Aula 4 Parte 1 Agonistas e Antagonistas Colinérgicos

Agonistas e Antagonistas Colinérgicos

Esta aula parte da intoxicação por organofosforados para explicar como o excesso de acetilcolina produz manifestações muscarínicas e nicotínicas intensas, incluindo secreções, bradicardia, broncoconstrição e contrações musculares. Em seguida, organiza o papel do sistema nervoso autônomo, dos receptores e dos efeitos da estimulação colinérgica nos diferentes órgãos. Você distinguirá agonistas de ação direta e indireta, compreenderá as aplicações de fármacos como betanecol, pilocarpina, neostigmina e piridostigmina, e reconhecerá suas principais reações adversas. Por fim, o contraste com os antagonistas colinérgicos, especialmente a atropina, mostra como bloquear essa sinalização pode orientar o tratamento de intoxicações, bradicardia, broncoconstrição e distúrbios urinários.

Vinheta de Intoxicação Organofosforada

Um paciente foi encontrado pelos pais próximo a um frasco de pesticida, apresentando confusão mental, salivação intensa, micção involuntária, diarreia, vômitos, sudorese intensa, dificuldade respiratória, cianose, tremores e contrações musculares. Ele foi imediatamente levado ao hospital e internado em uma unidade de terapia intensiva.

Em regiões com intensa atividade rural, como Cascavel, a exposição pode ocorrer com relativa facilidade, especialmente quando os pesticidas permanecem acessíveis no ambiente doméstico. Nos casos graves, pode ser necessário encaminhar o paciente a hospitais maiores, pois unidades de menor porte nem sempre dispõem dos recursos necessários para tratar a intoxicação severa.

Sinais de Excesso Colinérgico

A presença simultânea de salivação, sudorese, vômitos, diarreia, broncoconstrição, secreção pulmonar, bradicardia e contrações musculares indica estimulação colinérgica intensa. O pesticida organofosforado atua sobre a acetilcolinesterase, promovendo acúmulo de acetilcolina e excesso de estímulo nos receptores colinérgicos.

A exposição excessiva à acetilcolina pode causar contração muscular contínua. Por isso, a terapia combinada inclui um antagonista colinérgico, como a atropina, associado a outro medicamento conforme a situação clínica e as alternativas disponíveis.

Mapa do Sistema Nervoso Autônomo

O sistema nervoso autônomo organiza suas vias em dois componentes e utiliza diferentes mediadores na comunicação com os órgãos alvo.

• Divisão autonômica: O sistema nervoso autônomo é constituído pelos sistemas parassimpático e simpático.
• Transmissão pré ganglionar: Em ambos os sistemas, os neurônios pré ganglionares utilizam acetilcolina.
• Sistema parassimpático: No sistema parassimpático, a acetilcolina participa da transmissão dos estímulos.
• Receptores colinérgicos: Os receptores efetores da acetilcolina incluem receptores muscarínicos e nicotínicos.
• Receptores parassimpáticos: No sistema parassimpático, os receptores da acetilcolina são classificados em muscarínicos e nicotínicos.
• Ação efetora: O neurotransmissor efetor estimula o receptor responsável pela ação final no órgão alvo.
• Sistema simpático: Os principais mediadores efetores do sistema simpático são adrenalina, noradrenalina e dopamina.

Efeitos Parassimpáticos por Órgão

A estimulação parassimpática produz respostas coordenadas em diferentes órgãos, especialmente em funções de repouso e digestão.

• Olhos: A estimulação colinérgica provoca miose.
• Glândulas salivares: A estimulação colinérgica provoca aumento da salivação.
• Coração: A acetilcolina causa redução da frequência cardíaca.
• Brônquios: A estimulação colinérgica provoca contração dos brônquios.
• Estômago e pâncreas: A acetilcolina aumenta a atividade do estômago e do pâncreas.
• Sistema digestivo: No sistema digestivo, a acetilcolina estimula a motilidade e as secreções.
• Bexiga: A acetilcolina promove a contração da bexiga e a consequente necessidade de micção.
• Função sexual: A atividade parassimpática promove a ereção.
• Contraste funcional: Esses efeitos são, em grande parte, funcionalmente opostos aos efeitos atribuídos ao sistema simpático.

Receptores Muscarínicos M1 a M5

Os receptores muscarínicos M1 a M5 diferem quanto às associações funcionais e aos efeitos produzidos pela acetilcolina.

• Subtipos: Os receptores muscarínicos classicamente estudados são M1, M2, M3, M4 e M5.
• Receptores excitatórios: Os receptores ímpares M1, M3 e M5 são descritos como excitatórios.
• M1: O receptor M1 está relacionado ao sistema nervoso central e a estruturas neuronais.
• M3: O receptor M3 está associado a glândulas, vasos e musculatura lisa.
• M5: O receptor M5 também participa de funções do sistema nervoso central.
• Efeitos da ativação: A ativação desses receptores pela acetilcolina pode produzir excitação, secreção glandular, contração de musculatura lisa e vasodilatação.
• Efeito inibitório: A acetilcolina também pode exercer efeito inibitório por meio dos receptores muscarínicos M2 e M4.

Receptores Nicotínicos N1 e N2

Os receptores nicotínicos conectam a transmissão colinérgica à resposta simpática e à contração muscular.

• Receptores nicotínicos: Os receptores nicotínicos mencionados são N1 e N2.
• Receptores N1: Os receptores nicotínicos N1 estão localizados principalmente na medula suprarrenal e nos gânglios autonômicos.
• Medula suprarrenal: Na medula suprarrenal, a ativação dos receptores nicotínicos promove liberação de adrenalina, relacionando se especialmente ao sistema simpático.
• Receptores N2 musculares: Nos músculos, a acetilcolina exerce efeito excitatório por meio dos receptores nicotínicos N2 e produz contração muscular.
• Estimulação contínua: A estimulação contínua pode causar contrações musculares persistentes, como observado na intoxicação por substâncias organofosforadas.

Equilíbrio Cardíaco e Vascular

A acetilcolina pode produzir efeitos excitatórios ou inibitórios conforme o receptor e o tecido envolvidos. No coração, predominam a redução da frequência cardíaca e a bradicardia, que ocorrem principalmente por meio dos receptores muscarínicos M2.

No sistema digestivo, a acetilcolina aumenta a secreção e a motilidade. Nos vasos, promove vasodilatação, em contraste com a vasoconstrição atribuída às catecolaminas em determinadas situações. Esse equilíbrio contribui para regular as funções cardiovasculares, respiratórias, digestivas e urinárias.

Ação Direta e Indireta

Os agonistas colinérgicos produzem efeitos semelhantes aos da acetilcolina e mimetizam sua ação. Eles podem atuar por ação direta ou indireta: os fármacos de ação direta estimulam diretamente os receptores muscarínicos ou nicotínicos, enquanto os de ação indireta inibem a enzima acetilcolinesterase, responsável pela degradação da acetilcolina.

Com o bloqueio dessa enzima, a acetilcolina permanece em maior quantidade no organismo. A inibição da acetilcolinesterase impede a hidrólise da acetilcolina, aumenta sua concentração na fenda sináptica e intensifica a resposta colinérgica. Como consequência da estimulação colinérgica, aumentam as secreções sudorípara, lacrimal, salivar e gástrica.

Queda da Função Cardíaca

Os agonistas colinérgicos podem reduzir a frequência e a força de contração cardíaca, diminuindo o débito cardíaco. O efeito é chamado de cronotrópico negativo quando envolve a redução da frequência e de inotrópico negativo quando envolve a redução da força de contração.

A vasodilatação sistêmica pode acompanhar esses efeitos e provocar queda da pressão arterial. Em contraste, a adrenalina tende a aumentar a frequência cardíaca, a força de contração e a pressão arterial.

Cronotropismo e Inotropismo

• Cronotrópico: Refere se à frequência cardíaca.
• Efeito cronotrópico positivo: Aumenta a frequência cardíaca.
• Efeito cronotrópico negativo: Reduz a frequência cardíaca.
• Inotrópico: Refere se à força de contração cardíaca.
• Acetilcolina: Reduz a frequência e a força de contração cardíaca, causando bradicardia e redução do débito cardíaco.
• Redução do débito cardíaco: Diminui a pressão exercida sobre os vasos.

Contração da Musculatura Lisa

Na musculatura lisa do intestino, da bexiga e do útero, a acetilcolina aumenta a contração e o peristaltismo. Nos brônquios, provoca contração da musculatura e aumento da secreção.

Esse efeito é oposto ao dos anticolinérgicos inalatórios, como ipratrópio e tiotrópio. Ao bloquearem a ação da acetilcolina no pulmão, esses fármacos promovem relaxamento da musculatura brônquica, facilitam a ventilação e reduzem a produção de secreções.

Secreções e Efeitos Oculares

A estimulação colinérgica aumenta as secreções sudorípara, lacrimal, salivar e brônquica. No olho, provoca contração do músculo ciliar, efeito utilizado no tratamento do glaucoma.

A pilocarpina foi utilizada como um dos primeiros tratamentos para o glaucoma. Além disso, a acetilcolina promove miose e facilita a drenagem do humor aquoso. Esses efeitos explicam as aplicações terapêuticas e as reações adversas dos agonistas colinérgicos.

Betanecol Facilitando a Micção

A acetilcolina é apresentada como neurotransmissor da bexiga. O betanecol pode ser administrado por via oral e por via subcutânea, sendo um agonista colinérgico de ação direta.

O betanecol atua principalmente sobre os receptores M3 da bexiga, estimulando a musculatura vesical e relaxando o músculo do trígono e do esfíncter. Dessa maneira, facilita a micção. Pode ser utilizado em situações de retenção urinária, incluindo retenção urinária pós operatória, bexiga hipotônica e bexiga neurogênica decorrente de deficiência neuronal que prejudica o reflexo de esvaziamento.

Hiperplasia Prostática e Fluxo Urinário

Na hiperplasia prostática benigna, a próstata aumenta sem que isso corresponda a câncer prostático. Como a uretra atravessa a próstata, seu aumento pode comprimir o canal e dificultar a passagem da urina.

Essa obstrução pode reduzir o jato urinário, aumentar o volume residual e provocar micções frequentes. A retenção urinária favorece infecções urinárias, pois permanece urina na bexiga. O betanecol pode auxiliar a eliminação urinária, embora a resposta dependa da situação clínica.

Retenção Urinária Pós Operatória

A retenção urinária pós operatória pode estar relacionada ao anestésico utilizado, incluindo a morfina. Nesses casos, o betanecol pode facilitar a liberação da urina.

Quando o medicamento não é suficiente, pode ser necessária a passagem de uma sonda de alívio, especialmente se houver desconforto importante e a bexiga permanecer cheia sem micção espontânea. Esse procedimento deve ser evitado sempre que possível devido ao risco de infecção urinária.

Pilocarpina e Drenagem Ocular

A pilocarpina apresenta potente ação muscarínica, provoca miose e contração do músculo ciliar e é utilizada principalmente no tratamento do glaucoma em serviços de oftalmologia. O humor aquoso é produzido continuamente.

Normalmente, o humor aquoso é reabsorvido por um canal localizado na região anterior do olho. Esse canal é o canal de Schlemm, pelo qual o humor aquoso é reabsorvido. No glaucoma, a drenagem fica prejudicada, provocando aumento da pressão ocular. Ao contrair o músculo ciliar, a pilocarpina facilita a abertura da passagem e a drenagem do humor aquoso. A pilocarpina favorece a drenagem do humor aquoso pelo canal de Schlemm.

Colírio e Absorção Sistêmica

A pilocarpina é aplicada principalmente na forma de colírio, o que limita a absorção sistêmica. Mesmo assim, essa absorção pode ocorrer, especialmente em pessoas hipersensíveis ou quando o colírio é usado repetidamente, várias vezes ao dia.

No olho, a pilocarpina provoca contração do músculo ciliar e produção de lágrimas. Já a administração sistêmica produziria uma estimulação colinérgica mais ampla e, por isso, é pouco utilizada.

Reações Muscarínicas Sistêmicas

As reações adversas dos agonistas colinérgicos resultam da estimulação muscarínica em diferentes sistemas.

• Reações adversas: incluem rubor, sudorese, salivação, broncoconstrição, aumento das secreções pulmonares, hipotensão, cólicas abdominais, diarreia e náuseas.
• Pilocarpina: Sua ação muscarínica inespecífica pode aumentar a secreção de lágrimas, suor e saliva.
• Ácido gástrico: A acetilcolina pode aumentar sua secreção ao estimular amplamente o sistema digestivo.
• Efeitos adicionais: podem ocorrer sensação de aperto torácico, dificuldade de acomodação visual e cefaleia.

Degradação da Acetilcolina

A acetilcolinesterase encerra a ação da acetilcolina ao remover o neurotransmissor excedente.

1. Etapa: Reconheça a função central: a acetilcolinesterase é uma enzima fundamental para o funcionamento dos sistemas nervosos central e periférico.
2. Etapa: Decomponha, por hidrólise, a acetilcolina em dois compostos inativos: acetato e colina.
3. Etapa: Remova o neurotransmissor excedente após sua liberação na fenda sináptica e a produção de seus efeitos, impedindo que o estímulo permaneça excessivamente intenso.
4. Etapa: Classifique os inibidores da acetilcolinesterase conforme a ação reversível ou irreversível. No tratamento da doença de Alzheimer, há fármacos anticolinesterásicos de ação reversível e irreversível; os organofosforados bloqueiam a acetilcolinesterase de maneira intensa e irreversível.

Inibição da Acetilcolinesterase

Os agonistas colinérgicos indiretos inibem a acetilcolinesterase, impedindo a hidrólise da acetilcolina. Com isso, ocorre aumento da acetilcolina na fenda sináptica e intensificação da resposta colinérgica. Esses medicamentos são utilizados para potencializar a ação do sistema parassimpático e em doenças nas quais existe deficiência de acetilcolina.

Anticolinesterásicos no Alzheimer

Na doença de Alzheimer, há deficiência de acetilcolina no sistema nervoso central. A rivastigmina é um medicamento anticolinesterásico. Rivastigmina, galantamina e donepezila são utilizadas no tratamento da doença de Alzheimer. Como a acetilcolina participa da memória e da ativação do sistema nervoso, o bloqueio da acetilcolinesterase aumenta a quantidade disponível do neurotransmissor. Esses fármacos não revertem a doença, mas podem retardar sua evolução, especialmente a rivastigmina.

Neostigmina no Pós Operatório

A neostigmina pode ser utilizada na prevenção da distensão abdominal pós cirúrgica e no tratamento da retenção urinária. Em anestesiologia, os bloqueadores neuromusculares relaxam a musculatura e competem com a acetilcolina nos receptores nicotínicos musculares. Ao inibir a acetilcolinesterase, a neostigmina aumenta a quantidade de acetilcolina e auxilia na reversão do bloqueio neuromuscular produzido por esses fármacos.

Reversão do Bloqueio Neuromuscular

Em procedimentos anestésicos que exigem bloqueio neuromuscular, a neostigmina permanece disponível para reverter os efeitos desses medicamentos. A neostigmina antagoniza o efeito de bloqueadores neuromusculares competitivos, como o rocurônio e o cisatracúrio, além do pancurônio.

Piridostigmina na Miastenia Gravis

A miastenia gravis é uma doença autoimune caracterizada pela produção de anticorpos contra os receptores de acetilcolina. Esses anticorpos ocupam os receptores e dificultam a transmissão neuromuscular.

A piridostigmina é utilizada no tratamento da miastenia gravis. Ao inibir a acetilcolinesterase, aumenta a quantidade de acetilcolina disponível, permitindo maior competição com os anticorpos antirreceptor.

Fraqueza Flutuante na Miastenia

A principal característica da miastenia gravis é a fraqueza muscular flutuante. Os pacientes podem apresentar ptose palpebral e diplopia, além de fadiga muscular que se intensifica após o uso repetido e melhora com o repouso.

A intensidade da doença varia amplamente: algumas pessoas permanecem muito ativas, enquanto outras apresentam manifestações graves que comprometem o trabalho e as atividades cotidianas.

Imunoglobulina nas Crises Autoimunes

Em crises intensas de miastenia gravis, o tratamento farmacológico pode ser insuficiente. Nesses casos, pode ser utilizada imunoglobulina, que contém grande quantidade de anticorpos. A imunoglobulina também é utilizada no tratamento da síndrome de Guillain Barré.

Na síndrome de Guillain Barré, anticorpos produzidos contra estruturas da mielina provocam fraqueza muscular. A imunoglobulina também é empregada em condições como a síndrome de Kawasaki e a púrpura trombocitopênica. A administração de grande quantidade de imunoglobulina dilui funcionalmente os anticorpos relacionados à doença e favorece a recuperação.

Classes e Origens Anticolinérgicas

Os antagonistas colinérgicos podem ser organizados pela origem e pelo bloqueio dos efeitos da acetilcolina.

• Antagonistas colinérgicos: Fazem o inverso dos efeitos da acetilcolina e bloqueiam sua ação.
• Origem: Podem ser naturais, semissintéticos ou sintéticos.
• Beladona: Entre seus derivados estão a atropina e a homatropina.
• Escopólia: Entre seus derivados estão a escopolamina e a N butilescopolamina.
• Buscopan: O butilbrometo de escopolamina bloqueia a ação da acetilcolina.
• Outros medicamentos: Também foram mencionados o tiotrópio e o oxitrópio.
• Alvos e efeitos: Bloqueiam os receptores colinérgicos e reduzem os efeitos da acetilcolina sobre a musculatura lisa, as glândulas e o coração.

Antagonistas para Cólicas

Em uma epigastralgia intensa ou em cólicas, os antagonistas colinérgicos bloqueiam a ação da acetilcolina responsável pela contração da musculatura lisa e podem reduzir a dor. Nas cólicas uterinas menstruais, a N butilescopolamina bloqueia o neurotransmissor envolvido na contração uterina.

A cólica menstrual também está relacionada à descamação do endométrio e a um processo inflamatório. Por isso, pode se associar um anti inflamatório, como o ácido mefenâmico, ao antiespasmódico.

Anticolinérgicos na DPOC

O ipratrópio é administrado por inalação em situações de dificuldade respiratória e promove o relaxamento da musculatura brônquica. O tiotrópio e o oxitrópio têm finalidade semelhante, mas são utilizados especialmente em tratamentos crônicos.

Em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica, o tiotrópio e o oxitrópio são utilizados em tratamento crônico. Esses pacientes apresentam sistema respiratório sensível e baixa reserva, podendo desenvolver falta de ar com estímulos de pequena intensidade. O bloqueio contínuo da acetilcolina no pulmão favorece o relaxamento brônquico.

Atropina e Secreções Respiratórias

A atropina pode ser utilizada para suprimir secreções respiratórias antes de determinadas cirurgias, especialmente nas que envolvem traqueia e esôfago. Ao reduzir a salivação e a secreção pulmonar, ela pode facilitar a visualização e a execução da broncoscopia, procedimento no qual um broncoscópio é introduzido no pulmão.

Atropina na Bradicardia Perioperatória

A atropina é utilizada no tratamento da bradicardia. Durante a administração de anestésicos inalatórios ou intravenosos, pode ocorrer redução da pressão arterial e da frequência cardíaca, indicando a necessidade de ajuste da dose anestésica.

No contexto perioperatório, são preparadas seringas diluídas de atropina e adrenalina. Quando ocorre redução importante da frequência cardíaca ou da pressão arterial, a atropina é administrada por via intravenosa, enquanto o paciente é monitorado.

Atropina Após Cateterismo

Após o cateterismo, alguns pacientes podem apresentar bradicardia associada a arritmia cardíaca durante o período de recuperação. A atropina pode ser utilizada para tratar esse quadro durante o período pós procedimento, inclusive antes da administração de adrenalina.

Ao bloquear a ação da acetilcolina, a atropina favorece o predomínio dos efeitos adrenérgicos, aumentando a frequência e a força de contração cardíaca e elevando a pressão arterial. Por essa razão, a atropina é considerada importante em unidades de terapia intensiva e centros cirúrgicos.

Midríase por Bloqueio Muscarínico

A atropina também produz midríase, efeito oposto à miose provocada pelos agonistas colinérgicos. Por isso, colírios com derivados anticolinérgicos podem ser utilizados em oftalmologia para produzir dilatação pupilar.

Esse efeito ocorre porque o bloqueio da acetilcolina reduz a contração do músculo ciliar e interfere nos efeitos oculares do sistema parassimpático.

Cateter Duplo J na Cólica Renal

Quando um cálculo renal provoca cólica intensa que não responde ao tratamento farmacológico no pronto socorro, o paciente pode ser encaminhado ao urologista. Nesse contexto, o cateter duplo J é introduzido pela uretra e conduzido pelo ureter até o rim.

O dispositivo funciona como uma ponte para permitir a passagem da urina. Ele pode permanecer por um período variável, de um a quatro meses, enquanto se aguarda a redução da inflamação e o momento adequado para sua retirada e para o tratamento dos cálculos. A instalação do cateter duplo J alivia a cólica renal e a dor até que seja possível tratar os cálculos.

Urgência Vesical pelo Cateter

A extremidade do cateter localizada na bexiga pode estimular a parede vesical e provocar sensação de urgência urinária, com vontade de urinar várias vezes ao dia, mesmo quando existe pequena quantidade de urina. Esse quadro é semelhante à bexiga hiperativa.

Como a acetilcolina participa da contração vesical, antagonistas colinérgicos podem ser utilizados para reduzir ou eliminar esse desconforto e permitir que o cateter seja mantido até o momento apropriado para sua retirada.

Antagonistas na Bexiga Hiperativa

Além do quadro associado ao cateter, os antagonistas colinérgicos podem ser empregados em situações de urgência ou incontinência urinária. Esses medicamentos também são usados em outras situações de bexiga hiperativa.

Ao reduzir a contração involuntária da bexiga, diminuem a frequência e a intensidade da necessidade de micção. A escolha do medicamento depende da situação clínica e da avaliação urológica.

Tropicamida e Midríase Diagnóstica

A tropicamida é utilizada na oftalmologia e produz midríase. Esse efeito resulta do bloqueio da ação parassimpática no olho.

Por isso, sua ação é oposta à dos agonistas de acetilcolina, que provocam miose e contração do músculo ciliar.

Escopolamina Contra Cinetose

A escopolamina é empregada para prevenir a cinetose, também denominada doença do movimento. Esse quadro pode ocorrer durante viagens de carro, ônibus ou barco, em brinquedos como rodas gigantes e em outras situações de movimento repetitivo, causando náuseas e vômitos.

A escopolamina bloqueia a participação da acetilcolina nesse processo e reduz a sensação de enjoo relacionada aos estímulos do labirinto e dos otólitos, estruturas envolvidas no equilíbrio. Essa relação também envolve os otocônios do labirinto, estruturas que participam da coordenação do equilíbrio.

Ipratrópio e Tiotrópio na Respiração

O ipratrópio e o tiotrópio são utilizados no tratamento da dificuldade respiratória causada por asma e doença pulmonar obstrutiva crônica.

Ao bloquear a ação da acetilcolina nos brônquios, esses medicamentos promovem relaxamento da musculatura brônquica e facilitam a ventilação. Dessa forma, protegem o paciente contra episódios de broncoconstrição e contribuem para o controle dos sintomas respiratórios.

Dicas Para Provas