Aula 2 Parte 2 Parâmetros Farmacocinéticos

Mapa dos parâmetros farmacocinéticos

Esta aula apresenta como os principais parâmetros farmacocinéticos orientam decisões clínicas, especialmente em pacientes críticos. O raciocínio começa pela estimativa da altura e pelo ajuste de antimicrobianos conforme função renal, gravidade e contexto infeccioso, destacando que o clearance de creatinina deve orientar o ajuste posológico. Em seguida, aborda como a ligação proteica modifica a fração livre e o risco de toxicidade, como o volume de distribuição altera as concentrações plasmáticas e como sepse e hipoalbuminemia mudam esse cenário. A área sob a curva, a meia vida, o estado de equilíbrio, a dose de ataque e a janela terapêutica completam a visão necessária para interpretar concentrações, eficácia e segurança dos fármacos.

Estimativa da altura pelo joelho

Em pediatria, o sistema de Schwartz utiliza valores de creatinina e medidas corporais para auxiliar a avaliação da função renal. A fórmula de Schwartz é utilizada em pediatria e utiliza a altura, e não o peso, como característica antropométrica.

Quando não é possível medir diretamente a altura, especialmente em pacientes internados em unidade de terapia intensiva, pode se estimá la pela distância entre a sola do pé e a altura do joelho dobrado. Para isso, posiciona se um instrumento semelhante a uma régua ou esquadro entre o joelho e a região plantar. Essa medida fornece uma estimativa da altura corporal, embora não apresente a mesma precisão da mensuração direta.

Ajuste antimicrobiano no paciente crítico

O ajuste antimicrobiano no paciente crítico é uma decisão individualizada, guiada pelo contexto clínico e farmacológico.

1. Etapa: Considere que o ajuste da dose de antimicrobianos em pacientes críticos deve considerar a presença de lesão renal aguda, a gravidade clínica, o sítio da infecção, o patógeno envolvido, o tipo de população, a margem terapêutica do fármaco e as características individuais do paciente.
2. Etapa: Na insuficiência renal, a redução da dose depende de cada caso e não deve necessariamente ser imediata, excessiva ou frequente.
3. Etapa: Pondere a manutenção de doses mais elevadas quando houver fatores que favoreçam a necessidade de maior exposição antimicrobiana.
4. Etapa: Em pacientes com sepse ou gestantes internadas em UTI, podem ser necessárias doses máximas.

CLcr versus MDRD e CKD EPI

Comparação entre CLcr e as estimativas de filtração glomerular.

Discordância entre estimativas renais

Em um exemplo com pacientes de diferentes idades, de indivíduos jovens a pessoas com 85 anos, foram considerados altura, peso e creatinina sérica. Para determinado paciente, o clearance de creatinina foi de 65,1 mL/min, enquanto a estimativa pela MDRD foi de 53,8 mL/min e pela CKD EPI, de 55 mL/min.

Se o fármaco exigir redução da dose abaixo de 60 mL/min, o cálculo pelo clearance de creatinina não indicaria redução, enquanto MDRD e CKD EPI indicariam. Assim, a equação utilizada modifica diretamente a decisão farmacológica.

Clearance em paciente com obesidade

Em uma mulher de 62 anos, com 110 kg, 1,65 m de altura e creatinina sérica de 1,2 mg/dL, o clearance de creatinina foi de aproximadamente 67 mL/min. Pela MDRD, o resultado foi de 48 mL/min, e pela CKD EPI, de 49 mL/min, uma diferença clinicamente relevante para o ajuste de fármacos.

Portanto, deve se utilizar o clearance de creatinina para o ajuste posológico e reservar MDRD ou CKD EPI para a avaliação da capacidade de filtração renal.

Fração livre e ligação proteica

Grande parte dos fármacos entra na circulação sanguínea e se liga às proteínas séricas. As principais proteínas séricas envolvidas nessa ligação são a albumina e a alfa 1 glicoproteína ácida. Alguns fármacos apresentam ligação mínima ou inexistente, como a fosfomicina e a gentamicina.

A fração livre, e não a ligada, é a fração farmacologicamente ativa. A fração livre penetra as membranas, exerce efeito sobre os microrganismos ou receptores, é filtrada pelo rim e metabolizada pelo fígado. Ela também pode produzir toxicidade.

Hipoalbuminemia durante a sepse

Em condições habituais, a albumina sérica encontra se aproximadamente entre 4,2 e 5,1 g por 100 mL de sangue. Em uma pessoa bem nutrida e sem doença hepática importante, valores como 4,5 ou 4,8 g por 100 mL podem ser observados.

No choque séptico, a albumina pode reduzir se para 1,9, 2,1 ou 1,5 g por 100 mL. Essa redução não significa necessariamente perda da albumina pelo organismo: ela pode deslocar se para o terceiro espaço e para os tecidos.

Impacto da albumina reduzida

A diminuição da albumina reduz a quantidade de proteína disponível para a ligação dos fármacos e, consequentemente, aumenta a fração livre. Essa porção pode ser eliminada mais rapidamente pelos rins.

Se o fármaco apresentar toxicidade, a maior fração livre também poderá aumentar o risco de efeitos tóxicos. Por isso, em pacientes com hipoalbuminemia, a concentração total do medicamento pode não refletir adequadamente a exposição farmacologicamente ativa.

Ligação proteica entre cefalosporinas

A ceftriaxona e a cefotaxima são cefalosporinas de terceira geração com indicações semelhantes, ação contra patógenos semelhantes e capacidade de penetrar no sistema nervoso central. Portanto, podem ser opções para contextos clínicos semelhantes.

A diferença farmacocinética está na ligação às proteínas séricas: a ceftriaxona liga se a mais de 90%, enquanto a cefotaxima liga se a aproximadamente 30%. Essa diferença torna a escolha entre os dois fármacos relevante em determinadas condições clínicas.

Escolha da cefalosporina neonatal

Quando uma cefalosporina de terceira geração é necessária em um recém nascido com concentração elevada de bilirrubina, a cefotaxima pode ser preferida à ceftriaxona, pois apresenta menor ligação à albumina e menor potencial de deslocar a bilirrubina dessa proteína. A ceftriaxona, por apresentar ligação superior a 90%, pode deslocar a bilirrubina da albumina e favorecer sua passagem ao sistema nervoso central. Assim, a importância de um fármaco ser mais ou menos ligado às proteínas depende da condição clínica específica.

Cálculo da fração livre

A fração livre de um fármaco é representada pelo símbolo F e corresponde à fração centesimal livre. Para obtê la, divide se a porcentagem livre por 100. O ácido valproico, comercializado como Depakene ou Depakote, apresenta aproximadamente 93% de ligação à albumina e 7% de fração livre; nesse caso, F corresponde a 0,07. Já a cefotaxima, com 70% de fração livre, apresenta F igual a 0,70.

Fármaco ligado como reserva

A albumina não é eliminada pelo rim em condições habituais, e o fármaco ligado a ela também não é eliminado diretamente nessa forma. O rim elimina progressivamente a fração livre; para ser eliminado, o fármaco ligado à albumina precisa se desligar da proteína. À medida que essa fração é removida, parte do fármaco ligado se dissocia para restabelecer a proporção entre as formas livre e ligada. Assim, o fármaco ligado funciona como uma espécie de reserva, liberando gradualmente novas moléculas livres.

Ligação proteica e meia vida

A ligação proteica pode prolongar o tempo de permanência do fármaco no organismo. A ceftriaxona, por apresentar mais de 90% de ligação às proteínas, possui meia vida de aproximadamente 6 a 9 horas. Em comparação, a cefotaxima, com cerca de 30% de ligação, é eliminada mais rapidamente e pode ser administrada em intervalos de 6 a 8 horas.

A ceftriaxona pode ser administrada a cada 12 horas ou uma vez ao dia, e essa ligação às proteínas permite que uma única dose forneça cobertura por 24 horas. Sua dose é de 2 g quando não há acometimento do sistema nervoso central e de 4 g ao dia em caso de meningite, podendo ser administrada como 2 g em uma única dose diária ou em intervalos de 12 horas.

Outros determinantes da dose

A ligação proteica é apenas um dos fatores considerados no cálculo da dose. Também influenciam a farmacocinética a lipossolubilidade, a hidrossolubilidade e a toxicidade.

Em determinadas situações, a dose necessária para alcançar eficácia não pode ser administrada integralmente porque provocaria toxicidade. O objetivo consiste em equilibrar eficácia terapêutica e proteção do paciente. A fração ligada permanece predominantemente como reserva e não exerce o mesmo efeito imediato da fração livre.

Distribuição entre compartimentos corporais

O volume de distribuição é a capacidade que um fármaco tem de se distribuir no organismo. Alguns medicamentos permanecem principalmente no compartimento central, constituído por sangue e órgãos bem vascularizados, como coração, fígado, pulmões, cérebro e baço.

Outros alcançam amplamente os tecidos e podem penetrar no compartimento intracelular. Alguns fármacos entram nas células, enquanto outros permanecem no líquido intersticial e no sangue. Há ainda fármacos que permanecem predominantemente no sangue ou no espaço intersticial.

Volume aparente e concentração plasmática

O volume de distribuição é um volume aparente e fictício: corresponde ao volume teórico necessário para diluir a quantidade de fármaco presente no organismo até a concentração encontrada no plasma. O volume de distribuição pode ser calculado pela quantidade absorvida ou disponível na circulação dividida pela concentração plasmática.

Quanto maior o volume de distribuição, maior tende a ser a distribuição do fármaco para outros tecidos, inclusive para o compartimento intracelular.

Volumes de distribuição por fármaco

Valores de volume de distribuição expressos em litros por quilograma e exemplos para um indivíduo de 70 kg.

Distribuição alterada no paciente crítico

Em pacientes críticos, os valores obtidos em indivíduos saudáveis podem não se aplicar. Sepse, uso de ventilação mecânica, alterações imunológicas e outras condições clínicas podem aumentar o volume de distribuição.

Em antimicrobianos, esse aumento pode ser observado, por exemplo, de 0,26 para 0,36 L/kg, de 0,30 para 0,43 L/kg, de 0,22 para 0,48 L/kg e de 0,14 para 0,18 L/kg. Quando o volume de distribuição aumenta, a concentração plasmática central diminui porque o fármaco se desloca para outros compartimentos.

Cálculo da dose de ataque séptica

Siga o cálculo do volume de distribuição até a estimativa da concentração de pico e a verificação da segurança.

1. Etapa: Considere um paciente de 68 anos, com 73 kg, 1,71 m de altura, sepse de foco pulmonar, internado em unidade de terapia intensiva e com indicação de um antimicrobiano na dose de 2.000 mg a cada 8 horas.
2. Etapa: Calcule o volume de distribuição para a dose de ataque: utilizando volume de distribuição de 0,36 L/kg, o cálculo é 73 × 0,36, resultando em 26,28 L.
3. Etapa: Ajuste a dose inicial: Em um paciente séptico na UTI, pode ser necessário administrar uma dose maior para compensar alterações farmacocinéticas.
4. Etapa: Considere o perfil do antimicrobiano: Alguns antimicrobianos exercem seu efeito de forma dependente da concentração.
5. Etapa: Estime a concentração de pico: A concentração de pico estimada é obtida dividindo se a dose total pelo volume de distribuição: 2.000 mg ÷ 26,28 L, resultando em aproximadamente 74,63 mg/L.
6. Etapa: Verifique a segurança: Em pacientes com sepse, devem ser consideradas doses máximas, especialmente para antimicrobianos.

Concentração com e sem sepse

Para o mesmo paciente e a mesma dose, sem alteração farmacocinética, utiliza se o volume de distribuição de 0,26 L/kg. O cálculo de 73 × 0,26 resulta em 18,98 L.

A concentração estimada será de aproximadamente 105,37 mg/L, cerca de 29,17 unidades maior que no paciente séptico. Assim, a mesma dose produz concentração plasmática menor no paciente séptico, porque uma quantidade maior do fármaco se distribuiu para os tecidos.

Peso, distribuição e concentração

A concentração plasmática depende da dose administrada e do volume de distribuição. Uma pessoa de 60 kg e outra de 180 kg podem receber a mesma dose, mas a pessoa com maior volume corporal apresentará maior espaço de distribuição e menor concentração plasmática.

Para produzir concentração semelhante, a dose poderá precisar ser maior no indivíduo com maior volume de distribuição. Em pacientes sépticos, o estado da doença também modifica a distribuição, especialmente pelo deslocamento de água e albumina para o terceiro espaço.

Albumina, água e sepse

A albumina contribui para manter a água dentro da circulação sanguínea. No paciente não séptico descrito, a albumina permanece na corrente sanguínea, e a água permanece predominantemente na corrente sanguínea. Durante a sepse, a albumina pode deslocar se para os tecidos e levar consigo água, contribuindo para a redução do volume intravascular, da pressão arterial e da volemia efetiva.

O choque séptico caracteriza se, entre outros aspectos, por hipotensão e hipovolemia. O quadro pode exigir administração intensa de volume e, quando necessário, pode se usar noradrenalina. Fármacos hidrossolúveis acompanham a água deslocada para os tecidos, o que reduz sua concentração central.

Parâmetros descritos nas monografias

As monografias de medicamentos apresentam parâmetros como biodisponibilidade oral, absorção, excreção urinária, ligação às proteínas plasmáticas e depuração em litros por hora por 70 kg. Também são apresentados volume de distribuição e meia vida.

Quando a depuração é expressa por 70 kg, deve se dividir o valor por 70 para obter o valor por quilograma e, em seguida, multiplicá lo pelo peso do paciente. Esses dados fundamentam a interpretação da bula e da literatura farmacológica.

Varfarina como exemplo farmacocinético

A bula da varfarina, conhecida comercialmente como Marevan, apresenta informações sobre absorção, distribuição, metabolismo e excreção. A bula do medicamento apresenta parâmetros farmacocinéticos. A varfarina é utilizada como exemplo de medicamento cuja bula apresenta essas informações e é um anticoagulante. A análise desses dados permite compreender o percurso do fármaco no organismo e os fundamentos de sua administração e acompanhamento.

Jejum aumenta a área da levotiroxina

A levotiroxina é utilizada para reposição hormonal em doenças da tireoide e pode ser administrada em doses de aproximadamente 20 a 200 microgramas. Sua absorção é favorecida quando administrada em jejum, geralmente pelo menos uma hora antes do café da manhã.

Para uma dose de 50 microgramas tomada em jejum, a área sob a curva será maior. Quando a administração ocorre junto à refeição, a absorção pode reduzir se em aproximadamente 50%, produzindo uma área sob a curva menor.

Absorção sistêmica do albendazol

O albendazol é um anti helmíntico e antiparasitário. Em doenças intestinais, seu objetivo pode ser permanecer no intestino, onde atua contra os parasitas, com efeitos ovicida e larvicida, sem necessidade de absorção sistêmica elevada.

Em situações como a cisticercose, entretanto, é necessário que o fármaco seja absorvido. O albendazol é uma das formas de tratamento da cisticercose. Como sua absorção é baixa, podem ser administrados vários comprimidos em uma única tomada, inclusive 10 ou 15 comprimidos, conforme a situação descrita.

Alimento gorduroso aumenta absorção

A absorção do albendazol melhora quando o medicamento é administrado com alimento contendo gordura. Sem alimento gorduroso, a absorção pode ser inferior a 5% dos 400 mg administrados. Com alimento gorduroso, pode ultrapassar 20%, fazendo a área sob a curva aumentar.

A aplicação clínica desse conceito também inclui a individualização da dose de vancomicina, que pode ser calculada com base na área sob a curva.

Meia vida e redução da concentração

O tempo de meia vida é o período necessário para que a concentração plasmática de um fármaco seja reduzida à metade. De forma equivalente, a meia vida é o tempo necessário para eliminar metade da concentração sérica de um fármaco. Se a concentração plasmática inicial de um fármaco é de 100 microgramas por mL e cai para 50 microgramas por mL após 4 horas, sua meia vida é de 4 horas. Mantida a mesma fase de eliminação, após mais 4 horas a concentração será reduzida para 25, depois para 12,5 e, posteriormente, para aproximadamente 6,25 microgramas por mililitro.

Os exemplos também consideram diferentes intervalos: um fármaco mencionado tem meia vida de 3 horas; outro exemplo considera um fármaco com meia vida de 10 horas. Também se considera um fármaco identificado como PNE, com meia vida de 2 horas em um paciente com função renal normal.

Redução progressiva pela metade

A concentração é reduzida progressivamente à metade em cada intervalo de meia vida.

1. Etapa: Comece com uma concentração inicial de 100 mg e meia vida de 2 horas.
2. Etapa: Após 2 horas, a concentração cai para 50 mg; após 4 horas, para 25 mg.
3. Etapa: Após 8 horas, a concentração chega a aproximadamente 6,25 mg, após quatro meias vidas.

Meia vida determina o steady state

O estado de equilíbrio, ou steady state, ocorre quando a taxa de eliminação do fármaco se iguala à sua entrada no organismo, sendo descrito também como o ponto em que a taxa de eliminação do fármaco é igual à taxa de biodisponibilidade. Com a administração em intervalos regulares, a concentração aumenta progressivamente até uma faixa estável, na qual a concentração plasmática permanece relativamente constante. O estado de equilíbrio é alcançado, em geral, após aproximadamente quatro a cinco tempos de meia vida.

Cálculo do tempo até equilíbrio

O tempo até o estado de equilíbrio é calculado multiplicando a meia vida do fármaco por quatro ou cinco. Um fármaco com meia vida de 3 horas alcançará o estado de equilíbrio após aproximadamente 12 a 15 horas; com meia vida de 2 horas, essa condição será alcançada em aproximadamente 8 a 10 horas. Portanto, a duração necessária depende diretamente da meia vida do fármaco.

Doses repetidas formam faixa estável

Na administração repetida de um fármaco a cada 6 horas, as doses podem ocorrer às 6, 12 e 18 horas. Após cada dose, a concentração aumenta e depois diminui por distribuição e eliminação; inicialmente, a quantidade distribuída pode ser maior que a quantidade eliminada. Com as doses subsequentes, os picos e vales tornam se progressivamente mais elevados até alcançarem uma faixa relativamente constante. A melhor resposta terapêutica tende a ocorrer quando o fármaco permanece nessa faixa estável.

Dose de ataque antecipa eficácia

1. Etapa: Identifique a demora: Quando um fármaco apresenta meia vida longa e demora para alcançar o estado de equilíbrio, pode se considerar uma dose de ataque.
2. Etapa: Administre doses iniciais maiores: Quando o fármaco demora muito para atingir o estado de equilíbrio, podem ser administradas doses iniciais maiores, se isso for possível. Essa estratégia deve estar prevista para o medicamento e ser clinicamente segura.
3. Etapa: Antecipe a eficácia: A dose inicial elevada antecipa a obtenção da concentração terapêutica desejada, permitindo alcançar mais rapidamente a eficácia sem ultrapassar a faixa de toxicidade.

Coleta após atingir equilíbrio

Em fármacos com faixa terapêutica estreita, a concentração sérica deve ser medida quando o estado de equilíbrio já tiver sido alcançado. Uma coleta antes desse momento pode mostrar uma concentração ainda variável e não representativa da exposição mantida durante a continuidade do tratamento.

Se a meia vida for de 10 horas, a coleta para avaliação confiável deverá ocorrer aproximadamente entre 40 e 50 horas após o início do tratamento. Por isso, o médico solicita a coleta de uma amostra para monitorar a concentração do fármaco.

Faixa entre eficácia e toxicidade

A janela terapêutica orienta a busca por uma exposição eficaz sem ultrapassar a faixa associada à toxicidade.

• Janela terapêutica: intervalo entre a concentração mínima eficaz e a concentração máxima associada à toxicidade.
• Abaixo da janela: o fármaco pode não produzir efeito suficiente.
• Acima da janela: aumenta o risco de reações adversas e toxicidade.
• Margem terapêutica: alguns fármacos apresentam janela terapêutica ampla, enquanto outros possuem margem estreita e exigem controle mais rigoroso da dose e da concentração sérica.

Monitorização na margem terapêutica estreita

Em fármacos de margem terapêutica estreita, a concentração sérica deve ser avaliada quando o estado de equilíbrio for atingido. No caso do lítio, uma concentração excessiva pode não causar toxicidade imediatamente; as manifestações podem surgir progressivamente.

A monitorização ajuda a identificar concentrações inadequadas e a reduzir o risco de lesão e de outros efeitos adversos relacionados ao excesso do medicamento. Pacientes que utilizam anticonvulsivos podem necessitar de monitorização das concentrações do fármaco.

Dose de ataque dentro da janela

A dose de ataque é representada por uma concentração inicial mais elevada, seguida da manutenção dentro da janela terapêutica. A concentração deve permanecer acima do nível subterapêutico e abaixo do nível tóxico.

Assim, o objetivo é alcançar rapidamente a faixa eficaz e mantê la durante o tratamento, respeitando as características farmacocinéticas e as diretrizes específicas de cada fármaco.

Dicas Para Provas