Aula 3 Parte 2 Antidepressivos de Ação Noradrenérgica, Dopaminérgica e Multimodal

Mapa farmacológico da aula

Esta aula organiza os antidepressivos a partir do perfil farmacológico, conectando mecanismos de ação, efeitos clínicos, indicações e riscos. Os inibidores de recaptação de serotonina e noradrenalina ampliam a neurotransmissão serotoninérgica e noradrenérgica, com repercussões sobre humor, dor crônica, sintomas vasomotores, sono, apetite e pressão arterial. A bupropiona acrescenta a perspectiva dopaminérgica, com aplicações específicas e contraindicações importantes. Mirtazapina e trazodona mostram como o bloqueio de receptores modifica sedação, apetite e sexualidade. Tricíclicos e IMAO evidenciam o custo clínico da menor seletividade, incluindo efeitos adversos e interações. O objetivo é reconhecer como cada mecanismo orienta a escolha terapêutica conforme o quadro do paciente.

Moléculas principais dos IRSN

Os inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina constituem uma classe de antidepressivos. No Brasil, estão disponíveis venlafaxina, desvenlafaxina e duloxetina. A desvenlafaxina é um metabólito ativo obtido a partir da metabolização da venlafaxina, que já apresenta atividade farmacológica própria.

A CYP2D6 metaboliza a venlafaxina em desvenlafaxina por meio da remoção de um grupo metil. É necessário ter cautela com a duloxetina, uma importante inibidora da CYP2D6, por sua inibição enzimática.

Ação sobre SERT e NET

Esses fármacos inibem a recaptação de serotonina e aumentam a neurotransmissão serotoninérgica. O efeito adicional consiste no reforço da neurotransmissão noradrenérgica.

A recaptação de noradrenalina ocorre por meio do transportador de norepinefrina, denominado NET. Assim, a inibição do NET mantém a noradrenalina disponível por mais tempo no espaço extraneuronal.

Receptor alfa 2 como freio

A noradrenalina atua em receptores adrenérgicos alfa e beta, incluindo os receptores alfa 1, alfa 2, beta 1, beta 2 e beta 3. Entre eles, o receptor alfa 2 exerce função particularmente importante nesse mecanismo.

O receptor alfa 2 é um receptor metabotrópico acoplado à proteína Gi. Sua ativação produz um mecanismo de retroalimentação negativa sobre a liberação do neurotransmissor, funcionando como um freio regulatório do neurônio noradrenérgico.

Dessensibilização após uso prolongado

O uso prolongado modifica a resposta dos receptores alfa 2 e reduz o freio regulatório noradrenérgico.

1. Etapa: A duloxetina, a venlafaxina e a desvenlafaxina inibem o NET e aumentam a disponibilidade de noradrenalina.
2. Etapa: A concentração elevada de noradrenalina estimula repetidamente os receptores alfa 2 localizados na porção somatodendrítica do neurônio.
3. Etapa: A exposição prolongada à noradrenalina pode dessensibilizar esses receptores alfa 2.
4. Etapa: Com a dessensibilização, uma fração dos receptores é retirada da membrana neuronal ou deixa de responder adequadamente ao estímulo.
5. Etapa: A redução da resposta dos receptores diminui o freio regulatório sobre o neurônio noradrenérgico.

Modulação do humor em 21 dias

A adaptação dos receptores conecta o tempo de tratamento ao efeito sobre o humor.

1. Etapa: A dessensibilização dos receptores alfa 2 ocorre ao longo de aproximadamente 21 dias.
2. Etapa: Após esse período, a redução da atividade inibitória dos receptores permite que o neurônio libere noradrenalina em nível superior ao observado durante o estado depressivo.
3. Etapa: O aumento da neurotransmissão noradrenérgica, associado ao aumento da neurotransmissão serotoninérgica, produz modulação do humor.
4. Etapa: O objetivo terapêutico consiste em atuar simultaneamente sobre os sistemas serotoninérgico e noradrenérgico.

Sexualidade, apetite e sono

Esses fármacos podem causar náusea e redução da libido, especialmente como manifestação de disfunção sexual. Em geral, esses efeitos podem ocorrer com menor intensidade do que nos fármacos predominantemente serotoninérgicos, porque a noradrenalina e a dopamina atuam em sentido oposto ao efeito negativo da serotonina sobre o desejo sexual. Ainda assim, o efeito serotoninérgico se sobrepõe parcialmente ao noradrenérgico, portanto a redução da libido continua sendo possível.

Anorexia e redução do apetite

Os inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina tendem a reduzir o apetite e podem causar anorexia, em vez de aumentar a ingestão alimentar. O receptor 5 HT2C pode participar desse efeito, enquanto os receptores alfa 2 hipotalâmicos se relacionam ao controle da saciedade e da fome. Esses fármacos podem ser utilizados de forma off label com o objetivo de promover perda de peso.

Insônia por ativação noradrenérgica

A insônia pode ser mais frequente com os inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina, pois a noradrenalina exerce efeito ativador e está relacionada à vigília. O aumento da neurotransmissão noradrenérgica favorece maior ativação do sistema nervoso e, consequentemente, eleva o risco de dificuldade para iniciar ou manter o sono.

Indicações do perfil ativador

O perfil ativador desses fármacos pode ser particularmente útil em pacientes com depressão acompanhada de baixa energia, hipersonia e dificuldade para realizar atividades físicas. A ação noradrenérgica contribui para aumentar a ativação do paciente.

Esses medicamentos também podem ser considerados quando a depressão está associada a aumento do apetite, porque a redução da ingestão alimentar constitui um efeito possível do grupo.

Vias ascendente e descendente

1. Etapa: Reconheça que esses antidepressivos podem ser usados em pacientes com dor crônica, mesmo quando não existe depressão associada.
2. Etapa: A via ascendente parte da periferia após o estímulo dos nociceptores, percorre estruturas do tronco encefálico e conduz a informação até o córtex somatossensorial, onde o estímulo doloroso é processado.
3. Etapa: Observe que a informação também alcança outras regiões do encéfalo e se relaciona com a via descendente da dor.

Inibição descendente da dor

1. Etapa: A via descendente da dor envolve o locus coeruleus e o núcleo magno da rafe.
2. Etapa: Suas fibras serotoninérgicas e noradrenérgicas alcançam o corno dorsal da medula, onde atuam sobre a via ascendente.
3. Etapa: A serotonina e a noradrenalina exercem efeito inibitório nessa região, reduzindo a intensidade com que o estímulo doloroso é processado e diminuindo a percepção da dor.

Duloxetina na dor crônica

A serotonina e a noradrenalina modulam negativamente a via ascendente da dor. Dessa maneira, o sinal doloroso processado pelo sistema nervoso é reduzido, o que diminui a percepção dolorosa.

Os antidepressivos podem ser usados exclusivamente para tratar a dor, mesmo sem depressão. Quando há depressão decorrente da dor crônica, o mesmo tratamento pode atuar sobre as duas condições. A duloxetina tem demonstrado eficácia no tratamento da dor crônica.

Uso progressivo na ansiedade

Embora o aumento da noradrenalina possa intensificar inicialmente os sintomas, esses fármacos também são utilizados em alguns transtornos ansiosos. No início do tratamento, especialmente em pacientes ansiosos, pode ocorrer piora transitória da ansiedade.

Na depressão, busca se aumentar a neurotransmissão; na ansiedade, o objetivo é um ajuste progressivo dos circuitos envolvidos, incluindo a dessensibilização de receptores alfa 2. Com o uso prolongado, esse efeito pode ser reduzido.

Controle dos sintomas vasomotores

Esses fármacos podem ser utilizados para controlar sintomas vasomotores, como fogachos e ondas de calor associados à redução dos níveis estrogênicos. Essas manifestações estão relacionadas à elevação do termostato hipotalâmico, e a serotonina e a noradrenalina participam da regulação desse termostato.

Os fármacos serotoninérgicos podem produzir algum benefício, mas atuam sobre apenas um componente. Os inibidores duais atuam simultaneamente sobre serotonina e noradrenalina e, por isso, podem proporcionar controle mais intenso dos sintomas.

Desvenlafaxina durante a menopausa

Há evidências de benefício da desvenlafaxina no manejo dos sintomas vasomotores. Durante a menopausa, ela pode ser utilizada como alternativa à reposição hormonal para o controle dos fogachos, inclusive em pacientes que não podem receber terapia hormonal.

Recaptação pré frontal pelo NET

No córtex pré frontal, existem terminações noradrenérgicas, dopaminérgicas e serotoninérgicas. A dopamina liberada nessa região difunde se amplamente, inclusive para áreas que não apresentam terminações dopaminérgicas; nessas áreas, a recaptação da dopamina ocorre pelo próprio NET.

Embora não seja inexistente, o risco de embotamento afetivo com os inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina é menor do que o observado com o grupo anterior.

Relação funcional entre DAT e NET

A dopamina e a noradrenalina apresentam relação biossintética, e o NET tem uma estrutura muito semelhante à do transportador de dopamina ( DAT ). Além disso, a dopamina é um precursor da adrenalina.

Em regiões cerebrais sem terminações dopaminérgicas, mas nas quais a dopamina se difunde, a recaptação desse neurotransmissor pode ser realizada por terminações noradrenérgicas por meio do NET.

Dopamina contra embotamento afetivo

Nos IRSN, o primeiro efeito farmacológico é a inibição do transportador de serotonina ( SERT ), seguida pela inibição do transportador de noradrenalina ( NET ).

O chamado meio efeito ocorre em regiões nas quais o NET também participa da recaptação de dopamina. A inibição do NET nessas regiões aumenta a dopamina no córtex pré frontal, o que contribui para reduzir o embotamento afetivo em comparação com os fármacos predominantemente serotoninérgicos.

Resumo dos efeitos adversos

• Insônia: Efeito adverso associado aos inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina.
• Disfunção sexual: Efeito adverso principalmente decorrente da ação serotoninérgica.
• Náusea: Efeito adverso associado aos inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina. A náusea é descrita como mais comum com venlafaxina e duloxetina.
• Peso corporal: Não se observa tendência predominante ao ganho ponderal; o efeito anorexígeno pode levar à redução do peso corporal.

Bupropiona e bloqueio do DAT

Os inibidores da recaptação de noradrenalina e dopamina não atuam diretamente sobre a serotonina. A bupropiona é o único representante comercial mencionado na aula para esse grupo.

Nas terminações dopaminérgicas, o DAT é o transportador de dopamina. A bupropiona inibe e bloqueia o DAT, seguindo o princípio geral dos inibidores da recaptação; assim, a dopamina permanece disponível por mais tempo no espaço extraneuronal.

Dopamina após dessensibilização D2

A estimulação dopaminérgica prolongada reduz o freio exercido pelos receptores D2 e modifica a liberação de neurotransmissores.

1. Etapa: Reconheça que o aumento prolongado da dopamina estimula repetidamente os receptores D2. Esses receptores exercem função de freio sobre o neurônio dopaminérgico.
2. Etapa: Observe que, com a estimulação contínua, ocorre dessensibilização de parte dos receptores e sua retirada da membrana neuronal.
3. Etapa: Identifique o resultado após aproximadamente 21 dias: ocorre aumento da quantidade de neurotransmissor liberado, e esse aumento da neurotransmissão dopaminérgica contribui para a melhora do humor.

Menor risco de disfunção sexual

A bupropiona atua sobre terminações noradrenérgicas e dopaminérgicas, sem interferir diretamente nas terminações serotoninérgicas. Por isso, não apresenta o mesmo risco de redução da libido observado com fármacos serotoninérgicos, o que constitui uma vantagem clínica importante.

Associação da bupropiona com ISRS

A bupropiona raramente é utilizada de forma isolada no tratamento da depressão. Geralmente, ela é associada a um inibidor seletivo da recaptação de serotonina: enquanto a serotonina pode reduzir a libido, a noradrenalina e a dopamina exercem efeito oposto. Assim, a associação pode aumentar o efeito antidepressivo e reduzir a manifestação da disfunção sexual, mantendo o inibidor serotoninérgico em dose antidepressiva eficaz.

Bupropiona na dependência de nicotina

A bupropiona é aprovada para auxiliar o tratamento de pessoas que desejam interromper o uso de nicotina. O aumento da dopamina, associado ao aumento da noradrenalina, reduz o desejo intenso e a fissura pela nicotina, ajudando o paciente a abandonar o cigarro. O sistema público de saúde dispõe de programa específico para pacientes dependentes de tabaco, que pode fornecer bupropiona, adesivo ou goma de nicotina e acompanhamento por reuniões mensais.

Uso off label no TDAH leve

Em alguns casos de TDAH leve, a bupropiona pode ajudar a melhorar o foco e a atenção, especialmente em pacientes com quadro leve que nunca usaram estimulantes. Seu efeito não se compara ao dos estimulantes metilfenidato e lisdexanfetamina.

Como essa utilização não corresponde à indicação regulamentada principal da molécula, esse uso é off label.

Uso isolado no sobrepeso

A bupropiona pode ser usada de forma off label e isolada no manejo do sobrepeso e da obesidade. O aumento da noradrenalina e da dopamina eleva a ativação e pode auxiliar o controle dos centros hipotalâmicos ligados à saciedade e à fome.

O efeito sobre o peso é limitado: o paciente pode perder aproximadamente 4 kg, sem expectativa de perda de 15 kg com a bupropiona isolada.

Bupropiona associada à naltrexona

Existe uma formulação que associa bupropiona e naltrexona e é aprovada para o tratamento da obesidade. Essa indicação é regulamentada, diferentemente do uso isolado da bupropiona nessa condição, que é realizado de forma off label.

Perfil ativador e energia

A bupropiona apresenta perfil ativador significativo, podendo ser uma opção adequada ou um bom adjuvante para pacientes com depressão associada à insônia. Também pode ser útil quando há redução importante da energia; por isso, seu efeito ativador deve ser considerado junto ao padrão de sono na escolha do antidepressivo.

Interações pela CYP2D6

A bupropiona inibe significativamente a CYP2D6, o que pode gerar interações medicamentosas. Por isso, é necessário avaliar os outros medicamentos usados simultaneamente pelo paciente.

Mirtazapina e trazodona

Mirtazapina e trazodona pertencem ao grupo dos antagonistas dos receptores de monoaminas, uma classe de antidepressivos multimodais modernos. A mirtazapina produz efeito antidepressivo ao antagonizar receptores relacionados às monoaminas.

O locus coeruleus contém neurônios noradrenérgicos. Nesse contexto, os principais receptores associados ao efeito antidepressivo da mirtazapina são o 5 HT2C e o alfa 2.

Bloqueio alfa 2 no locus ceruleus

O receptor alfa 2 localizado nos neurônios noradrenérgicos exerce controle inibitório sobre a liberação de noradrenalina. A mirtazapina bloqueia diretamente esses receptores, reduzindo esse controle sobre os neurônios noradrenérgicos e aumentando a liberação de noradrenalina.

Esse bloqueio ocorre no locus coeruleus, estrutura relacionada aos neurônios noradrenérgicos. Como consequência, esses neurônios aumentam sua atividade e liberam mais noradrenalina.

Noradrenalina ativa serotonina

O bloqueio alfa 2 da mirtazapina conecta a liberação de noradrenalina ao aumento da atividade serotoninérgica.

1. Etapa: A noradrenalina liberada no locus coeruleus difunde se e estimula receptores alfa 1 expressos em neurônios serotoninérgicos do núcleo magno da rafe.
2. Etapa: O receptor alfa 1 é acoplado à proteína Gq.
3. Etapa: A estimulação do receptor alfa 1 aumenta a atividade dos neurônios serotoninérgicos.
4. Etapa: Como consequência, o bloqueio alfa 2 promovido pela mirtazapina aumenta a liberação de noradrenalina e, secundariamente, a liberação de serotonina.

Bloqueio 5 HT2C e GABA

O bloqueio do 5 HT2C interrompe uma via inibitória GABAérgica que modula neurônios dopaminérgicos e noradrenérgicos.

1. Etapa: A mirtazapina bloqueia o receptor 5 HT2C.
2. Etapa: O receptor 5 HT2C está presente em interneurônios GABAérgicos.
3. Etapa: A estimulação dos receptores 5 HT2C pela serotonina ativa interneurônios GABAérgicos, que liberam GABA, um neurotransmissor inibitório.
4. Etapa: O GABA é liberado em regiões como a área tegmental ventral e o locus coeruleus.
5. Etapa: O GABA inibe neurônios dopaminérgicos e noradrenérgicos.
6. Etapa: Essa ativação reduz dopamina e noradrenalina no córtex pré frontal.

Aumento pré frontal de monoaminas

Ao bloquear o receptor 5 HT2C, a mirtazapina reduz a neurotransmissão inibitória mediada pelo GABA. Com a perda dessa inibição, os neurônios dopaminérgicos da área tegmental ventral e os neurônios noradrenérgicos do locus ceruleus aumentam sua atividade. Como resultado, ocorre aumento da liberação de dopamina e noradrenalina no córtex pré frontal.

Menor disfunção sexual e afetiva

O bloqueio do receptor 5 HT2C melhora a neurotransmissão noradrenérgica e dopaminérgica e reduz de maneira significativa a disfunção sexual associada à serotonina. Quando ativado pela serotonina, participa da redução da libido; por isso, seu bloqueio explica a baixa frequência de disfunção sexual com a mirtazapina. O aumento de dopamina no córtex pré frontal também reduz o risco de embotamento afetivo.

Mirtazapina aumenta apetite e sono

O bloqueio do receptor 5 HT2C pode aumentar o apetite. A mirtazapina bloqueia o receptor H1 de histamina: a estimulação desse receptor reduz o apetite, enquanto seu bloqueio aumenta a ingestão alimentar. O bloqueio H1 também produz sonolência e, quando intenso, a mirtazapina é particularmente útil para pacientes com depressão associada a insônia e anorexia.

Trazodona além da mirtazapina

A trazodona combina efeitos semelhantes aos da mirtazapina com alguma inibição da recaptação de serotonina, por atuar parcialmente sobre o transportador serotoninérgico. Com isso, mantém ações multimodais semelhantes às da mirtazapina e acrescenta discreto aumento da neurotransmissão serotoninérgica.

Mirtazapina e trazodona na insônia

A mirtazapina e a trazodona são utilizadas no tratamento da insônia. Esse uso pode ocorrer mesmo sem depressão, porque o bloqueio significativo do receptor H1 produz sedação.

Em doses menores, podem ser usadas off label no manejo da insônia.

Vasodilatadores aumentam o risco

O uso de sildenafila ou tadalafila, que promovem vasodilatação e facilitam a ereção, pode aumentar a preocupação com priapismo quando associado ao bloqueio alfa 1 da trazodona. Por isso, a avaliação, especialmente de pacientes do sexo masculino, deve considerar o uso concomitante de trazodona e fármacos destinados à disfunção erétil.

Tricíclicos e inibidores duais

Os antidepressivos tricíclicos inibem a recaptação de serotonina e noradrenalina, de modo semelhante aos inibidores duais. Porém, as moléculas mais antigas têm menor refinamento farmacológico: eles se ligam a diversos alvos moleculares do organismo, além dos transportadores SERT e NET, o que produz maior quantidade de efeitos adversos. Por isso, fármacos antidepressivos mais novos são preferidos por apresentarem um perfil de efeitos colaterais mais conhecido e menor.

Efeitos adversos e arritmias

Os antidepressivos tricíclicos podem causar boca seca, constipação, retenção urinária, aumento do apetite e sonolência intensa; essas manifestações decorrem da ação em diferentes alvos farmacológicos. Além disso, o bloqueio de canais de sódio sensíveis à voltagem, inclusive no coração, pode provocar arritmias potencialmente fatais.

Da menor seletividade ao refinamento

A menor seletividade dos antidepressivos tricíclicos pelos alvos relacionados ao efeito antidepressivo motivou o desenvolvimento de moléculas mais refinadas. Embora tricíclicos e inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina tenham indicações clínicas semelhantes, os tricíclicos antigos produzem mais efeitos adversos; por essa razão, os medicamentos mais antigos são prescritos com menor frequência.

Alternativas no sistema público

Em um paciente com dor crônica associada à depressão, a duloxetina pode ser considerada uma escolha adequada. Entretanto, quando a duloxetina não é disponibilizada pelo SUS, a amitriptilina ou a nortriptilina podem ser utilizadas como antidepressivos tricíclicos. Nessa situação, é necessário conhecer e manejar os efeitos adversos característicos dessas moléculas.

IMAO e degradação monoaminérgica

A sequência dos IMAO começa pela enzima alvo e termina nas adaptações relacionadas ao efeito antidepressivo.

1. Etapa: Os inibidores da monoaminoxidase, também denominados IMAO, foram o primeiro grupo de antidepressivos lançado no mercado, por volta de 1950.
2. Etapa: Em vez de atuar em um transportador, os IMAO inibem a degradação dos neurotransmissores.
3. Etapa: A inibição reduz a degradação dos neurotransmissores que permanecem no neurônio após a recaptação.
4. Etapa: Com a menor degradação, aumenta a disponibilidade dos neurotransmissores e, a longo prazo, ocorre dessensibilização dos receptores, contribuindo para o efeito antidepressivo.

Diferenças entre MAO A e MAO B

Comparação entre as isoformas da monoaminoxidase e seus usos mencionados.

Por que os IMAO são pouco usados

Os IMAO são atualmente pouco utilizados devido à quantidade de efeitos adversos e à menor seletividade farmacológica. Essas moléculas atuam sobre vários alvos que não estão diretamente relacionados ao efeito antidepressivo, reduzindo a segurança de seu uso.

Como existem fármacos mais refinados, com perfis de efeitos adversos mais conhecidos e geralmente menores, esses medicamentos mais novos são preferidos.

IMAO na depressão atípica

A menor utilização dos IMAO não decorre de ineficácia terapêutica. Na depressão atípica sem resposta aos grupos antidepressivos mais novos, os inibidores da monoamina oxidase podem melhorar significativamente o paciente, produzindo melhora importante.

Entretanto, esse benefício deve ser ponderado diante dos efeitos adversos e das interações medicamentosas características desse grupo.

Excesso de noradrenalina e pressão

Em pacientes que usam IMAO, a enzima está inibida. Quando a tiramina desloca a noradrenalina, o neurotransmissor não é adequadamente degradado e permanece disponível para estimular os receptores adrenérgicos periféricos.

Assim, o excesso de noradrenalina pode estimular receptores adrenérgicos periféricos e causar crise hipertensiva em pacientes que usam inibidores da monoamina oxidase. Embora a reação seja chamada de reação ao queijo, qualquer alimento produzido por fermentação pode apresentar tiramina.

Consumo controlado de fermentados

O uso de um IMAO não significa necessariamente que o paciente jamais poderá consumir vinho, queijo, salame ou copa. Entretanto, o consumo deverá ocorrer em quantidade delimitada, devido ao risco de interação entre a tiramina dos alimentos fermentados e a inibição da monoaminoxidase.

Eficácia sem espaço terapêutico

O maior número de complicações e interações fez com que os IMAO perdessem espaço no mercado. Essa redução de uso não significa ausência de eficácia antidepressiva: o grupo permanece relevante em situações específicas, especialmente quando a depressão atípica não responde adequadamente aos medicamentos mais novos.

Usos além da depressão

• Uso clínico: Os antidepressivos não são utilizados apenas no tratamento da depressão.
• Dor crônica: Pode ser tratada com antidepressivos.
• Sintomas vasomotores: Podem ser tratados com antidepressivos.
• Dependência de nicotina: Pode ser uma indicação para antidepressivos.
• Insônia: Pode ser uma situação clínica em que antidepressivos são empregados.
• TDAH: O transtorno de déficit de atenção e hiperatividade pode ser uma indicação para antidepressivos.
• Sobrepeso e obesidade: Podem estar entre as situações clínicas em que antidepressivos são empregados.
• Escolha da molécula: Depende do mecanismo de ação, do perfil de efeitos adversos e das características apresentadas pelo paciente.

Classificação não limita indicações

A sertralina é classificada como antidepressivo porque seu primeiro uso clínico foi como antidepressivo; essa classificação não significa que seja usada somente para depressão.

Dicas Para Provas