Aula 06 Hepatotoxicidade e lesão hepática induzida por fármacos

Como o fígado transforma e sofre

O fígado é o principal órgão integrador do metabolismo, coordenando processos que atendem às necessidades de diferentes tecidos. Também transforma fármacos e outras substâncias; nesse percurso, pode facilitar sua eliminação ou gerar metabólitos capazes de causar lesão. A atividade metabólica varia entre regiões do órgão, o que ajuda a compreender por que certos danos se concentram ao redor da veia central. A hepatotoxicidade depende de fatores ligados ao composto, ao indivíduo e ao ambiente, e pode assumir diferentes formas. Ao longo da aula, esses princípios se conectam à avaliação das lesões e ao estudo de modelos experimentais e de possíveis agentes hepatoprotetores.

Fígado como centro metabólico

Para entender como pode ocorrer a hepatotoxicidade, é útil considerar a complexidade metabólica do fígado. Ele é o principal órgão integrador do metabolismo, embora não seja o único: intestino, pâncreas, rins e outros tecidos também participam de reações metabólicas.

O fígado coordena o metabolismo de carboidratos, lipídios e proteínas e reúne grande quantidade de enzimas com funções diversas. Por isso, pode ser entendido como um centro metabólico do organismo.

Glicose atende tecidos distintos

A regulação da glicose mostra como o fígado integra processos que envolvem diferentes órgãos e tecidos. A glicose absorvida no intestino pode ser metabolizada no fígado, por exemplo, em piruvato ou glicogênio, e também fornece energia ao sistema nervoso central e à musculatura esquelética.

Essa regulação envolve fígado, cérebro, músculo, tecido adiposo, intestino e pâncreas, além da insulina liberada pelo pâncreas. Assim, o metabolismo da glicose não ocorre exclusivamente no fígado: o fígado atua como regulador central de um processo que atende às necessidades de diferentes células e sistemas.

Fígado metaboliza xenobióticos

Na farmacocinética, o fígado tem papel central por realizar a biotransformação de fármacos e de outros xenobióticos. Xenobióticos são compostos estranhos ao organismo, categoria que inclui medicamentos, agentes tóxicos e substâncias provenientes do ambiente. Entre as etapas farmacocinéticas — absorção, distribuição, metabolização e excreção —, a participação hepática se destaca na metabolização.

A biotransformação também pode ocorrer em outros tecidos, como intestino, pulmões e rins, e no plasma; ainda assim, a capacidade metabólica hepática torna o fígado o principal local desse processo. Devido à sua alta atividade enzimática, o fígado realiza detoxificação e reações de biotransformação.

Primeira passagem após via oral

Após a administração oral, um fármaco é absorvido no intestino e conduzido ao fígado pelo sistema porta hepático, antes de alcançar a circulação sistêmica. Essa passagem inicial pelo fígado é denominada efeito de primeira passagem e pode levar à biotransformação de parte considerável do fármaco antes de sua distribuição pelo organismo. Por essa via, a quantidade que chega à circulação sistêmica pode ser menor do que a quantidade absorvida. Em contraste, um fármaco administrado por via intravenosa alcança primeiro a circulação sistêmica e chega ao fígado posteriormente.

Fluxo hepático favorece metabolização

O sangue proveniente do intestino, do estômago e de outras estruturas do trato digestório é conduzido pela veia porta hepática ao fígado. O sistema porta coleta sangue do intestino, do estômago e do esôfago. Foi apresentada uma estimativa média de fluxo sanguíneo hepático de 90 litros por hora, com variação conforme espécie e porte do organismo. Para o efeito de primeira passagem, a estimativa indica metabolização hepática de aproximadamente 80% do fármaco que atravessa o fígado, enquanto cerca de 20% alcançaria a circulação sistêmica. O alto fluxo sanguíneo, a abundância de enzimas e a intensa atividade metabólica contribuem para a capacidade hepática de transformar fármacos e outros compostos.

Etapas enzimáticas da biotransformação

A biotransformação ocorre por etapas que podem tornar o composto mais polar e favorecer sua eliminação.

1. Etapa: A biotransformação envolve alterações químicas que podem aumentar a polaridade do composto e facilitar sua eliminação.
2. Etapa: A biotransformação inclui reações de fase 1 e de fase 2.
3. Etapa: Nas reações de fase 1, o sistema do citocromo P450 (CYP450) medeia processos como oxidação e hidroxilação. O sistema do citocromo P450 foi descrito como composto por mais de 100 enzimas ou isoformas. O sistema do citocromo P450 compreende mais de 100 enzimas e mais de 100 isoformas.
4. Etapa: Nas reações de fase 2, enzimas de conjugação incluem glutationa S transferases, UDP glicuronosiltransferases (UGT) e sulfotransferases. As sulfotransferases estão entre as enzimas de conjugação da fase 2.
5. Etapa: As enzimas de conjugação unem o fármaco a grupos mais polares, favorecendo a eliminação. Essas enzimas conjugam o fármaco com grupos mais polares.

Polaridade facilita a eliminação

A transformação de um composto mais lipossolúvel em outro mais hidrossolúvel facilita sua eliminação. Compostos muito lipossolúveis podem atravessar membranas e permanecer circulando entre células e tecidos; já o aumento de sua polaridade favorece a excreção.

A biotransformação ocorre predominantemente no fígado, embora processos semelhantes também possam ocorrer em outros órgãos. A diversidade de enzimas e reações hepáticas permite metabolizar xenobióticos e, durante essa mesma metabolização, pode gerar produtos potencialmente lesivos, expondo o fígado a eles.

Zonas e fluxo lobular

O zoneamento hepático divide histologicamente o lóbulo em regiões: as periportais ficam ao redor da veia porta, e as perivenosas, ao redor da veia central. O sangue chega principalmente pela veia porta, embora a artéria hepática também o leve ao fígado; o fluxo portal é maior que o arterial.

Depois de chegar, o sangue percorre os sinusoides em direção à veia central e, daí, segue para a veia cava inferior.

Lesão perivenosa e glutationa

Em lesões hepáticas provocadas por fármacos, a necrose perivenosa é relativamente comum. Na histologia descrita, a veia central aparece rodeada por vários hepatócitos mortos.

A glutationa atua como aceptora de íons e radicais livres e é importante na fase 2 da metabolização.

Oxigênio define zonas metabólicas

Ao longo do lóbulo, a distribuição do fluxo sanguíneo faz variar a disponibilidade de oxigênio. A região periportal, que recebe sangue com mais oxigênio, foi associada a maior atividade aeróbica e inclui metabolismo energético oxidativo, oxidação de lipídios, catabolismo de aminoácidos, ureagênese a partir de aminoácidos e gliconeogênese.

Na região perivenosa, também chamada central, a disponibilidade de oxigênio é menor, associando se a menor atividade aeróbica; nela ocorrem glicólise, lipogênese e ureagênese a partir de amônia. Assim, o gradiente de oxigênio acompanha processos metabólicos distintos nas duas regiões.

Metabolização e proteção perivenosa

A biotransformação de fármacos ocorre principalmente na região perivenosa, também chamada central. Essa região também tem alta concentração de enzimas do citocromo P450 e baixa concentração de glutationa reduzida (GSH).

A glutationa reduzida (GSH) atua como antioxidante e protetor celular. Por isso, sua baixa quantidade pode deixar a região mais suscetível à lesão.

Necrose e aparência macroscópica

Quando a metabolização produz compostos tóxicos, a região perivenosa pode sofrer necrose; ela geralmente começa ao redor da veia central.

Essa diferença de zoneamento é histológica: macroscopicamente, os hepatócitos parecem iguais e o fígado pode parecer homogêneo, sem distinção visual entre as regiões central e periportal.

Fármaco e hospedeiro modulam DILI

A lesão hepática induzida por fármaco, ou DILI (Drug Induced Liver Injury), não ocorre em todas as pessoas ou animais expostos a um medicamento. Seu desenvolvimento pode depender da combinação de fatores relacionados ao fármaco, ao indivíduo e ao ambiente. Entre os fatores ligados ao medicamento estão a classe, a dose, a duração da terapia e as interações com outros fármacos.

No indivíduo, podem influenciar o risco o sexo, a idade, o peso, o metabolismo, a função imunológica e fatores genéticos. Entre estes, polimorfismos em enzimas de biotransformação podem contribuir para diferenças metabólicas entre indivíduos.

Ambiente também influencia DILI

Além dos fatores ligados ao fármaco e ao hospedeiro, aspectos ambientais e do estilo de vida também podem influenciar o risco de DILI. Entre eles estão a dieta, a exposição a contaminantes e toxinas ambientais, o tabagismo, o uso concomitante de outros fármacos, o consumo de probióticos e a quantidade de café ingerida.

A ocorrência da lesão foi relacionada à confluência desses fatores. Portanto, a exposição isolada não implica necessariamente o desenvolvimento de hepatotoxicidade.

Paracetamol consome glutationa

Siga a sequência: o paracetamol forma um metabólito reativo, e a glutationa participa de seu acoplamento para formar um conjugado.

1. Etapa: Reconheça o fármaco: o paracetamol, também denominado acetaminofeno, é um fármaco de venda livre utilizado como analgésico e antitérmico.
2. Etapa: Acompanhe a metabolização: enzimas CYP metabolizam o paracetamol, formando o metabólito reativo NAPQI (N acetil p benzoquinona imina); assim, o paracetamol pode induzir hepatotoxicidade.
3. Etapa: Considere a proteção habitual: o metabolismo do paracetamol depende da glutationa reduzida (GSH). A glutationa S transferase (GST) catalisa o acoplamento do NAPQI à GSH.
4. Etapa: Entenda o destino do NAPQI: o acoplamento forma um conjugado passível de eliminação e que, conforme a descrição, não causa problemas. Derivada da cisteína e produzida em quantidade significativa pelo fígado, a glutationa também participa da proteção celular e das reações de conjugação da fase 2.

NAPQI livre causa dano celular

Quando a metabolização do paracetamol consome a glutationa disponível, o NAPQI que permanece livre pode se ligar a proteínas hepáticas e causar lesão, incluindo necrose. Também pode se ligar a proteínas renais e provocar danos na medula renal. Doses elevadas aumentam o risco de que a glutationa seja consumida e de que o NAPQI não seja conjugado adequadamente. Assim, a biotransformação de um fármaco pode gerar um metabólito tóxico, e a disponibilidade de glutationa influencia a proteção contra seus efeitos.

Fármacos associados a lesões

Fármacos de diferentes classes podem estar associados a lesões hepáticas. Entre os exemplos estão a amiodarona, um antiarrítmico, e os antibióticos minociclina e amoxicilina; esses medicamentos integram uma lista mais ampla de fármacos relacionados a lesões no fígado.

Isoniazida e lesões diversas

A isoniazida é um antibiótico usado no tratamento da tuberculose e pode causar diferentes formas de lesão hepática, incluindo necrose hepática aguda, insuficiência hepática aguda e hepatite viral like. Essa hepatite tem manifestações semelhantes às de uma hepatite viral, mas é induzida pelo fármaco, não por um vírus. Assim, um mesmo medicamento pode estar relacionado a mais de um tipo de comprometimento hepático.

Formas agudas e crônicas de lesão

• Hepatotoxicidade: pode se manifestar por diferentes tipos de lesão, com evolução aguda ou crônica.
• Esteatose hepática: está entre as formas citadas de hepatotoxicidade.
• Tempo de desenvolvimento: algumas alterações dependem de maior duração ou de exposição a doses repetidas para se desenvolver; outras podem surgir em período mais curto.
• Formas citadas: esteatose hepática, esteato hepatite, cirrose, carcinoma, necrose hepática, colestase e insuficiência hepática aguda.
• Necrose hepática: pode ser aguda.
• Colestase: pode ser aguda.
• Insuficiência hepática: a forma aguda está entre as manifestações citadas.
• DILI: pode produzir lesão aguda ou crônica; as manifestações agudas são particularmente relevantes no contexto de hepatotoxicidade por fármacos.
• Lesões hepáticas agudas: são as principais no contexto de lesão hepática induzida por fármacos.

Esteatose e sinais morfológicos

A esteatose hepática, também chamada de fígado gorduroso, é uma manifestação mais branda de lesão hepática, marcada por grande depósito de gordura. Nessa alteração, o fígado pode ficar edemaciado e aumentado de volume, com bordas mais arredondadas; seu brilho mais evidente é atribuído à gordura.

Esteato hepatite e progressão crônica

Quando a esteatose é acompanhada de inflamação, forma se a esteato hepatite, que envolve esteatose e representa um grau maior de lesão. Essa sequência possível de lesões crônicas pode avançar da esteato hepatite para cirrose e, depois, para carcinogênese, especialmente carcinoma. Algumas doenças hepáticas, metabólicas ou não, podem passar por essa sequência; ela descreve uma evolução possível, não inevitável.

Fibrose substitui hepatócitos funcionais

Na cirrose, há perda importante de hepatócitos e substituição do tecido hepático por tecido fibroso, composto por fibras de colágeno e outros tipos de fibras. A fibrose hepática é uma característica principal da cirrose e pode conferir ao fígado aspecto nodular, com múltiplas áreas ou nódulos visíveis.

Como o tecido fibroso é rígido e não desempenha as funções dos hepatócitos, essa substituição compromete a capacidade metabólica do órgão: o fígado cirrótico metaboliza muito pouco e perde muitas funções. O consumo excessivo de bebidas alcoólicas pode levar à esteatose, à esteato hepatite e à cirrose.

Reversibilidade varia conforme lesão

A reversibilidade varia conforme a lesão: a esteatose é descrita como etapa reversível, e a interrupção do estímulo, como o uso do fármaco ou o consumo de álcool, ou a mudança do estilo de vida pode permitir o retorno à normalidade. Já a esteato hepatite, por incluir resposta inflamatória, foi descrita como irreversível, assim como a cirrose e a neoplasia.

A evolução depende da lesão e de sua duração, portanto essa sequência possível não implica uma progressão inevitável. Entre os modelos de estudo considerados estão alterações de esteatose e doença hepática associada à disfunção metabólica.

Exames avaliam função e comprometimento

A avaliação do funcionamento hepático pode reunir exames bioquímicos e de imagem. Entre os parâmetros bioquímicos citados estão ALT, AST, gama GT, fosfatase alcalina e bilirrubinas, mensurados em amostras de soro ou plasma. Na avaliação bioquímica da função hepática, podem ser incluídos ALT, AST, transaminases, gama GT, fosfatase alcalina e bilirrubinas.

A ultrassonografia pode ser associada a esses exames. Radiografia, tomografia e ressonância também foram mencionadas como métodos de imagem possíveis, conforme a necessidade. A combinação dos exames bioquímicos e de imagem pode auxiliar na avaliação do funcionamento do fígado e do estágio do comprometimento.

LiverTox orienta consulta por fármaco

O LiverTox foi apresentado como recurso de consulta sobre toxicidade hepática associada a fármacos. Descrito como site e livro eletrônico atualizado continuamente, reúne informações clínicas e de pesquisa sobre DILI e potencial hepatotóxico. A busca pode ser feita pelo nome do fármaco, com acesso a informações sobre o composto, sua relação com lesões hepáticas e, quando descritos, os mecanismos envolvidos.

O recurso também foi indicado como apoio na análise de dúvidas relacionadas à toxicidade de medicamentos utilizados na clínica. O LiverTox é uma publicação do NCBI em conjunto com o NIH e inclui um capítulo sobre hepatotoxicidade.

Tirzepatida e eventos biliares

A tirzepatida, conhecida pelo nome comercial Mounjaro, é agonista dos receptores dos peptídeos GIP e GLP 1. No exemplo de consulta ao LiverTox, estudos com mais de 5 mil pacientes tratados com o fármaco não relataram alterações hepáticas graves de relevância clínica. Também foi descrita associação com melhora das transaminases, possivelmente relacionada à perda de peso.

Em contrapartida, foram relatados aumentos nas taxas de doenças da vesícula biliar, como colecistite, associados à rápida perda de peso. O fármaco foi classificado como classe C e descrito como aparentemente sem risco de doença hepática.

Exposições variadas na clínica veterinária

Na clínica veterinária, lesões hepáticas podem decorrer da exposição a fármacos e a outros compostos. Há relatos envolvendo amiodarona e encefalopatia hepática em cães e gatos, além do uso de fármacos antivirais, anti inflamatórios e anticonvulsivantes em cães. O xilitol, embora não seja fármaco, é um adoçante descrito como capaz de causar toxicidade em cães. Também foram mencionados produtos sanitários e de limpeza doméstica associados a intoxicação hepática.

Outro relato descreve suspeita de hepatite aguda em gatos relacionada ao clopidogrel, um antiagregante plaquetário. Além dessas exposições, vários tipos de fungos produzem aflatoxinas, e a contaminação de alimentos por micotoxinas pode ser especialmente perigosa para animais de produção. Em conjunto, os exemplos mostram que diferentes compostos de uso veterinário ou doméstico podem estar associados a lesões hepáticas em animais.

Micotoxinas contaminam alimentos animais

Em animais de grande porte e de produção, a exposição a toxinas — especialmente aflatoxinas — pode causar hepatotoxicidade. Essas micotoxinas podem estar presentes em alimentos como milho e amendoim; no caso do milho, o armazenamento prolongado pode favorecer o crescimento de fungos, alguns dos quais produzem micotoxinas.

Entre as toxinas citadas estão a aflatoxina B1, a ocratoxina e a fumonisina. Como a exposição a alimentos contaminados pode afetar vários animais ao mesmo tempo, essa contaminação é relevante para grupos de animais de produção.

Rotas metabólicas da aflatoxina B1

A aflatoxina B1 pode seguir diferentes vias de biotransformação, associadas à eliminação ou à formação de metabólitos reativos.

1. Etapa: Inicie a biotransformação. A biotransformação de micotoxinas depende de diferentes enzimas, incluindo enzimas CYP, que podem gerar metabólitos ativos mais tóxicos.
2. Etapa: Converta a aflatoxina B1. A aflatoxina B1 pode ser convertida em outros compostos, entre eles aflatoxinas M1, Q1 e P1, descritos como mais polares e passíveis de eliminação após conjugação de fase 2 com ácido glicurônico ou sulfato.
3. Etapa: Considere a reversibilidade. A aflatoxina B1 também pode ser transformada em aflatoxicol, que pode retornar à forma B1.
4. Etapa: Considere a via reativa. Por ação de enzimas CYP, pode ainda originar um metabólito epóxido carcinogênico, com efeitos tóxicos sobre proteínas e material genético.

Metabólitos reativos ampliam toxicidade

O metabólito epóxido da aflatoxina pode sofrer hidrólise e gerar outro composto capaz de reagir com resíduos de lisina, mantendo uma cadeia de efeitos deletérios. Já a aldeído redutase participa de uma via de metabolização que pode ocorrer sem grandes problemas.

Essa diferença ajuda a distinguir os destinos da micotoxina: algumas reações enzimáticas favorecem a remoção das micotoxinas, enquanto outras produzem metabólitos que mantêm ou ampliam sua toxicidade.

Esteatose alcoólica experimental

Um modelo crônico usado anteriormente no laboratório investigava esteatose hepática alcoólica. Os animais recebiam 5% de etanol junto a uma dieta com baixa quantidade de proteína durante seis semanas. Essa combinação desenvolvia esteatose tóxica.

Para acompanhar o experimento, também foi medida a taxa de peroxidação lipídica.

Abordagens e modelo metabólico

O laboratório utiliza modelos de hepatotoxicidade crônica e aguda. Esses estudos podem ser feitos in vivo ou in vitro; para os estudos in vitro, cultiva se a linhagem celular HepG2.

Atualmente, o laboratório estuda doença hepática associada à disfunção metabólica com dieta rica em gordura. A ração especial inclui uma opção com 40% de gordura.

CCl₄ produz lesão aguda rápida

Para estudar a hepatotoxicidade aguda em camundongos, neste laboratório, o tetracloreto de carbono (CCl₄) é utilizado como modelo de hepatotoxicidade aguda. Volátil, o composto pode produzir lesão importante em 24 horas. Em 24 horas, ele pode causar lesão ou destruição de aproximadamente 50% dos hepatócitos.

Os experimentos podem durar de três a dez dias, sendo descritos protocolos de até oito dias com uma única administração do tetracloreto de carbono. Em comparação, esse modelo é mais rápido que o modelo crônico com etanol, cuja duração indicada é de seis semanas.

Radicais de CCl₄ lesionam hepatócitos

A sequência liga a biotransformação do tetracloreto de carbono à lesão aguda e à localização da necrose.

1. Etapa: Biotransformar o tetracloreto de carbono por enzimas CYP, gerando radicais reativos identificados como triclorometil e peróxido triclorometil.
2. Etapa: Promover peroxidação lipídica, disfunção mitocondrial e alterações nos hepatócitos; esses efeitos levam a lesão hepática precoce.
3. Etapa: Usar a rapidez do processo para estudar lesão aguda.
4. Etapa: Localizar a necrose principalmente ao redor da veia central, em um padrão perivenoso coerente com o descrito para algumas lesões associadas à biotransformação hepática. Nesse modelo, essa é a principal área de necrose hepática.

Desequilíbrio redox causa estresse

O estresse oxidativo foi apontado como característica comum aos modelos agudo e crônico. Ele corresponde a um desequilíbrio redox entre reações de oxidação e redução, com excesso de espécies reativas de oxigênio e de nitrogênio.

Essas espécies podem lesar membranas, proteínas e DNA e provocar alterações celulares. A produção de radicais reativos durante a metabolização do tetracloreto de carbono exemplifica esse mecanismo. O estresse oxidativo também foi relacionado a outras doenças, incluindo câncer, diabetes e hepatopatias.

Defesas antioxidantes limitam espécies reativas

As células tentam neutralizar as espécies reativas por meio de sistemas antioxidantes. Foram citadas catalase, superóxido dismutase (SOD), glutationa redutase (GR), glutationa peroxidase (GPx) e glutationa reduzida.

A mensuração dessas defesas, incluindo a atividade de enzimas antioxidantes, e de indicadores de espécies reativas pode ajudar a avaliar se o fígado está sob estresse oxidativo. Entre os parâmetros mencionados estão as atividades de catalase e SOD, os níveis de GSH e a quantidade de espécies reativas de oxigênio. A interpretação conjunta desses elementos permite avaliar alterações associadas aos modelos de lesão.

Ácido obeticólico testado no modelo crônico

No modelo crônico, foi avaliado o composto 6 ECDCA, identificado também como ácido obeticólico e descrito como agonista de receptores FXR expressos no fígado. O 6 SDCA também foi descrito como agonista dos receptores FXR e testado no modelo crônico quanto a possível efeito hepatoprotetor.

O receptor FXR foi relacionado à regulação do transporte de colesterol, ácidos biliares e triglicerídeos e ao metabolismo lipídico. Os animais receberam etanol diariamente, associado a dieta com baixa quantidade de proteína, durante seis semanas; alguns grupos receberam também o composto em estudo. O objetivo era avaliar se ele exercia efeito hepatoprotetor contra a lesão crônica.

Alterações oxidativas pelo etanol

O grupo basal era formado por animais normais sem tratamento. Em comparação com esse grupo, os animais tratados com etanol apresentaram menor atividade de superóxido dismutase e catalase, além de aumento da peroxidação lipídica e das espécies reativas de oxigênio.

Resposta antioxidante e histológica

Nos animais que receberam etanol e ácido obeticólico, aumentaram as atividades de catalase e superóxido dismutase, enquanto diminuíram a peroxidação lipídica e as espécies reativas de oxigênio. Esses achados foram interpretados como efeito antioxidante do composto no modelo de hepatotoxicidade crônica por etanol.

Na histologia, observou se acúmulo de lipídios no fígado dos animais tratados apenas com etanol, mas esse acúmulo não foi observado nos animais que também receberam o composto.

Expressão gênica e aplicação clínica

Também foram avaliados genes relacionados ao metabolismo lipídico, incluindo ácido graxo sintase. No grupo tratado com etanol, a expressão dessa enzima aumentou; no grupo que recebeu também o composto, houve redução da expressão dessa enzima. O resultado foi interpretado como regulação da expressão gênica e efeito favorável sobre o fígado no modelo estudado. No modelo estudado, o composto apresentou efeito hepatoprotetor contra a hepatotoxicidade crônica.

O ácido obeticólico, ainda em pesquisa quando o experimento foi realizado, foi posteriormente comercializado como Ocaliva, com indicação mencionada para colangite biliar primária. Segundo a aula, a retirada ocorreu em 2025 pela própria empresa fabricante, por uma questão regulatória cujo motivo não foi esclarecido.

Liraglutida avaliada no modelo agudo

Publicado em 2019, o estudo avaliou a liraglutida em camundongos com hepatotoxicidade aguda induzida por tetracloreto de carbono. O composto foi descrito como uma das primeiras canetas utilizadas no Brasil para tratar diabetes e obesidade. Sua comercialização perdeu espaço com a chegada de outros fármacos e voltou a ganhar força após sua distribuição pelo SUS.

O estudo investigou se, além dos efeitos relacionados ao diabetes e à perda de peso, a liraglutida poderia exercer efeito hepatoprotetor. Para isso, foram avaliados parâmetros hepáticos e bioquímicos, incluindo ALT, AST e fosfatase alcalina, além de indicadores de estresse oxidativo.

Liraglutida reduz extensão da necrose

Nos animais tratados com tetracloreto de carbono, observaram se reduções de GSH e SOD, compatíveis com estresse oxidativo. Foram avaliadas doses baixa e alta de liraglutida; os grupos tratados com liraglutida apresentaram aumento de GSH e SOD em relação ao grupo veículo. Esse padrão é compatível com o restabelecimento de parâmetros associados à defesa contra o estresse oxidativo. No modelo estudado, esse padrão também é compatível com efeito antioxidante hepático da liraglutida.

Na histologia, o tratamento com tetracloreto de carbono produziu uma área extensa de necrose ao redor da veia central. Nos animais tratados com liraglutida ainda havia algumas áreas de necrose, porém menores. Assim, a liraglutida reduziu a lesão, mas não eliminou completamente a necrose. Também foram mensurados glicogênio, piruvato, lactato e outros parâmetros.

Polissacarídeos em modelos experimentais

Os modelos agudo e crônico foram relacionados à investigação de polissacarídeos com possível efeito hepatoprotetor. Polissacarídeos de maracujá e de tupinambo estão sendo avaliados nos modelos agudo com tetracloreto de carbono e crônico associado à dieta metabólica. O tupinambo foi descrito como uma raiz com atividades biológicas associadas aos seus polissacarídeos.

Nesse recorte, Luana pesquisa os polissacarídeos do tupinambo e Bruna pesquisa os polissacarídeos do maracujá. Também foram mencionadas análises mais elaboradas, incluindo metabolômica e estudo da microbiota intestinal. A pesquisa também inclui análise metabolômica da planta; os trabalhos avaliam os modelos e a ação dos polissacarídeos em cada contexto experimental.