Aula 03 Depressão e Ansiedade

Neurobiologia e tratamento em foco

A ansiedade pode ser uma resposta adaptativa diante do perigo, mas torna se disfuncional quando o sofrimento e as manifestações físicas comprometem a vida. A aula amplia essa distinção para mostrar que transtornos mentais resultam da interação de múltiplos fatores, incluindo vulnerabilidades biológicas, características psicológicas, condições familiares e aspectos sociais. Em seguida, organiza os principais transtornos de ansiedade e as manifestações da depressão, relacionando os à neuroplasticidade, ao estresse, ao eixo hipotálamo hipófise adrenal e ao equilíbrio entre neurotransmissores. O tratamento combina psicoterapia e farmacologia, considerando mecanismos, tempo de ação, resposta individual e riscos. A investigação de novas terapias e os modelos animais completam essa visão integrada.

Ansiedade adaptativa prepara respostas

A ansiedade é uma emoção adaptativa relacionada à identificação de sinais de perigo e à sobrevivência. Ela mantém o organismo desperto e o prepara para respostas de luta ou fuga, favorecendo a atenção diante de situações relevantes. Em níveis adequados, pode favorecer o desempenho em atividades como provas, testes e encontros amorosos, nas quais a apreensão estimula o preparo.

A ansiedade pode ocorrer tanto em seres humanos quanto em animais. Nos animais, esse estado de alerta contribui para que um animal permaneça atento às necessidades de caçar ou fugir, apoiando comportamentos essenciais à sobrevivência.

Quando ansiedade se torna disfuncional

A ansiedade pode manifestar se por meio de sintomas físicos. O sinal de alerta é o excesso persistente associado a prejuízo no funcionamento.

• Ansiedade disfuncional: Ocorre quando a ansiedade se torna excessiva e disfuncional, comprometendo o comportamento, o funcionamento físico e o desempenho.
• Manifestações físicas: Podem incluir acidez, gastrite, tremor, sudorese, alterações da fala, do sono e do apetite.
• Prejuízo global: Os efeitos ultrapassam o comportamento e podem produzir prejuízo global.
• Possibilidade de transtorno: Quando a intensidade e a persistência das manifestações interferem na vida do indivíduo, considera se a possibilidade de um transtorno.

Vulnerabilidade biológica na multifatorialidade

Os transtornos mentais, especialmente a depressão e a ansiedade, são considerados multifatoriais, e determinados transtornos psiquiátricos apresentam uma forte base biológica subjacente. Ainda assim, não existe, em geral, um único agente determinante.

Entre os fatores biológicos estão a condição física e vulnerabilidades genéticas, como os polimorfismos, que podem determinar diferenças na síntese e na expressão de proteínas entre indivíduos, a exemplo da densidade de receptores de serotonina, além de modificar o funcionamento de enzimas. Assim, um indivíduo pode produzir mais receptores de serotonina e outro, menos, resultando em respostas distintas.

Polimorfismos alteram resposta medicamentosa

Polimorfismos em enzimas hepáticas podem alterar a velocidade de degradação dos medicamentos. Algumas pessoas apresentam enzimas que degradam os fármacos muito rapidamente e, por isso, podem não obter efeito terapêutico adequado com uma prescrição convencional. Essa variabilidade contribui para a ausência de resposta às medicações e é particularmente relevante na psiquiatria.

Atualmente existem testes genéticos, ainda não necessariamente gratuitos ou amplamente disponíveis, que podem auxiliar na avaliação de pessoas resistentes a várias terapias e indicar quando determinado medicamento provavelmente não produzirá efeito.

Condição física e hábitos moduladores

A condição física também participa da saúde emocional. A dieta exerce impacto sobre o funcionamento emocional, assim como a atividade física influencia a saúde. Por isso, esses elementos devem ser considerados entre os fatores associados ao quadro.

O uso de substâncias deve ser investigado, incluindo a possibilidade de dependência ou abuso. Estimulantes, depressores e alucinógenos são alvos frequentes de abuso e possuem a capacidade de alterar expressivamente as emoções, além de contribuir para o desenvolvimento de transtornos. Na avaliação clínica, é necessário considerar se essas condições funcionaram como fatores associados ao início ou à manutenção do quadro.

Vulnerabilidade biológica também nos animais

Os animais também podem apresentar vulnerabilidades genéticas e polimorfismos. Por isso, um medicamento pode produzir boa resposta em um animal e não apresentar o mesmo efeito em todos os indivíduos.

A saúde física do animal deve ser avaliada, incluindo peso corporal, presença de obesidade, diabetes e alterações da pressão arterial. Esses fatores podem modificar a expressão comportamental e a resposta ao tratamento.

Traços psicológicos e enfrentamento individual

As características psicológicas incluem o comportamento e as tendências individuais. Algumas pessoas apresentam tendência à hiperatividade, enquanto outras demonstram maior conforto, melancolia ou retraimento. Essas predisposições não são necessariamente doenças.

As habilidades para enfrentar desafios também variam: alguns indivíduos tendem a fugir, enquanto outros enfrentam diretamente as situações. Tanto a evitação quanto o enfrentamento podem tornar se inadequados quando não há moderação e capacidade de filtrar as decisões.

Interação social e autoestima

As habilidades sociais, o convívio e a participação em atividades também influenciam a saúde mental. Hobbies, atividades de trânsito, desenho, atividades em grupo e diferentes círculos de amizade ampliam as oportunidades de interação e conversa.

A autoestima, relacionada à capacidade de reconhecer e apreciar a própria aparência e identidade, é igualmente importante. A autoestima e a autopercepção positiva da beleza e do valor individual são aspectos importantes para o bem estar e a felicidade. A insatisfação frequente com a aparência ou com a própria voz pode ser trabalhada, e a busca de ajuda é indicada quando esse aspecto produz sofrimento.

Família e desenvolvimento psicológico

As circunstâncias familiares e o ambiente sociofamiliar no qual o indivíduo cresceu constituem determinantes sociais da saúde mental. Mesmo quando existe afeto entre os membros da família, podem estar presentes circunstâncias tóxicas, nem sempre intencionais. Os pais são humanos e podem cometer erros, inclusive ao tentar impor aos filhos os próprios princípios, dogmas ou expectativas.

Quando há dificuldade de reconhecer a individualidade do filho e permitir o desenvolvimento de uma personalidade própria, podem surgir conflitos psicológicos persistentes. Nesse contexto, fatores psicológicos originados em dinâmicas familiares complexas podem culminar no desenvolvimento de depressão.

Desigualdade e determinantes sociais

Os fatores psicológicos e sociais podem produzir situações complexas e contribuir para depressão e ansiedade. O acesso à educação, à saúde e à dignidade influencia a possibilidade de estudar, refletir, aprender e evoluir; a ausência dessas oportunidades limita o desenvolvimento individual.

Assim, os transtornos mentais resultam da interação de múltiplos fatores, o que explica sua complexidade e a dificuldade de reduzi los a uma causa única.

Referências para classificação diagnóstica

Na medicina veterinária, utiliza se frequentemente a classificação humana como referência para avaliar e diagnosticar alterações comportamentais nos animais. Os transtornos de ansiedade são descritos no CID 11 e no DSM 5, sigla correspondente a Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, em sua quinta edição. O DSM 5, um livro de psiquiatria, e a CID 11 contêm a classificação dos transtornos de ansiedade.

Existe uma versão revisada, mencionada como publicada em 2023, sem mudança da classificação geral, embora tenham ocorrido alterações nos critérios de manifestações diagnósticas.

Ansiedade generalizada sem estímulo específico

O transtorno de ansiedade generalizada, denominado TAG, é um dos transtornos de ansiedade mais prevalentes. O TAG é caracterizado por um estado de ansiedade contínuo e constante. A expressão “generalizada” indica que as manifestações ansiosas ocorrem de modo contínuo, sem associação necessária com um estímulo específico. No TAG, o indivíduo apresenta manifestações de ansiedade constantes durante 24 horas, não associadas a um evento específico.

O Brasil apresenta elevada prevalência de ansiedade entre os países das Américas e da América Latina. O Brasil é o país mais ansioso das Américas e da América Latina. Além disso, ocupa aproximadamente a sexta posição entre os países mais ansiosos do mundo.

Fobias orientadas por estímulos

As fobias se diferenciam principalmente pelo estímulo ou situação que desencadeia a aversão.

• Fobia: Aversão intensa a determinados estímulos ou situações; pode estar relacionada a lugares fechados, locais muito altos ou outros ambientes específicos.
• Agorafobia: A agorafobia é caracterizada pela aversão a determinados locais, tais como lugares fechados ou muito altos. A pessoa pode começar a evitar os locais associados ao medo e, progressivamente, restringir sua circulação.
• Fobias específicas: As fobias específicas envolvem aversão a estímulos determinados, tais como baratas, aranhas (aracnofobia), sangue e agulhas.
• Fobia de agulhas: Algumas pessoas apresentam tremor ou desmaio ao visualizar agulhas, inclusive em situações comuns como a vacinação.

Ataques súbitos do transtorno do pânico

O transtorno do pânico caracteriza se por ataques de ansiedade que ocorrem repentinamente e de forma inesperada. Eles podem surgir em diferentes contextos, como uma sala de aula, um shopping ou um cinema. O ataque atinge um pico de intensidade e dura aproximadamente até 30 minutos.

Durante a crise, a experiência pode incluir sensação de morte iminente, taquicardia e tremores, além de desmaio nos casos mais graves. Muitos indivíduos acreditam inicialmente estar sofrendo um infarto e procuram um cardiologista; contudo, na maioria dos casos de transtorno do pânico, não existe doença cardíaca identificável. O transtorno do pânico é bastante prevalente.

Separação e mutismo seletivo

O mutismo seletivo é mais comum em crianças. Já o transtorno de ansiedade de separação é frequente na medicina veterinária e se relaciona a qualquer tipo de separação significativa.

Essa separação pode envolver os pais, o proprietário, uma pessoa responsável pelo cuidado ou o cônjuge, além de ocorrer após uma morte. Portanto, trata se de uma ansiedade especificamente associada a determinado vínculo ou evento de separação.

Exposição pública e ansiedade social

O transtorno de ansiedade social está relacionado ao convívio social e à exposição pública. Participar de uma festa, ser o centro de uma festa surpresa, apresentar um seminário ou realizar uma fala pode produzir sofrimento intenso.

A ansiedade pode provocar manifestações importantes, inclusive bloqueio cognitivo, descrito como “dar branco”. Quando se torna embaraçosa pela intensidade, pode levar a pessoa a evitar ambientes com muitas pessoas.

Psicoterapia como eixo antifóbico

O tratamento das fobias é realizado principalmente por psicoterapia. Em geral, não há medicamentos com alta eficácia específica para a aversão; assim, a psicoterapia é a principal forma de tratamento das fobias, sem medicação com alta eficácia comprovada para essa indicação. A esquiva de situações sociais ou de locais frequentados por muitas pessoas pode ocorrer como consequência da fobia ou da ansiedade social e deve ser considerada na avaliação do indivíduo.

Ansiedade secundária e inespecífica

Alguns quadros de ansiedade estão relacionados à dependência química, ao abuso de substâncias ou ao uso de medicamentos. Tanto o abuso de substâncias quanto o uso de medicamentos podem desencadear manifestações de ansiedade. Na medicina veterinária, determinado fármaco pode alterar as emoções ou o comportamento, deixando o animal mais agitado ou produzindo outras mudanças.

A ansiedade também pode ser secundária a doenças médicas, alterações hormonais, câncer ou diabetes. A ansiedade secundária pode decorrer de alterações emocionais associadas a distúrbios endógenos ou a outras doenças de base. Quando há manifestações variadas e difíceis de classificar objetivamente, pode se utilizar a categoria de transtorno de ansiedade inespecífico.

Transtorno depressivo maior incapacitante

O termo técnico e médico para a forma mais comum de depressão é transtorno depressivo maior. A depressão é uma doença prevalente e altamente incapacitante para o paciente; além disso, é considerada a doença psiquiátrica mais prevalente.

Existem outros tipos de transtornos depressivos, incluindo quadros relacionados a hormônios, ao período pré menstrual, a transtornos esquizoafetivos, a medicamentos, a substâncias de abuso e a condições médicas. Portanto, existem formas de depressão relacionadas a oscilações hormonais e ao período pré menstrual.

Sinais centrais do quadro depressivo

Reconheça o padrão depressivo pela combinação de manifestações emocionais, cognitivas, psicomotoras e comportamentais.

• Humor: humor deprimido e tristeza persistente durante grande parte do dia são manifestações principais da depressão.
• Fadiga e energia: fadiga, falta de energia e cansaço facilitado constituem manifestações da depressão.
• Cognição: dificuldade de concentração, indecisão e possível déficit de memória podem ocorrer na depressão.
• Culpa e inutilidade: sentimentos de inutilidade ou culpa podem ocorrer na depressão.
• Pensamentos de morte: pensamentos recorrentes de morte ou suicídio podem estar presentes na depressão.
• Psicomotricidade: o quadro pode apresentar retardo psicomotor, com lentificação e permanência prolongada no leito, ou agitação psicomotora.
• Reconhecimento: a depressão pode permanecer não reconhecida quando o indivíduo mantém as atividades diárias apesar de outras manifestações.

Sono e apetite em direções opostas

Sono e apetite podem mudar em direções opostas; por isso, o padrão clínico não deve ser reduzido a um único sinal.

• Sono: as alterações podem se expressar como insônia ou hipersonia.
• Peso e apetite: na depressão, podem ocorrer perda de peso ou aumento do apetite.
• Apetite na ansiedade: pessoas muito agitadas podem perder completamente a vontade de comer ou apresentar aumento do apetite, utilizando a alimentação como forma de recompensa.
• Interpretação: a variabilidade torna o diagnóstico um desafio e impede definir o quadro rigidamente apenas pelo peso corporal ou por uma única manifestação.

Manifestações físicas e cognitivas ansiosas

Na ansiedade, observe o conjunto de manifestações e, sobretudo, a intensidade da tensão e seu impacto sobre o funcionamento.

• Pensamento ansioso: pensamentos persistentes e pessimistas se concentram na expectativa de que algo dará errado.
• Sintomas físicos: a ansiedade pode causar taquicardia, dor muscular e cansaço intenso.
• Emoções ansiosas: medo, apreensão e irritabilidade são manifestações muito frequentes em pessoas com ansiedade.
• Inquietação: inquietação e alterações do sono e do apetite ocorrem com frequência em pessoas ansiosas.
• Ansiedade não patológica: certo grau de ansiedade pode acompanhar muitas atividades diárias sem representar doença.
• Sinal de alerta: quando a intensidade das sensações causa sofrimento ou disfunção, deve ser considerada um sinal de alerta.
• Psicoterapia: mesmo sem disfunção evidente, pode auxiliar quando a intensidade da tensão é prejudicial.
• Psicoterapia: a psicoterapia é uma abordagem fundamental para viabilizar mudanças e o manejo do sofrimento psíquico.

Ansiedade de traço funcional

A ansiedade de traço é uma característica constitucional inerente ao indivíduo e não é classificada como doença. Algumas pessoas apresentam, desde o nascimento, uma tendência ansiosa que faz parte de seu perfil individual.

Quando essa característica não causa sofrimento, permanece funcional e é acompanhada de felicidade e motivação, não deve ser automaticamente considerada patológica. De modo semelhante, comportamentos ou traços neurodivergentes presentes desde o nascimento podem constituir características inerentes à pessoa, sem necessariamente representar enfermidades.

Base estrutural da neuroplasticidade

O sistema nervoso central é dotado de capacidade plástica e adaptativa, fenômeno denominado neuroplasticidade ou neuroadaptação. Os transtornos psiquiátricos envolvem alterações significativas no sistema nervoso central, e processos neuroplásticos e neuroadaptativos podem ocorrer em condições patológicas.

O cérebro humano possui aproximadamente 86 bilhões de neurônios. Entre as regiões relacionadas a esse funcionamento, a amígdala localiza se no prosencéfalo e participa das emoções; a amígdala e o hipocampo são regiões importantes para as emoções e a memória.

Danos e respostas adaptativas

Na ansiedade e na depressão, instala se um processo neuroadaptativo nocivo no sistema nervoso central. A neuroadaptação também pode ocorrer em resposta ao tratamento médico, mostrando que esse sistema pode modificar seu funcionamento em diferentes contextos.

Nos transtornos de ansiedade, o estresse promove hiperativação do eixo HPA. Em quadros graves associados à encefalopatia, pode haver perda estrutural com morte de neurônios no córtex cerebral. Além disso, o hipocampo é prejudicado na ansiedade e na depressão, comprometendo o processamento da memória.

Monoaminas nas regiões límbicas

Uma das teorias mais estudadas na depressão é a deficiência de monoaminas em regiões límbicas. Entre as áreas destacadas estão o hipocampo, a amígdala e o córtex pré frontal, estruturas relacionadas às emoções, à memória e à aprendizagem de contextos. A redução da ação das monoaminas nessas regiões pode comprometer diversos processos emocionais e cognitivos. A serotonina, a noradrenalina e a dopamina participam de funções diferentes e complementares.

Serotonina regula sono e humor

A serotonina participa da regulação do sono, da saciedade, do humor e das emoções como um todo. Sua atuação no sistema nervoso central está relacionada a processos que influenciam o estado emocional e outras funções regulatórias do organismo. A importância desse neurotransmissor para a manutenção das emoções tornou se especialmente evidente a partir dos anos 1980.

Noradrenalina sustenta alerta e foco

A noradrenalina está associada à atenção, à vigília e ao foco. Em situações de emergência, participa da preparação para correr e responder rapidamente ao perigo, acompanhando manifestações como taquicardia. Trata se de um neurotransmissor importante para manter o estado de alerta e produzir ativação do organismo.

Dopamina conecta recompensa e movimento

A dopamina está relacionada às sensações de recompensa, prazer e bem estar, além de participar do comportamento motor. A dopamina também participa das emoções, associando se à experiência de bem estar.

Na doença de Parkinson, sua deficiência contribui para manifestações motoras como tremores. Quando sua ação é reduzida, podem ser prejudicados simultaneamente o comportamento motor e a experiência emocional.

Estresse ativa o eixo HPA

A resposta ao estresse segue uma sequência entre estruturas cerebrais, hipófise e córtex adrenal.

1. Etapa: Reconhecer que o estresse constitui importante fator associado à depressão e à ansiedade.
2. Etapa: Perceber o perigo: a amígdala envia projeções ao hipotálamo diante da percepção de perigo.
3. Etapa: Ativar o eixo: o estresse ativa, em seres humanos e em animais, o eixo hipotálamo hipófise adrenal.
4. Etapa: Produzir CRH: o hipotálamo produz o hormônio liberador de corticotrofina, que estimula a hipófise a produzir o hormônio adrenocorticotrófico.
5. Etapa: Estimular a hipófise: a hipófise produz o hormônio adrenocorticotrófico.
6. Etapa: Liberar cortisol: o hormônio adrenocorticotrófico atua no córtex adrenal, localizado no rim, promovendo a produção de cortisol.

Cortisol no estresse contínuo

O cortisol é o hormônio do estresse e exerce feedback negativo quando sua concentração aumenta. Em situações de emergência, é importante para a analgesia e para a disponibilidade metabólica de energia, envolvendo insulina e glicose.

O problema surge quando o estresse se torna contínuo: ele provoca hiperativação do eixo hipotálamo hipófise adrenal e pode levar à sua disfunção. Essa disfunção aumenta a produção de citocinas pró inflamatórias e fragiliza o sistema imune.

Neuroinflamação e estresse oxidativo

A resposta imune pode sofrer um processo adaptativo que conduz à imunodeficiência, ao mesmo tempo em que ocorre aumento de citocinas pró inflamatórias. O aumento dessas citocinas, junto desse processo adaptativo, produz um quadro de neuroinflamação e aumento do estresse oxidativo.

Com a redução das monoaminas, ficam prejudicadas a regulação da síntese de proteínas e a produção de novos receptores. Consequentemente, o cérebro pode sofrer perda progressiva de funcionamento e massa encefálica.

GABA reduzido e glutamato elevado

Outro neurotransmissor reduzido é o ácido gama aminobutírico (GABA), principal neurotransmissor inibitório. Como consequência, o glutamato pode permanecer elevado, produzindo hiperexcitabilidade.

A combinação de disfunção dopaminérgica e gabaérgica, aumento do glutamato, neuroinflamação e desregulação do eixo hipotálamo hipófise adrenal pode levar a um quadro grave denominado encefalopatia, isto é, uma condição de doença cerebral.

Encefalopatia nos quadros graves

No transtorno depressivo maior grave pode ocorrer encefalopatia. A ansiedade grave também pode produzir encefalopatia, embora a intensidade das alterações varie conforme cada caso, com quadros leves, moderados ou muito graves, sobretudo quando há comorbidades.

É comum que manifestações de ansiedade e depressão ocorram simultaneamente. Isso ocorre porque diversos mecanismos neurais são compartilhados, conectando esses quadros em sua expressão clínica.

Amígdala colore ameaças percebidas

Na ansiedade, estão envolvidos a amígdala, o prosencéfalo, o córtex pré frontal, o hipocampo e o eixo hipotálamo hipófise adrenal. A amígdala pode apresentar hiperativação intensa e fornece o colorido afetivo às informações processadas pelo cérebro, indicando se determinado estímulo é grave ou não.

Quando essa região está hiperativada de maneira disfuncional, estímulos pouco ameaçadores podem ser interpretados como extremamente graves.

Córtex pré frontal filtra reatividade

Na ansiedade, o córtex pré frontal pode apresentar hipoatividade. Essa região participa do filtro cognitivo, permitindo pensar e ponderar antes de reagir. Quando funciona adequadamente, o indivíduo consegue avaliar uma informação antes de reagir, reduzindo a hiperreatividade diante dos acontecimentos.

Na ansiedade intensa, a disfunção desse filtro contribui para respostas excessivas, raciocínio prejudicado e pensamentos mais intensos. Alterações semelhantes também podem ocorrer na depressão.

Hipocampo e perda de massa

O hipocampo pode ser particularmente prejudicado no processamento da memória. Na depressão grave, alterações encefálicas podem ser observadas por ressonância magnética, incluindo alargamento dos ventrículos, associado à perda de massa encefálica.

Essa perda corresponde à morte de neurônios. O córtex e o hipocampo estão entre as regiões comprometidas, o que ajuda a explicar alterações cognitivas e emocionais observadas nos quadros graves.

Desequilíbrio monoaminérgico na ansiedade

Na ansiedade, a noradrenalina pode estar aumentada em algumas regiões, mas não necessariamente de maneira generalizada. Em outras regiões, pode estar reduzida. As monoaminas e o GABA também podem estar deficientes em diversas regiões límbicas, enquanto o glutamato pode estar excessivamente ativado em outras áreas.

Esse desequilíbrio regional produz hiperatividade, agitação e desregulação autonômica, relacionadas às manifestações clínicas da ansiedade.

Hiperexcitabilidade amplia disfunção neural

A hiperexcitabilidade promove neuroinflamação, aumento do estresse oxidativo e morte neuronal. Esses mecanismos podem estar presentes tanto na depressão grave quanto na ansiedade grave.

A intensidade das alterações depende do quadro clínico individual. A coexistência de ansiedade e depressão pode ampliar a disfunção e produzir manifestações emocionais, autonômicas e cognitivas mais complexas.

Memória varia entre indivíduos

A memória é um processo extremamente complexo e apresenta variabilidade individual. Parte dessa variabilidade pode estar relacionada à formação genética, às predisposições a doenças e a diferenças próprias de cada pessoa. Também podem ocorrer alterações adquiridas por mecanismos epigenéticos, infecções e outras condições. Portanto, a memória não depende de um único fator e não deve ser interpretada apenas como uma capacidade fixa ou determinada desde o nascimento.

Estímulos moldam atenção e memória

Os estímulos recebidos desde a infância até a fase adulta influenciam a atenção e o armazenamento de memórias. Para as novas gerações, considera se importante verificar se as crianças estão recebendo estímulos variados o suficiente para desenvolver plasticidade cerebral funcional relacionada à memória e às emoções. Ao longo do desenvolvimento, mudanças no ambiente e nos padrões de estímulo podem influenciar a ansiedade e os problemas de memória.

Exercícios para memória e atenção

A memória e o foco de atenção podem ser estimulados por palavras cruzadas, jogos e exercícios que exijam observação detalhada. O teatro também pode ampliar a atenção aos próprios movimentos e às ações cotidianas. Observar o ambiente, manter o foco e prestar atenção às experiências são formas de despertar o cérebro e desenvolver habilidades.

Programas de treinamento cognitivo, como o Supera, utilizam diversos jogos como uma espécie de ginástica para a memória e o cérebro, com a finalidade de auxiliar na preservação dessas funções e evitar o desenvolvimento precoce de demência.

Alvos e limites da farmacoterapia

Siga o encadeamento do alvo farmacológico à adaptação neuronal e, por fim, aos limites da resposta clínica.

1. Etapa: Defina o objetivo terapêutico: o tratamento farmacológico da depressão e da ansiedade busca, entre outros objetivos, aumentar a disponibilidade de serotonina por meio da inibição da recaptação.
2. Etapa: Reconheça o contexto neuronal: em nível neuronal, a carga elétrica intracelular dos neurônios é negativa, e o receptor GABA é um canal iônico com função inibitória.
3. Etapa: Considere o freio pré sináptico: os autorreceptores pré sinápticos são inibitórios e acoplados à proteína Gi; sua ativação pelo neurotransmissor freia o disparo neuronal.
4. Etapa: Identifique os alvos predominantes: os tratamentos atuais ainda se concentram principalmente em serotonina, noradrenalina e dopamina.
5. Etapa: Acompanhe a adaptação celular: a estimulação persistente dos receptores pelas monoaminas ativa cascatas intracelulares que atuam sobre fatores de transcrição gênica.
6. Etapa: Observe a resposta proteica: os medicamentos antidepressivos aumentam a síntese de proteínas de recaptação.
7. Etapa: Reconheça os limites do modelo: embora também estejam envolvidos neuroinflamação, estresse oxidativo e aumento do glutamato, a farmacologia das doenças mentais ainda apresenta limitações importantes.
8. Etapa: Justifique a busca por novas abordagens: esses desafios justificam a busca por novas abordagens terapêuticas.
9. Etapa: Posicione a escolha atual: os antidepressivos são atualmente as opções terapêuticas de primeira escolha no tratamento farmacológico.
10. Etapa: Avalie a resposta clínica: aproximadamente 30% dos pacientes com depressão e ansiedade não entram em remissão nem respondem às medicações atualmente disponíveis.

Principais classes antidepressivas

As principais classes de antidepressivos diferem pelo alvo da recaptação. Existem medicamentos que aumentam principalmente a serotonina ao inibir o transportador de serotonina. Outros inibem os transportadores de serotonina e de noradrenalina, aumentando a disponibilidade de ambos. Há ainda fármacos menos específicos, capazes de influenciar noradrenalina, serotonina e dopamina.

Entre os exemplos citados estão imipramina, duloxetina, fluoxetina, citalopram, sertralina e paroxetina. Duloxetina, fluoxetina, citalopram, sertralina e paroxetina são exemplos de medicamentos antidepressivos. Também existem inibidores da enzima que degrada as monoaminas, a monoaminoxidase, embora seu uso seja pouco frequente e seu efeito seja considerado robusto.

Antidepressivos com múltiplos mecanismos

Fármacos mais novos atuam por múltiplos mecanismos, sendo denominados multimodais. Podem funcionar como agonistas de um receptor, antagonistas de outro e inibidores de recaptação. Essa combinação procura produzir um efeito mais amplo, especialmente porque muitos pacientes são resistentes às terapias.

A resistência pode estar relacionada a diferentes fatores, incluindo polimorfismos em proteínas envolvidas na recaptação. Por isso, um antidepressivo multimodal pode beneficiar pessoas que não respondem adequadamente a um inibidor seletivo da recaptação de serotonina.

Cetamina bloqueia receptores NMDA

A cetamina representa uma tentativa de atuar além das monoaminas. A cetamina foi administrada na forma de spray nasal e é utilizada principalmente em depressão grave. A cetamina administrada em spray nasal atua como antagonista bloqueador dos receptores glutamatérgicos do tipo NMDA.

O NMDA é um receptor de glutamato. Como o glutamato elevado contribui para a excitabilidade, o bloqueio desse receptor pode reduzir mecanismos excitatórios.

Antidepressivos versus benzodiazepínicos

Na ansiedade, os antidepressivos são atualmente considerados fármacos de primeira escolha. Também podem ser utilizados benzodiazepínicos, como diazepam, clonazepam e alprazolam.

Comparação entre o papel e o perfil de ação das duas classes na ansiedade.

Ligação e modulação do GABA A

Siga a sequência do alvo farmacológico ao efeito no canal:

1. Etapa: Identifique o alvo: os benzodiazepínicos atuam no receptor GABA A.
2. Etapa: Classifique a interação: o benzodiazepínico atua como um modulador alostérico positivo no receptor GABA A.
3. Etapa: Localize a ligação: ele se liga a um sítio alostérico distinto daquele ocupado pelo GABA.
4. Etapa: Observe a consequência estrutural: essa ligação promove uma alteração conformacional na proteína receptora de membrana.
5. Etapa: Relacione o efeito funcional: a alteração conformacional favorece a ação do próprio GABA e aumenta em dez vezes a frequência de abertura do canal do receptor.

Cloreto e efeitos clínicos

Com o canal do receptor GABA A aberto, o íon cloreto entra na célula através do canal do receptor GABA A. Esse influxo hiperpolariza o neurônio e impede que ele seja estimulado. A redução da estimulação explica os efeitos dos benzodiazepínicos: ação ansiolítica, relaxamento muscular e sedação.

Sedação por depressão central

Como os benzodiazepínicos aumentam intensamente a abertura dos canais GABA A, podem hiperpolarizar muitas células simultaneamente e produzir sono. Seu efeito é depressor do sistema nervoso central. Os antidepressivos, por outro lado, são considerados estimulantes leves. Ambos podem ser utilizados na ansiedade, mas apresentam mecanismos, intensidade e velocidade de ação diferentes.

Por que antidepressivos demoram

Os antidepressivos não produzem melhora imediata: o efeito terapêutico costuma surgir aproximadamente após um mês, sendo mencionado o intervalo de três a cinco semanas. Já os benzodiazepínicos apresentam ação aguda, em torno de uma hora. A demora dos antidepressivos está relacionada aos mecanismos de adaptação dos neurônios, e não apenas ao aumento inicial do neurotransmissor na fenda sináptica.

Autorreceptores ajustam neurotransmissão

Na neurotransmissão clássica, o neurônio pré sináptico produz neurotransmissores e envia projeções para regiões como córtex, amígdala e hipocampo. A despolarização promove a abertura de canais de sódio e cálcio e a liberação do neurotransmissor na fenda sináptica. Em seguida, o neurotransmissor liga se aos receptores pós sinápticos.

Além desses receptores, existem autorreceptores, que funcionam como mecanismo de feedback negativo e limitam disparos excessivamente intensos do neurônio. Nos neurônios pré sinápticos, esses autorreceptores atuam como mecanismo de ajuste por feedback inibitório contra disparos excessivos.

Recaptação e feedback inicial

Após atuar na fenda sináptica, o neurotransmissor é recaptado por proteínas específicas. As monoaminas podem ser degradadas pela monoaminoxidase, e nova síntese ocorre posteriormente. Quando se inicia um antidepressivo como a fluoxetina, a recaptação é inibida e a serotonina permanece por mais tempo na fenda sináptica, prolongando sua presença na fenda.

Inicialmente ocorre aumento do neurotransmissor, mas o mecanismo de feedback dos autorreceptores pode ser tão eficiente que reduz ainda mais a liberação, levando o sistema temporariamente de volta ao ponto inicial.

Dessensibilização restaura liberação monoaminérgica

O antidepressivo produz uma adaptação progressiva: a estimulação contínua reduz o freio autorregulatório e, depois, permite maior presença de monoaminas na fenda sináptica.

1. Etapa: Administrar diariamente o antidepressivo mantém o sistema repetidamente estimulado.
2. Etapa: Superestimular continuamente o sistema de feedback leva à dessensibilização dos autorreceptores.
3. Etapa: Ativar continuamente o autorreceptor modifica sua conformação, tornando o menos ativo; essa alteração conformacional torna o autorreceptor hipoativo.
4. Etapa: Reduzir o controle inibitório sobre o neurônio caracteriza uma adaptação progressiva dos mecanismos regulatórios.
5. Etapa: Insistir no aumento de serotonina também dessensibiliza os mecanismos regulatórios neuronais.
6. Etapa: Aguardar essa adaptação: somente depois dela ocorre aumento mais significativo das monoaminas na fenda sináptica, geralmente por volta da quarta semana de tratamento contínuo.
7. Etapa: Acompanhar clinicamente pacientes com transtorno do pânico, pois pode haver aumento inicial dos ataques de pânico; isso exige paciência e acompanhamento clínico.

Neurogênese e efeitos terapêuticos

O efeito terapêutico dos antidepressivos decorre do aumento da ação de serotonina, noradrenalina e dopamina sobre seus receptores. Quando serotonina, noradrenalina e dopamina aumentam sua ação nos receptores, ocorre regulação da síntese proteica e de processos neuronais. Como parte dessa adaptação, os antidepressivos aumentam a síntese de fatores neurotróficos que facilitam as sinapses.

Além disso, os antidepressivos diminuem a síntese de citocinas pró inflamatórias e reduzem o estresse oxidativo, apresentando efeito antioxidante. Também podem aumentar a síntese de novos neurônios. Com o tratamento contínuo, os antidepressivos induzem a neurogênese. Esse processo pode contribuir para recuperar adaptações nocivas associadas à depressão.

Alternativas anticonvulsivantes e antipsicóticas

Na medicina veterinária, os benzodiazepínicos ainda são utilizados em algumas situações, mas existem outros anticonvulsivantes sem o mesmo potencial de abuso. Entre os exemplos mencionados estão quetiapina, pregabalina e gabapentina; em particular, a pregabalina e a gabapentina são exemplos de anticonvulsivantes sem o mesmo potencial de abuso.

Em casos mais graves de ansiedade em seres humanos, anticonvulsivantes e antipsicóticos atípicos podem ser empregados e também podem ser testados em animais, conforme a situação clínica. Ainda assim, a resposta não é uniforme: a variabilidade individual e os polimorfismos contribuem para a ausência de resposta de alguns pacientes.

Fitocanabinoides em investigação terapêutica

A pesquisa utiliza diferentes técnicas para estimular regiões cerebrais e avaliar como determinados receptores modulam o comportamento animal. Nesse contexto, os fitocanabinoides, compostos derivados de plantas, apresentam potencial terapêutico para transtornos emocionais.

O canabidiol apresenta mecanismo multimodal, atuando em diferentes sistemas. Também se destaca seu possível efeito neuroprotetor, associado à capacidade de reduzir inflamação em diversos tecidos e órgãos, incluindo o sistema nervoso central e o pâncreas.

Canabidiol e neuroproteção emocional

Na ansiedade, na depressão e no estresse existe hiperexcitabilidade e inflamação. Nesse cenário, a ação neuroprotetora do canabidiol pode reduzir a agressão ao cérebro e favorecer a reversão de adaptações nocivas associadas às doenças.

Essa possibilidade torna os canabinoides uma área de interesse para o desenvolvimento de tratamentos que atuem por mecanismos mais amplos do que os antidepressivos tradicionais.

Diabetes eleva risco emocional

O diabetes é uma doença epidêmica e grave que também se relaciona à saúde emocional. Pacientes diabéticos apresentam duas a três vezes mais chance de desenvolver ansiedade e depressão graves.

Esses quadros são frequentemente subdiagnosticados: como o diabetes exige cuidados intensos, o paciente pode deixar de dar atenção aos sintomas emocionais, e essa omissão agrava ainda mais o quadro clínico. Por isso, a pesquisa investiga se ansiedade, depressão e memórias de medo em animais diabéticos apresentam alterações semelhantes ou diferentes das observadas em indivíduos não diabéticos.

Limites dos modelos animais

Os métodos alternativos avançaram e reduziram significativamente a necessidade de utilizar animais em pesquisas não clínicas. Ainda assim, existe um limite importante na área comportamental: ainda não existe método capaz de substituir completamente a observação minuciosa das respostas de ansiedade e medo de um animal.

Essa limitação mantém os modelos animais necessários para avaliar alterações emocionais e testar possíveis tratamentos. Muitos medicamentos disponíveis foram desenvolvidos graças a estudos com animais, o que reforça o papel desses modelos na pesquisa comportamental.

Resposta inicial ao ambiente novo

Observe a sequência de respostas do roedor: primeiro, a reação imediata ao ambiente desconhecido; depois, a tentativa de fuga.

1. Etapa: Reconheça que o roedor apresenta respostas comportamentais previsíveis diante de um ambiente novo, embora existam diferenças individuais entre os animais.
2. Etapa: Relacione o desenvolvimento de ansiedade no rato em aparatos experimentais com a sua etologia.
3. Etapa: Utilize o conhecimento da etologia e do comportamento do rato para realizar testes farmacológicos e comportamentais em laboratório.
4. Etapa: Observe a reação imediata típica da maioria dos roedores: congelamento comportamental, olhar atento, defecação e micção. O animal pode permanecer imóvel e olhar ao redor.
5. Etapa: Considere que a iluminação branca intensa pode aumentar a resposta de fuga. Em ambientes abertos e iluminados, os roedores apresentam medo e ansiedade. Posteriormente, podem tentar escapar e correr intensamente até encontrar uma parede.

Tigmotaxismo orienta exploração segura

As vibrissas auxiliam o roedor quando ele encontra uma parede. Os roedores possuem vibrissas e apresentam tigmotaxia, mantendo a tendência de buscar cantos e paredes onde se sentem mais seguros. O tigmotaxismo é importante porque o animal se sente mais seguro junto às superfícies, paredes e cantos. Por isso, o tigmotaxismo é importante para os roedores, e a tendência natural é permanecer nessas áreas.

Um rato mais explorador pode retornar ao ambiente depois de algum tempo e iniciar nova exploração. De modo geral, os roedores preferem ambientes escuros, com paredes e cantos, e evitam espaços iluminados, abertos e novos.