Diabetes, Dor Neuropática e Aplicações Medicinais dos Canabinoides

Mapa da aula: diabetes e canabinoides

Esta aula percorre a relação entre diabetes mellitus, neuropatia diabética e investigação de canabinoides. Parte da classificação do diabetes e das manifestações dolorosas, como alodinia e hiperalgesia, para apresentar o modelo experimental com estreptozotocina, seus critérios metabólicos e avaliações comportamentais. Em seguida, examina a composição da Cannabis, o sistema endocanabinoide, as formulações e os mecanismos relacionados à dor. A discussão avança para variabilidade individual, titulação, associações com opioides e uso veterinário, alcançando estudos clínicos, relatos de pacientes e aplicações experimentais, como membranas com CBD. Ao longo do percurso, resultados promissores são contextualizados, distinguindo experiências individuais de investigação controlada.

Categorias clínicas do diabetes

O mapa abaixo diferencia as formas clínicas de diabetes descritas e seus principais critérios de associação.

• Característica geral: O diabetes é caracterizado por hiperglicemia e pode apresentar diferentes formas clínicas.
• Diabetes tipo 1: O diabetes tipo 1 é insulino dependente e está associado a uma perda praticamente seletiva das células beta pancreáticas. Essas células são as produtoras efetivas de insulina.
• Diabetes tipo 2: O diabetes tipo 2 associa se ao envelhecimento, ao sedentarismo e a outros fatores.
• Diabetes gestacional: O diabetes gestacional ocorre durante a gestação e pode aumentar a propensão materna ao desenvolvimento posterior de diabetes tipo 2, além de repercutir sobre o feto.
• Diabetes tipo 5: A falta crônica de nutrientes pode sobrecarregar o pâncreas e gerar uma disfunção crônica, resultando no diabetes tipo 5.

Diabetes pancreático e desnutrição

O diabetes tipo 3C está relacionado a alterações pancreáticas, como tumores, perda do pâncreas ou lesões crônicas. Diferentemente do tipo 1, em que o comprometimento predomina nas células beta, o tipo 3C pode envolver uma perda mais ampla da função endócrina pancreática e, portanto, não se restringe apenas às células beta pancreáticas.

Essa diferença se explica pelo papel do pâncreas como glândula mista, responsável pela produção de hormônios, incluindo insulina, glucagon e somatostatina, além de participar de funções digestivas. Já o diabetes tipo 5 associa se à desnutrição e à subnutrição, geralmente em indivíduos muito magros, podendo relacionar se à ingestão irregular e a alterações pancreáticas crônicas. Nesse quadro, a produção de insulina pode ser insuficiente ou exacerbada.

Prevalência e mecanismos da neuropatia

A neuropatia diabética acomete cerca de 90% dos pacientes com diabetes, mas cerca de 30% dos pacientes com neuropatia diabética desenvolvem dor neuropática. A hiperglicemia pode produzir lesão ou disfunção nervosa por diferentes mecanismos, envolvendo nervos do sistema somatossensorial ou nervos autonômicos do sistema nervoso autônomo.

Quando o diabetes está descompensado, a sobrecarga glicêmica também pode associar se a cardiopatia e nefropatia, em razão da sobrecarga glicêmica. Essas alterações contribuem para múltiplas comorbidades e para a progressão clínica do quadro.

Padrão distal da dor neuropática

A dor neuropática diabética manifesta se habitualmente em padrão de meia e luva; também é descrita tipicamente no padrão em bota e luva, iniciando se nas extremidades dos membros inferiores ou superiores. Os sintomas progridem dos pés para as pernas e coxas, ou das mãos para os antebraços e braços.

Muitos pacientes não reconhecem essas manifestações imediatamente como dor e podem descrevê las como queimação, formigamento, sensação de alfinetadas, facadas ou choques elétricos. A perda progressiva da sensibilidade táctil e dolorosa está associada a fases mais crônicas do diabetes. Além disso, o comprometimento vascular também pode contribuir, a longo prazo, para a perda progressiva de fibras nervosas e para o desenvolvimento do pé diabético, no qual a perda de sensibilidade favorece lesões não percebidas.

Alodinia e hiperalgesia iniciais

Nos estágios iniciais da neuropatia diabética, predominam sintomas sensoriais positivos, especialmente alodinia e hiperalgesia. A alodinia é uma resposta dolorosa diante de um estímulo normalmente não nocivo; por isso, uma meia pode tornar se extremamente incômoda, e o paciente pode descrever o pé como queimando, gelado, formigando ou recebendo choques.

A hiperalgesia é a interpretação de um estímulo doloroso como mais intenso do que seria esperado. Esses fenômenos podem coexistir com depressão e ansiedade, ampliando o impacto da dor na experiência do paciente.

Comorbidades e barreiras farmacológicas

A dor neuropática diabética não ocorre isoladamente: pacientes diabéticos têm, em média, probabilidade duas a três vezes maior de desenvolver transtornos de depressão ou ansiedade. A relação entre dor e depressão é bidirecional: a depressão pode favorecer a dor, e a dor pode favorecer a depressão.

O tratamento farmacológico pode interferir no controle glicêmico, na ingestão alimentar e na ação de outros fármacos. Medicamentos usados para dor neuropática e comorbidades podem interferir no controle glicêmico e interagir com fármacos hipoglicemiantes. Esses medicamentos também podem apresentar interações medicamentosas com fármacos hipoglicemiantes. Anticonvulsivantes e antiepilépticos utilizados no controle da dor neuropática podem causar sedação contínua como efeito colateral.

Antidepressivos podem exigir cerca de duas semanas para produzir efeito. Durante o período inicial do tratamento com antidepressivos, o paciente pode apresentar efeitos adversos como gosto metálico na boca, insônia ou sonolência excessiva antes de obter alívio dos sintomas; também podem ocorrer boca seca, alterações do sono e persistência dos sintomas. Esses fatores contribuem para alívio insatisfatório e baixa adesão.

Indução e confirmação do modelo

A indução experimental segue uma sequência com confirmação metabólica definida:

1. Etapa: Administre uma dose única média de 60 mg/kg de estreptozotocina por via intraperitoneal ou intravenosa em roedores para a indução experimental de diabetes.
2. Etapa: Aguarde de um a três dias; a morte das células beta pancreáticas ocorre nesse intervalo após a administração.
3. Etapa: Avalie os animais três dias depois e classifique como diabéticos aqueles que atingem glicemia de pelo menos 250 mg/dL.
4. Etapa: Reconheça que esse modelo mimetiza o diabetes mellitus tipo 1.

Medição e manifestações do diabetes

Na rotina experimental, a glicemia é mensurada nos animais e pode ser aferida com o mesmo tipo de glicosímetro empregado em humanos. Em condições normais pela manhã, a glicemia basal de roedores é de aproximadamente 100 mg/dL, semelhante à glicemia humana.

Glicosímetros comerciais leem até 600 mg/dL e indicam HI para valores acima desse limite. No diabetes experimental, podem surgir dor neuropática e alodinia mecânica, além de comorbidades comportamentais como comportamento tipo depressivo e ansiedade.

Lesão oxidativa das células beta

Antes da administração da estreptozotocina, os animais permanecem aproximadamente 12 horas em jejum, com água disponível. A estreptozotocina possui estrutura química semelhante à glicose e é captada para o interior das células beta pancreáticas por meio do GLUT2, um transportador de glicose localizado nessas células e responsável pela captação de glicose.

Após ser captada, provoca estresse oxidativo e lesão do DNA, atuando como agente alquilante. A alquilação produz pareamento inadequado das bases nitrogenadas. Embora as células disponham de enzimas reparadoras do DNA, esse processo consome ATP.

A intensidade da lesão pode levar ao esgotamento energético e à morte das células beta pancreáticas, com desenvolvimento de hiperglicemia.

Critérios comportamentais do modelo

Os critérios do modelo experimental combinam confirmação metabólica, avaliação da dor e análise comportamental.

• Hiperglicemia: para estudar diabetes e suas complicações, o animal precisa apresentar hiperglicemia.
• Dor neuropática diabética: além da hiperglicemia, devem ser avaliadas alterações dolorosas e comportamentos associados à depressão e à ansiedade.
• Comportamento depressivo e ansioso: investigado por meio de testes específicos.
• Dor mecânica: avaliada por meio de estímulos aplicados à pata do animal.
• Colaboração científica: esses estudos são realizados em colaboração com outras linhas de pesquisa.

Como medir a alodinia mecânica

Para medir a alodinia mecânica, organize o procedimento da preparação à determinação do limiar.

1. Etapa: Avalie a alodinia mecânica pelo teste de von Frey eletrônico.
2. Etapa: Posicione o animal sobre uma malha com um espelho inferior, permitindo ao experimentador visualizar a pata durante a estimulação mecânica.
3. Etapa: Aplique à superfície plantar uma haste equipada com ponteira plástica; na base da ponteira há um transdutor de força, responsável por registrar a intensidade do estímulo.
4. Etapa: Observe a resposta do animal: a retirada da pata pode ser acompanhada de lambedura e direcionamento do olhar para o local estimulado.
5. Etapa: Realize previamente o teste de von Frey basal para estabelecer o limiar nociceptivo mecânico inicial do animal.
6. Etapa: Faça medidas repetidas para determinar o limiar mecânico; a determinação é realizada a partir da média de três medidas consecutivas.
7. Etapa: Considere que a sensibilidade e o limiar mecânico basal em ratos seguem uma faixa de distribuição normal.

Queda temporal do limiar doloroso

Interprete a alteração do limiar mecânico acompanhando sua evolução ao longo do diabetes.

1. Etapa: Estabeleça a referência: animais sem lesão respondem habitualmente a estímulos próximos de 60 g.
2. Etapa: Após duas semanas de diabetes descompensado, observe a queda do limiar de 60 g para 30 g, caracterizando alodinia mecânica.
3. Etapa: Reconheça que um estímulo de 30 g, por exemplo, pode provocar retirada da pata e lambedura, embora antes fossem necessárias intensidades maiores.
4. Etapa: Acompanhe a linha temporal: a queda do limiar já é observável após duas semanas e atinge um pico por volta da quarta semana, com respostas próximas de 10 a 15 g.
5. Etapa: Continue o acompanhamento, pois a alodinia mecânica pode permanecer até aproximadamente a vigésima semana.

Ansiedade, depressão e exploração animal

Animais diabéticos podem apresentar alodinia mecânica, redução da permanência nos braços abertos e comportamento compatível com ansiedade. No teste de nado forçado, podem entrar rapidamente em latência de desistência e permanecer imóveis durante grande parte do período, padrão compatível com comportamento tipo depressivo.

O campo aberto é utilizado para avaliar a capacidade exploratória. Além disso, o teste de campo aberto (open field) é empregado para avaliar se o tratamento farmacológico administrado causa alterações locomotoras ou sedação no animal. Esse controle é essencial ao analisar candidatos analgésicos, porque o aumento do limiar doloroso pode decorrer de analgesia verdadeira ou de sedação.

Avaliação experimental da náusea

Em roedores, a náusea pode ser identificada pelo comportamento de pica, caracterizado pelo consumo de substâncias não palatáveis, acompanhado da recusa de alimentos palatáveis. Para investigar esse efeito, o animal recebe sua alimentação habitual e pellets de caulim, uma argila branca.

Em situação de náusea, pode ocorrer maior consumo do caulim. A quantidade de pellets consumida permite estimar a intensidade da náusea.

Trânsito gastrointestinal e opioides

O uso de opioides está frequentemente associado a náusea e constipação, sendo a constipação intestinal um dos efeitos adversos mais comuns. A constipação é avaliada mediante a administração oral de um corante não absorvível pelo trato gastrointestinal.

Mede se a distância que o corante percorreu desde o estômago, determinando a velocidade e a extensão do trânsito gastrointestinal. A chegada ao reto indica motilidade gastrointestinal normal, enquanto a retenção próxima ao estômago indica estase ou ausência de motilidade.

A progressão reduzida caracteriza diminuição da motilidade intestinal, descrita após tramadol, codeína e morfina; nesses modelos, esses opioides também estão associados ao consumo de pellets de caulim e à retenção acentuada do corante sem progressão intestinal, caracterizando constipação.

Resposta térmica e marcadores metabólicos

A resposta térmica pode ser avaliada por um analgesímetro, no qual a cauda do animal é exposta a uma fonte de calor. Nesse contexto, o teste do tail flick no analgesímetro avalia a hiperalgesia térmica medindo o tempo de latência para o animal retirar e dobrar a cauda aquecida por radiação térmica. Animais diabéticos podem permanecer menos tempo sob o estímulo térmico.

Também são realizadas análises em áreas encefálicas relacionadas à depressão e em regiões da medula associadas à entrada e à saída das raízes nervosas, incluindo a região relacionada ao nervo ciático. Alguns estudos avaliam ainda a hemoglobina glicada. Determinados fármacos testados apresentaram eficácia na melhora geral do estado diabético e na redução dos níveis de hemoglobina glicada.

Sequência geral do protocolo experimental

O protocolo experimental segue uma sequência longitudinal, desde a adaptação e a avaliação basal até a seleção dos animais, os tratamentos e os testes comportamentais.

1. Etapa: Os animais permanecem em adaptação no laboratório por dois dias.
2. Etapa: Em seguida, realiza se a avaliação basal do limiar mecânico e administra se a estreptozotocina.
3. Etapa: Aguarda se três dias e repete se a avaliação da glicemia.
4. Etapa: Mantêm se no estudo os animais com glicemia igual ou superior a 250 mg/dL, enquanto os demais são retirados.
5. Etapa: Administram se os tratamentos e repetem se os testes; durante esse período, o teste de filamentos de von Frey é repetido periodicamente.
6. Etapa: Realizam se habitualmente os experimentos de depressão e ansiedade na quarta semana, quando esses comportamentos se tornam mais evidentes.
7. Etapa: Considera se que um experimento pode durar aproximadamente 34 a 40 dias.

Registros antigos da Cannabis

A Cannabis é a planta da qual derivam os canabinoides, e a Cannabis indica é uma das subespécies de Cannabis. O uso medicinal e tradicional também possui registros históricos na Índia.

Na China, há registros históricos desde aproximadamente 2700 a.C.; também há registros em papiros do Egito.

Pesquisa médica e regulação

As pesquisas farmacológicas descritas começaram com o estudo da estreptozotocina e, posteriormente, da anandamida, no contexto do diabetes experimental. A partir de observações sobre a Cannabis indica na Índia, um médico organizou estudos sobre seu uso medicinal e publicou o primeiro tratado sobre medicina canabinoide. O canabidiol também passou a ser estudado e aplicado na medicina.

Mais tarde, nos Estados Unidos, o Marihuana Tax Act exigiu que médicos e pacientes pagassem uma taxa para prescrever ou utilizar Cannabis medicinalmente. O não pagamento sujeitava o infrator a uma multa de 2 mil dólares.

Variabilidade histórica dos extratos

Durante os séculos XIX e XX, empresas farmacêuticas comercializavam tinturas e extratos de cannabis. O auge do uso medicinal da Cannabis ocorreu entre os séculos XIX e XX. Entretanto, diferentes métodos de extração, como álcool, butano ou prensa, produziam alterações no composto final. Cada método de extração altera completamente os compostos químicos obtidos a partir da Cannabis.

A variação também podia ocorrer entre lotes: fatores ambientais relacionados ao cultivo, como incidência de luz e temperatura, modificavam a composição da planta. Essa falta de padronização contribuiu para grande variabilidade nos desfechos clínicos, com relatos de efeitos distintos entre os usuários.

Estigma, previsibilidade e proibição

A introdução da morfina injetável administrada por agulhas hipodérmicas ofereceu maior previsibilidade no tratamento da dor em comparação às formulações variáveis de Cannabis. Nesse contexto, também foram descritos interesses econômicos relacionados às plantações de algodão, campanhas de difamação e a associação da cannabis à preguiça, ao uso de outras drogas e a comportamentos socialmente estigmatizados.

Esse conjunto de fatores contribuiu para a proibição e para a classificação da cannabis como droga. Em 1941, seus usos foram descritos como eliminados, até que pesquisas posteriores retomaram a investigação de seus componentes.

Redescoberta e principais fitocanabinoides

Em 1964, Raphael Mechoulam conduziu a redescoberta científica da Cannabis e identificou os fitocanabinoides. Fitocanabinoides são componentes canabinoides produzidos naturalmente pelas plantas.

A Cannabis é a principal produtora de fitocanabinoides na natureza, embora outras espécies vegetais também os produzam em menores proporções. Entre os fitocanabinoides majoritários estão o canabidiol (CBD) e o delta 9 tetrahidrocanabinol (delta 9 THC).

Legado científico e aplicações clínicas

Raphael Mechoulam é considerado o pioneiro e principal pesquisador dos estudos científicos modernos sobre a Cannabis. No Brasil, Elisaldo Carlini é considerado pioneiro e figura central da medicina canabinoide. Em 1973, Carlini, da Unifesp, colaborou com Mechoulam no primeiro trabalho que demonstrou o efeito anticonvulsivante do canabidiol.

Atualmente, o CBD é disponibilizado no SUS e possui medicamentos reconhecidos pela FDA. O CBD também apresenta potenciais indicações clínicas em estudo para Alzheimer, confusão e ansiedade. O CBD é a droga de escolha para epilepsias refratárias.

Estrutura das Flores Femininas

A cannabis é uma planta dioica, com espécimes masculinos e femininos separados. O cânhamo é uma subespécie de Cannabis rica em CBD. Suas fibras vegetais podem ser até 100 vezes mais resistentes que as fibras de algodão.

Nas inflorescências femininas, a maior concentração de canabinoides está nas cabeças glandulares dos tricomas. As flores femininas apresentam cerca de 10% a 12% de canabinoides, enquanto as folhas contêm apenas 1% a 2%. A polinização da flor feminina pelo pólen masculino reduz a produção de canabinoides nas inflorescências.

Composição Química da Cannabis

Os óleos essenciais concentram terpenos, compostos voláteis responsáveis pelo aroma característico. A cannabis contém mais de 150 fitocanabinoides identificados, e THC, CBD, CBG e CBN estão entre os fitocanabinoides mais utilizados.

A predominância de THC ou CBD é determinada geneticamente pela expressão de enzimas específicas de conversão. Bioquimicamente, os fitocanabinoides derivam do ácido canabigerólico, uma molécula precursora ácida comum.

Efeitos e Aplicações dos Canabinoides

Entre os efeitos e aplicações investigados, o CBN apresenta potencial terapêutico no tratamento da insônia. Ele atua como potente indutor do sono. A THCV é investigada no tratamento e manejo da síndrome metabólica.

O THC pode produzir alterações na percepção temporal e perda do equilíbrio motor. Já o efeito entourage é uma ação somatória e sinérgica entre canabinoides e terpenos, que pode potencializar efeitos terapêuticos, como a atividade anti inflamatória.

Canabinoides psicoativos e não psicoativos

• Classificação: Os canabinoides podem ser classificados como psicoativos ou não psicoativos.
• CBN: Foi descrito como produto da oxidação do THC e associado ao sono.
• THCV: Apresenta potencial relacionado à inibição do apetite, em contraste com o THC, associado ao aumento da fome.
• THC, THCV e CBN: Foram descritos como psicoativos, por alterarem a percepção.
• CBG: É estudado em relação à dor.
• CBG, CBD e CBC: Foram apresentados como não psicoativos.

Terpenos e sinergia da planta

Os terpenos conferem cor e aroma característico aos vegetais, atuando também na proteção da planta. Nessa função protetora, foram descritos efeitos antimicrobianos, antioxidantes e antibacterianos, além de funções de atração de polinizadores ou repulsão de patógenos.

Óleos produzidos com a planta inteira podem conter canabinoides e terpenos. O chamado efeito entourage corresponde ao efeito somatório ou sinérgico desses componentes, incluindo terpenos, flavonoides, esteroides e compostos nitrogenados.

Componentes do sistema endocanabinoide

Os fitocanabinoides atuam no organismo humano por interagirem com o sistema endocanabinoide fisiológico, um sistema análogo ao sistema opioide. O sistema endocanabinoide é constituído por ligantes endógenos (como anandamida e 2 AG), receptores (CB1 e CB2), enzimas de síntese e enzimas de degradação. A anandamida é um ligante endocanabinoide endógeno do organismo.

Entre os receptores principais, o receptor CB1 encontra se amplamente expresso no sistema nervoso central, enquanto o receptor CB2 é mais associado a células do sistema imune. O tetraidrocanabinol (THC) é o principal canabinoide da Cannabis e exerce seus efeitos ligando se aos receptores CB1; por isso, o THC atua como agonista do receptor CB1.

Sinalização retrógrada e modulação neural

Os endocanabinoides, como a anandamida e o 2 araquidonoilglicerol (2 AG), são sintetizados no terminal pós sináptico através de enzimas de síntese. A sinalização mediada pelos endocanabinoides é retrógrada, partindo do neurônio pós sináptico para o pré sináptico, onde os sinais atuam predominantemente.

Os receptores canabinoides CB1 e CB2 são acoplados a proteínas G inibitórias (Gi). Os receptores canabinoides CB1 estão localizados majoritariamente no terminal pré sináptico. Os receptores CB1 estão acoplados a proteína G inibitória e reduzem a liberação de neurotransmissores.

O efeito final depende do neurotransmissor envolvido: quando a liberação reduzida envolve um neurotransmissor excitatório, o efeito final é inibitório; quando envolve um neurotransmissor inibitório, o efeito final pode ser excitatório. Assim, o tetraidrocanabinol (THC), ao se ligar aos receptores CB1, pode induzir efeitos excitatórios ou inibitórios, caracterizando os canabinoides como moduladores da atividade neural.

Alvos farmacológicos do CBD e CBG

O CBD não se liga diretamente aos receptores canabinoides CB1 e CB2. Sua ação envolve possíveis alvos serotoninérgicos, gabaérgicos e canais iônicos. O efeito ansiolítico do canabidiol depende da interação com receptores serotoninérgicos do subtipo 5 HT1A.

O canabigerol (CBG) não se liga aos receptores canabinoides clássicos e atua na modulação da dor através de receptores alfa 2 adrenérgicos. A variedade de alvos contribuiu para a utilização do termo sistema endocanabinoidoma, que amplia a concepção de uma rede de possíveis receptores e vias de ação.

Comparando espectros e formulações

A classificação por espectro ajuda a relacionar a composição do produto aos seus efeitos e às exigências de estabilidade. Full spectrum, broad spectrum e isolado não são equivalentes: a presença ou ausência de THC, terpenos e outros canabinoides muda a formulação.

A composição e a estabilidade devem ser consideradas junto às exigências de apresentação do produto.

Oxidação e condições de armazenamento

O THC pode sofrer oxidação e transformar se em CBN, tanto na planta quanto em um óleo armazenado por período prolongado. Para reduzir esse processo, formulações farmacêuticas são comercializadas em frascos âmbar e podem conter antioxidantes para reduzir a oxidação, além de apresentarem prazo de validade. Produtos provenientes de associações podem não seguir o mesmo rigor farmacêutico.

O CBD foi descrito como mais estável que o THC, embora o aquecimento possa produzir perdas ou alterações. O canabidiol (CBD) pode sofrer alterações quando submetido a aquecimento, mas não é tão instável quanto o tetraidrocanabinol (THC). Além disso, formulações regulamentadas podem conter até 0,3% de THC.

Nocicepção e dor neuropática

A dor nociceptiva surge diante de estímulos mecânicos ou térmicos potencialmente lesivos. Ela sinaliza esses estímulos para evitar a ocorrência de lesões teciduais; por isso, sua função é puramente protetora para o organismo.

Em contraste, a dor neuropática está associada a uma lesão ou disfunção do sistema nervoso periférico ou central. Assim, a diferença central está no mecanismo: a dor nociceptiva responde a estímulos potencialmente lesivos, enquanto a neuropática decorre de alteração no próprio sistema nervoso.

Causas da dor neuropática

As causas da dor neuropática incluem condições clínicas, exposição a medicamentos e alterações metabólicas.

• Condição nervosa: Qualquer condição que provoque lesão ou disfunção nervosa pode resultar em dor neuropática.
• Hipotireoidismo: causa clínica associada à dor neuropática.
• Vitamina D: níveis baixos de vitamina D estão entre as causas clínicas associadas à dor neuropática.
• Alcoolismo: condição clínica associada à dor neuropática.
• Antirretrovirais para HIV: medicamentos antirretrovirais para HIV, como os inibidores de protease, estão entre as causas clínicas associadas à dor neuropática.
• Diabetes mellitus: é a principal causa metabólica de dor neuropática.

Lesões nervosas e alodinia

Lesões nervosas específicas também podem produzir dor neuropática. A compressão de uma raiz nervosa motora, como em L5 por hérnia de disco extrusa, pode provocar perda de força e dor neuropática. A secção cirúrgica ou traumática de um nervo, como em amputações de membros, pode causar dor neuropática.

A alodinia mecânica ocorre quando a sensação de dor é desencadeada por um estímulo mecânico inócuo. Ela é um sintoma clínico muito debilitante. A alodinia mecânica é considerada um dos sintomas clínicos mais debilitantes para os pacientes. Na prática clínica, a alodinia mecânica é um dos principais sintomas de difícil reversão terapêutica.

Quando a dor não se explica

A dor nociplástica é definida como um quadro doloroso cuja fisiopatologia subjacente não consegue ser explicada pelos exames disponíveis. A fibromialgia é um dos principais exemplos clínicos de dor nociplástica. O ponto de atenção está na fisiopatologia subjacente, que permanece sem explicação pelos exames disponíveis.

Na dor nociplástica, exames laboratoriais de sangue e exames de imagem, como tomografia computadorizada, podem apresentar resultados normais apesar da dor generalizada. Assim, a dor generalizada pode coexistir com resultados normais nos exames.

Mapeamento cortical da dor

O mapeamento cortical ajuda a organizar como diferentes áreas anatômicas são representadas. O homúnculo cortical representa a proporção com que diferentes áreas anatômicas são mapeadas no córtex somatossensorial. Não há representação de vísceras na figura do homúnculo somatossensorial.

A percepção da dor visceral difere da dor somática porque as vísceras não possuem representação no córtex somatossensorial. Por isso, a dor visceral possui uma característica difusa em sua manifestação. Tanto a dor visceral quanto a dor somática têm origem no disparo de fibras neuronais.

Alodinia ao frio na quimioterapia

A alodinia ao frio é uma das manifestações clínicas mais evidentes em pacientes submetidos a tratamento oncológico com quimioterápicos. O contato com acetona, gelo ou talheres metálicos pode provocar dor intensa, transformando um estímulo cotidiano em uma experiência dolorosa.

Pacientes submetidos a quimioterapia podem desenvolver neuropatia associada ao tratamento e manter dor persistente após o tratamento oncológico. Os quimioterápicos lesam células tumorais, mas também podem produzir lesão neuronal e neurotoxicidade. Nesse contexto, os medicamentos quimioterápicos atuam como agentes neurotóxicos e constituem uma causa tóxica de dor neuropática.

Limitações dos opioides na neuropatia

A dor neuropática foi descrita como pouco responsiva aos opioides. O uso desses fármacos pode não produzir alívio suficiente e ainda provocar constipação, náusea e outros efeitos adversos.

Em algumas situações, há componentes inflamatório e neuropático simultaneamente, caracterizando dor mista. As dores oncológicas frequentemente se iniciam como dores mistas decorrentes do crescimento tumoral e da compressão nervosa contínua. A compressão nervosa pode apresentar alívio temporário com anti inflamatórios, mas a lesão permanece enquanto a compressão não é tratada.

Com a cronificação de uma lesão ou compressão nervosa, o componente inflamatório local cessa e a dor passa a ser decorrente da disfunção do nervo.

Hiperexcitabilidade e ação do THC

Em inflamação, dor neuropática e dor oncológica, o sistema de dor permanece hiperativo. Essa hiperexcitabilidade pode começar na periferia ou no sistema nervoso central, inclusive após um acidente vascular encefálico ou lesão nervosa central.

O THC atua em receptores CB1 localizados nos neurônios. Essa ativação inibe a liberação de glutamato, resultando em alívio da dor.

Perfis farmacológicos e efeitos terapêuticos

Os medicamentos canabinoides mais eficazes para o tratamento da dor requerem a inclusão de THC em sua formulação. O THC é responsável pelos efeitos psicoativos desses compostos, enquanto o CBD equilibra a ação farmacológica por não apresentar efeito psicoativo.

O CBD pode acionar vias descendentes modulatórias da dor por atuar em múltiplos alvos. De modo amplo, os canabinoides apresentam efeitos terapêuticos comprovados sobre a dor, a depressão e a ansiedade.

CBG, inflamação e resposta individual

O CBG atua em células do sistema imunológico, reduzindo a produção de citocinas inflamatórias. O CBG possui efeito terapêutico sobre a dor inflamatória associada à osteoartrite.

A osteoartrite e a artrite reumatoide são classificadas como dores inflamatórias porque têm mecanismo majoritariamente inflamatório. Essa resposta terapêutica não é igual para todos: a resposta aos medicamentos também varia conforme a idade, o sexo biológico e o genoma individual.

Variabilidade genética da resposta

Diversos fatores influenciam a resposta terapêutica a diferentes medicamentos, incluindo os canabinoides. A resposta terapêutica aos medicamentos, incluindo os canabinoides, varia conforme fatores individuais como idade, sexo biológico e perfil genômico.

Entre as variações genéticas estão os polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs), alterações em uma única base nucleotídica. Esses polimorfismos podem determinar maior ou menor quantidade de receptores CB1 e também levar a maior presença desses receptores em terminações nervosas excitatórias.

Metabolização e efeito clínico

Polimorfismos em receptores e em enzimas da família do citocromo P450 (CYP) podem alterar a taxa de metabolização dos canabinoides. Quando a metabolização por enzimas hepáticas é rápida, o efeito clínico do fármaco pode diminuir; quando é lenta, aumenta a probabilidade de efeitos adversos.

Além disso, uma maior expressão de enzimas degradadoras de anandamida acelera sua degradação e reduz a modulação endocanabinoide.

Estrogênio, CB1 e dor

O estrogênio atua como regulador da expressão dos receptores CB1. As mulheres apresentam menor densidade de receptores canabinoides, o que pode contribuir para diferenças na resposta.

Durante o período menstrual, a redução dos níveis de estrogênio diminui a expressão do receptor CB1. Essa queda pode reduzir sua densidade, comprometer a regulação endógena da dor e associar se ao aumento da sensibilidade dolorosa.

Titulação gradual e variabilidade individual

A variabilidade individual orienta uma prescrição individualizada e exige ajustes graduais da dose.

1. Etapa: Inicie com doses baixas e aumente lentamente, seguindo o princípio start low, go slow.
2. Etapa: Aplique essa diretriz na prescrição de canabinoides para pacientes humanos e veterinários, com doses iniciais baixas e aumentos graduais.
3. Etapa: Considere a ampla variabilidade individual: uma pessoa pode necessitar de três gotas, enquanto outra pode necessitar de quinze.
4. Etapa: Observe a resposta individual, pois alguns indivíduos podem apresentar sonolência com determinada dose de CBD, enquanto outros não apresentam o mesmo efeito.
5. Etapa: Relacione essa diferença à distribuição de receptores, à internalização, às enzimas metabolizadoras e a outras características do sistema endocanabinoide.

Bases Opioides da Analgesia

A base para compreender as associações entre canabinoides e opioides inclui os ligantes opioides endógenos produzidos pelo organismo humano, como endorfinas e encefalinas. A morfina, alcaloide extraído da papoula, age ao ligar se aos receptores opioides mu (µ).

Nesse circuito, a inibição do tônus GABAérgico desinibe a liberação dessas encefalinas e endorfinas. Além disso, os óleos de uxi e de inajá possuem efeito analgésico próprio.

Efeitos da Combinação Terapêutica

Na associação entre tramadol e canabidiol, o efeito analgésico é aditivo. Essa combinação permite reduzir a dose administrada de tramadol mantendo a mesma eficácia analgésica e reduz significativamente os efeitos adversos decorrentes do uso de opioides.

Em animais, a associação também preveniu náusea e constipação, mostrando efeitos observados tanto na analgesia quanto nos eventos adversos relacionados ao uso de opioides.

Tolerância, Abstinência e Potencial

Os resultados com canabinoides e opioides também envolveram eventos adversos e adaptação farmacológica. O canabidiol associado a opioides não precipitou crises de abstinência em animais. Além disso, o tratamento com canabidiol ou canabigerol (CBG) reverteu completamente a constipação intestinal induzida por opioides.

A administração conjunta de canabidiol e opioides impediu o desenvolvimento de tolerância farmacológica à morfina em animais. Por isso, essas associações foram consideradas promissoras para o tratamento da dor.

Estudos recentes com canabigerol

As pesquisas mais recentes passaram a investigar o CBG, além do CBD. A perspectiva apresentada é que os canabinoides não sejam utilizados como única possibilidade terapêutica para a dor, mas associados a outros fármacos.

Também foram estudados óleos de uchi (uxi) e de inajá como veículos para o CBD. Esses óleos são utilizados na culinária do Pará e foram descritos como palatáveis, antioxidantes e anti inflamatórios. A associação pode favorecer a absorção e a biodisponibilidade dos canabinoides.

Vias de administração e biodisponibilidade

A escolha da via depende da disponibilidade esperada e das limitações práticas de administração em cada animal.

1. Etapa: Considere que a administração oral dos canabinoides pode apresentar baixa biodisponibilidade em razão do metabolismo de primeira passagem hepática, descrito como reduzindo a fração disponível para aproximadamente 6%.
2. Etapa: Avalie a metabolização lenta por enzimas hepáticas, que pode predispor ao surgimento de efeitos adversos.
3. Etapa: Utilize a via sublingual para tentar melhorar essa disponibilidade; em animais pequenos, como cães da raça pinscher, essa aplicação pode ser difícil.
4. Etapa: Considere pingar o produto no nariz para permitir que o animal o lamba gradualmente, embora essa não seja considerada a via ideal.

Efeitos observados no tratamento animal

Os canabinoides foram associados a efeitos sobre dor, depressão e ansiedade. Em tratamento crônico, o canabidiol reduziu a glicemia, a dor, a depressão e a ansiedade. O CBD também foi descrito como capaz de melhorar o peso dos animais, alguns parâmetros bioquímicos e a glicemia.

Na associação com tramadol, o efeito analgésico foi equivalente à soma dos efeitos individuais, sem o efeito maior esperado. Além disso, o tratamento com CBD reverteu completamente a constipação associada ao tramadol e reduziu a náusea observada nos animais.

Polimorfismos e resposta ao canabidiol

Crianças diagnosticadas com Transtorno do Espectro Autista (TEA) contam com escassez de opções terapêuticas estabelecidas, e o TEA pode ocorrer em comorbidade com quadro de hiperatividade. Meninas com transtorno do espectro autista tendem a mascarar os sintomas com maior frequência, enquanto meninos com transtorno do espectro autista apresentam maior dificuldade perceptível e costumam ser diagnosticados mais precocemente.

Foi descrito um estudo clínico realizado em parceria com instituições de pesquisa e um hospital especializado em neuropediatria. O objetivo é investigar se polimorfismos genéticos podem influenciar a resposta terapêutica ao canabidiol (CBD) em pacientes com transtorno do espectro autista. O ensaio clínico prevê o tratamento e a análise genômica de 100 crianças, meninas e meninos, distribuídos conforme diferentes níveis de suporte.

No transtorno do espectro autista, os níveis de suporte 2 e 3 apresentam maior perda de funcionalidades e sintomas associados, como irritabilidade. Serão aplicados questionários antes e depois do tratamento, e o genoma será sequenciado para avaliar genes relacionados a receptores, enzimas metabolizadoras e outras vias. Também são avaliados polimorfismos em genes de receptores e de enzimas metabolizadoras da família CYP (citocromo P450), como fatores que podem modificar o efeito do canabidiol.

Rastreabilidade do centro de pesquisa

Está sendo criado um centro interdisciplinar de pesquisa, inovação e desenvolvimento de fármacos à base de cannabis. Foi criado o Centro Interdisciplinar de Pesquisa, Inovação e Desenvolvimento de Fármacos à Base de Cannabis (CIPID). O espaço destinado ao projeto possui uma área total de 340 metros quadrados, com uma área de aproximadamente 340 m² destinada ao laboratório de produção de óleos.

O projeto prevê uma área interna de cultivo rastreado de cerca de 120 m². Cada planta deverá receber um código de identificação, permitindo registrar a semente utilizada, a quantidade de flores produzida e outras informações do cultivo. O sistema de cultivo rastreia as plantas individualmente via QR Code, registrando a origem da semente e a biomassa de flores produzida em gramas.

A previsão descrita é de aproximadamente 12 plantas por metro quadrado, totalizando cerca de 432 plantas por floração.

Produção, formulações e produtos

O ciclo de produção começa com uma floração que dura habitualmente entre 3 e 6 meses. A projeção mencionada inclui aproximadamente 13 mil frascos ou cerca de 3.800 frascos de óleo de Cannabis. Nesse portfólio aparecem CBD isolado, formulações full spectrum com THC, vitaminas e minerais, além de preparações direcionadas a animais.

Entre as formulações está o Sleepwell, que combina CBD e melatonina para um objetivo relacionado à insônia. A melatonina atua como um potente indutor do sono, contudo não apresenta eficácia isolada na manutenção do sono ao longo da noite. Também foram descritas formulações com CBN e produtos aromatizados com bacon, salmão, queijo, baunilha e outros sabores. Óleos medicinais de Cannabis para pacientes com Transtorno do Espectro Autista podem ser produzidos com flavorizantes, como sabor baunilha, para contornar a seletividade alimentar.

Formulações veterinárias e aceitação

As formulações veterinárias incluem produtos identificados como Cats and Dogs e preparações com sabores destinados a melhorar a aceitação. Os óleos veterinários foram formulados com aromatizantes nos sabores bacon, salmão e queijo, e algumas formulações contêm a planta inteira, preservando os terpenos das flores. Assim, formulações veterinárias para cães e gatos podem ser preparadas com flavorizantes específicos, como sabor bacon.

A aceitação foi explorada em testes de preferência com ratos, nos quais o sabor de queijo apresentou maior aceitação. Em um cão sob cuidados paliativos oncológicos, com inapetência total, a administração de óleo de cannabis com sabor de bacon estimulou a alimentação. O uso de sabores como bacon e salmão também foi relacionado à administração em cães, inclusive em animais oncológicos com baixa aceitação alimentar.

Fibromialgia e relato individual

Foi descrita uma paciente com fibromialgia, dor crônica difusa, depressão e perda significativa da qualidade de vida. Como a dor era refratária a múltiplos esquemas farmacológicos convencionais, ela foi tratada experimentalmente com óleo de cannabis e, após o uso, relatou remissão sintomática importante, melhora dos sintomas depressivos e recuperação da motivação. Também relatou melhora ampla, retomada de atividades e retorno à pintura.

O caso foi reconhecido como um relato individual, com número amostral igual a um, e não como evidência científica conclusiva; sua importância esteve na geração de hipóteses e na motivação para estudos com amostras maiores.

Relatos de TEA e bem estar

Em um paciente com TEA, crises agudas de ansiedade acompanhadas de comportamento de automutilação eram desencadeadas por frustração. O paciente apresentava dificuldade para lidar com frustrações, além de hiperatividade, e o óleo de Cannabis era utilizado como intervenção terapêutica. Após a introdução do óleo de Cannabis, relatou melhora subjetiva do humor, da qualidade do sono e do hábito intestinal; de modo geral, o uso do óleo pode promover melhora subjetiva no bem estar, na qualidade do sono e na função intestinal.

Também foi descrito o caso de um adolescente cujo comportamento foi interpretado pela família, pela primeira vez, como empatia diante da dor materna. Em outro relato, o tratamento com óleo de Cannabis demonstrou melhora na capacidade de empatia e na percepção das necessidades do outro. A mãe conseguiu levar o filho a um estabelecimento e realizar uma atividade pessoal enquanto ele permanecia sentado. Esses casos permanecem como relatos individuais.

Membranas de CBD para feridas

A sequência reúne o desenvolvimento do curativo, sua aplicação sobre a ferida e a investigação do CBD.

1. Etapa: Firmar uma parceria com empresa privada para desenvolver membranas utilizadas como curativos.
2. Etapa: Colocar o material sobre a ferida, aplicar soro e permitir sua adesão à superfície, com objetivo de favorecer a cicatrização.
3. Etapa: Considerar que a formulação apresentada inicialmente ainda não continha CBD, mas servia como base para o desenvolvimento do curativo medicamentoso.
4. Etapa: Impregnar CBD na membrana para investigar sua aplicação em lesões relacionadas ao diabetes. Essa impregnação é desenvolvida com o objetivo de otimizar a cicatrização de feridas em pacientes diabéticos.