e a psicoterapia, as estratégias de manejo da depressão.

Estimulação magnética em casos intensos

Entre as estratégias terapêuticas está a estimulação magnética transcraniana, realizada em consultório mediante estímulos magnéticos aplicados em diferentes regiões cerebrais.

Embora o sintoma específico referido permaneça incerto, essa técnica parece ser interessante para alguns casos de depressão associados a sintomas intensos, especialmente quando há sofrimento intenso ou ansiedade acentuada.

Liberação serotoninérgica na sinapse

Os antidepressivos atuam aumentando a neurotransmissão monoaminérgica no sistema nervoso central. Na terminação de um neurônio serotoninérgico, a chegada do estímulo altera canais iônicos, incluindo canais de sódio, potássio e cálcio, além de ativar complexos que promovem a migração de vesículas do citoplasma para a terminação axonal. Essa estimulação da terminação nervosa serotoninérgica provoca a liberação do neurotransmissor na fenda sináptica.

No espaço sináptico, a serotonina se difunde e atua sobre receptores serotoninérgicos. Quanto mais tempo permanece disponível na fenda sináptica, mais pode estimular seus receptores.

Recaptação, degradação e armazenamento

1. Etapa: Observe que a serotonina apresenta efeito breve sobre os receptores porque é rapidamente removida da fenda sináptica.
2. Etapa: Recapture a serotonina pelo SERT, o transportador de serotonina. Esse transportador está localizado na terminação axonal do neurônio serotoninérgico e devolve a serotonina ao interior neuronal.
3. Etapa: Inative parte da serotonina recaptada pela monoaminoxidase (MAO), localizada na membrana externa das mitocôndrias neuronais, por meio de um processo de oxidação.
4. Etapa: Transporte outra parte novamente para as vesículas sinápticas pelo transportador vesicular de monoaminas.

Feedback negativo da serotonina

O neurônio serotoninérgico expressa o receptor 5 HT1A, que participa do feedback negativo da neurotransmissão serotoninérgica. Existem cerca de 15 tipos de receptores de serotonina no organismo humano.

Quando o receptor 5 HT1A é ativado, ele sinaliza ao próprio neurônio que já existe serotonina suficiente e reduz a liberação adicional do neurotransmissor. Esse mecanismo constitui um feedback negativo e funciona como freio da neurotransmissão serotoninérgica.

A inibição do SERT mantém a serotonina disponível por mais tempo no espaço extracelular, aumentando a estimulação do receptor 5 HT1A.

Alvos farmacológicos da neurotransmissão

Considerando que a depressão envolve baixa disponibilidade de monoaminas, a farmacologia pode aumentar a quantidade de neurotransmissor disponível por diferentes mecanismos: inibição do transportador de recaptação, antagonismo dos receptores monoaminérgicos envolvidos no feedback negativo ou inibição da enzima responsável pela degradação do neurotransmissor.

A inibição da recaptação mantém a serotonina disponível por mais tempo na fenda sináptica. Esses mecanismos fundamentam a divisão dos antidepressivos em inibidores da recaptação, antagonistas de receptores monoaminérgicos e inibidores da MAO.

Origem e composição dos ISRS

Os primeiros antidepressivos surgiram na década de 1950 e eram chamados de inibidores da monoaminoxidase (IMAO). A partir da década de 1980, começaram a surgir os fármacos antidepressivos mais utilizados atualmente.

Os inibidores seletivos da recaptação de serotonina são chamados de ISRS. Fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, citalopram e escitalopram pertencem a esse grupo; fluoxetina, paroxetina e citalopram são exemplos de ISRS.

Indicações clínicas e disponibilidade

• Indicação principal: Os ISRS são tratamento de primeira linha para transtornos depressivos.
• Outras indicações: Os ISRS também podem ser usados no tratamento de transtornos de ansiedade e do transtorno obsessivo compulsivo.
• Uso adjuvante: Os ISRS podem ser utilizados como tratamento adjuvante dos sintomas vasomotores da pós menopausa.
• Ejaculação precoce: Os ISRS podem ser utilizados no manejo da ejaculação precoce.
• Disponibilidade no SUS: No Sistema Único de Saúde, podem estar disponíveis fluoxetina, sertralina e escitalopram.
• Fármacos do grupo: Fluoxetina, paroxetina, citalopram, sertralina e escitalopram pertencem ao grupo dos ISRS.

Efeitos adversos e mecanismos

Todos os ISRS podem causar náusea e provocar insônia. Paroxetina e citalopram são especialmente associados à alteração do peso, principalmente pelo aumento do apetite e do peso. Esse aumento pode ocorrer pelo aumento do apetite relacionado à ativação de neurônios NPY.

A anorexia pode ocorrer quando a serotonina estimula o receptor 5 HT2C. O uso de antidepressivos não remove todos os receptores 5 HT1A do organismo. O Vonal é descrito como antagonista do receptor 5 HT3.

Meia vida e administração dos ISRS

Os ISRS apresentam boa biodisponibilidade e são administrados por via oral. Em geral, possuem meias vidas relativamente longas, razão pela qual a administração costuma ocorrer uma vez ao dia. Uma única dose pode manter a cobertura terapêutica por aproximadamente 24 horas.

A fluoxetina apresenta destaque porque seu metabolismo produz um metabólito ativo com efeito inibitório sobre a recaptação serotoninérgica, persistindo no organismo por cerca de 96 horas.

Fluoxetina e sintomas de descontinuação

A longa persistência do metabólito ativo da fluoxetina reduz a ocorrência de sintomas de descontinuação quando uma dose é esquecida. Em contraste, fármacos com menor persistência, como a sertralina, podem associar se a tremor, nervosismo e palpitações após o esquecimento de uma dose.

Essa característica também exige cautela na troca de fluoxetina por outro antidepressivo serotoninérgico, pois pode ser necessário aguardar aproximadamente quatro dias após a última dose para reduzir o risco de síndrome serotoninérgica. Assim, a troca de fluoxetina por sertralina sem intervalo pode aumentar o risco de síndrome serotoninérgica.

SERT como alvo dos ISRS

Todos os ISRS atuam por um mecanismo semelhante: inibem o SERT, a bomba recaptadora e transportador da serotonina, localizado em diferentes porções do neurônio serotoninérgico, incluindo as regiões axonal e somatodendrítica. Essa inibição impede a recaptação e mantém a serotonina disponível por mais tempo no espaço sináptico.

O aumento inicial da serotonina, entretanto, não produz imediatamente o efeito antidepressivo, pois a ativação do receptor 5 HT1A, suprarregulado na depressão, intensifica inicialmente o feedback negativo sobre a liberação do neurotransmissor.

Adaptação do receptor 5 HT1A

1. Etapa: A estimulação persistente do receptor 5 HT1A promove sua dessensibilização.
2. Etapa: Em termos gerais, a estimulação persistente de um receptor pode causar dessensibilização e downregulation.
3. Etapa: A dessensibilização envolve a internalização e a remoção do receptor da membrana; nesse contexto, o downregulation descrito consiste na internalização do receptor.

Redução do freio serotoninérgico

Na doença descrita, o tratamento antidepressivo corrige o excesso de receptores 5 HT1A. A internalização e a dessensibilização reduzem a estimulação e, com ela, o freio inibitório exercido pelo receptor sobre o neurônio. Assim, o neurônio serotoninérgico é desinibido e libera mais serotonina quando dispara.

Titulação gradual e tolerância

O tratamento farmacológico representa o teste de uma hipótese terapêutica. Por isso, os medicamentos psicotrópicos devem ser iniciados com a dose mínima e, depois, titulados conforme a resposta clínica.

Com o tempo, pode ocorrer tolerância ao efeito terapêutico, com redução da resposta à dose menor. Nesse caso, a dose pode ser aumentada para manter o efeito obtido. Isso é diferente de resistência antimicrobiana, conceito associado à resistência de bactérias aos antibióticos. A elevação da dose aumenta a disponibilidade de serotonina e pode ampliar sua atuação sobre outros receptores, elevando a possibilidade de efeitos adversos.

Efeito terapêutico versus efeitos adversos

Embora o receptor alvo do efeito antidepressivo seja o 5 HT1A, a serotonina não atua exclusivamente sobre ele. O sistema nervoso expressa diversos outros receptores serotoninérgicos, responsáveis por efeitos colaterais.

Essa diferença aparece no tempo de manifestação: o efeito terapêutico dos antidepressivos demora em média 21 dias para surgir, enquanto os efeitos colaterais podem aparecer desde a primeira dose. A titulação gradual favorece a dessensibilização progressiva dos receptores envolvidos no tratamento e reduz a estimulação dos receptores relacionados aos efeitos adversos.

Náusea mediada pelo receptor 5 HT3

A náusea é um efeito colateral esperado e está relacionada ao receptor 5 HT3. Esse receptor está presente na zona de gatilho quimiorreceptora; quando ativado pela serotonina que alcança essa região, conduz informações ao centro do vômito.

Como o 5 HT3 não é o alvo principal da ação antidepressiva, sua estimulação pode produzir náusea sem contribuir para a melhora do humor. Quando necessário, fármacos antagonistas desse receptor, utilizados comercialmente para controlar a náusea, podem ser empregados.

Apetite, 5 HT2C e neuropeptídeo Y

Alterações do padrão alimentar podem ocorrer quando a serotonina atua sobre o receptor 5 HT2C, relacionado a neurônios do neuropeptídeo Y no hipotálamo, região que regula fome e saciedade. Não é possível prever se a concentração de serotonina alcançará nível suficiente para estimular esse receptor em determinado paciente. Quanto maior a dose, maior a possibilidade de estimular receptores associados a efeitos adversos; com o tempo, esses receptores podem sofrer dessensibilização, reduzindo a intensidade da manifestação.

Insônia e sistema reticular

A insônia pode ocorrer por alterações em receptores monoaminérgicos do sistema reticular ativador ascendente. A intensidade desse efeito depende do nível de serotonina que alcança essa região e da consequente estimulação de seus receptores. Não é possível assegurar que todo paciente desenvolverá insônia, pois a concentração obtida pode não ser suficiente para ativar o sistema reticular em determinada pessoa.

Disfunção sexual associada aos ISRS

A disfunção sexual é um efeito adverso frequente dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina. A perda de libido é um efeito colateral comum e envolve os receptores 5 HT2A e 5 HT2C, relacionados à regulação negativa do desejo sexual e, no homem, do processo de ereção. Embora todos os ISRS apresentem esse risco, a manifestação é observada com maior frequência clinicamente com fluoxetina, paroxetina e citalopram. A redução da libido pode levar ao abandono do tratamento.

Embotamento afetivo durante o tratamento

O embotamento afetivo pode surgir quando a tristeza e a anedonia melhoram, mas o paciente se torna incapaz de experimentar felicidade intensa ou emoções extremas. Esse efeito também pode ocorrer com os ISRS, reduzindo a intensidade geral dos sentimentos: diante da morte de alguém próximo, ainda pode haver tristeza, porém sem a intensidade habitual da dor do luto. Por isso, o embotamento pode ser percebido negativamente, mesmo com a melhora da depressão.

Serotonina, dopamina e embotamento

O embotamento afetivo pode decorrer da ação serotoninérgica sobre a via dopaminérgica mesocortical, formada por neurônios dopaminérgicos que partem da área tegmental ventral em direção ao córtex pré frontal e expressam receptores 5 HT2A. O aumento da serotonina pode estimular esses receptores e reduzir a liberação de dopamina, contribuindo para o embotamento afetivo.

Em determinadas situações, associa se ao ISRS um antipsicótico de segunda geração, como risperidona, aripiprazol, lurasidona ou clozapina, com o objetivo de bloquear esse mecanismo.

Escolha conforme o perfil clínico

A escolha deve ser individualizada conforme o perfil clínico e a incidência dos efeitos adversos.

Interações pelo citocromo P450

Os ISRS podem apresentar interações medicamentosas por inibição de enzimas do citocromo P450. As siglas apresentadas correspondem a enzimas desse sistema. Em uma tabela farmacológica, quanto maior o número de marcações de inibição, maior a intensidade da inibição.

A fluoxetina apresenta inibição significativa de diferentes enzimas do citocromo P450 e, por isso, está entre os fármacos do grupo com maior número de interações medicamentosas. Essas interações podem produzir complicações clínicas relevantes.

Fluoxetina, CYP2D6 e tamoxifeno

Em pacientes com câncer de mama relacionado à participação do estrogênio, o tratamento pode incluir cirurgia, quimioterapia, radioterapia e, posteriormente, antagonistas dos receptores estrogênicos. No Brasil, o tamoxifeno é fornecido como antagonista do receptor de estrogênio.

O tamoxifeno é um pró fármaco que precisa ser convertido em endoxifeno para exercer atividade antagonista sobre os receptores estrogênicos. Essa conversão depende da enzima CYP2D6. A fluoxetina pode inibir essa enzima, impedindo a conversão e a ativação adequadas do tamoxifeno. Esse exemplo demonstra a importância da avaliação das interações medicamentosas em pacientes com câncer e depressão.

Manejo individualizado dos efeitos adversos

Em algumas situações, pode se associar outro tratamento para controlar um efeito adverso; por exemplo, a náusea pode ser tratada farmacologicamente. Quando a paroxetina produz boa resposta antidepressiva, mas agrava o índice de massa corporal, pode se tratar separadamente a condição relacionada ao peso, inclusive com agonista de GLP 1. Isso pode ocorrer por seus efeitos sobre o apetite.

Quando existe alternativa, é preferível selecionar inicialmente um fármaco cujo perfil de efeitos adversos seja mais adequado ao paciente. Se as opções disponíveis forem limitadas, pode ser necessário utilizar os medicamentos disponíveis e manejar suas consequências clínicas.

Dicas Para Provas