Aula 4 Parte 1 Ansiolíticos I

Mapa geral dos ansiolíticos

A ansiedade é uma emoção adaptativa que prepara o organismo diante de riscos, mas se torna transtorno quando crônica e exacerbada, comprometendo a vida diária. Seus sintomas nucleares são medo e preocupação, relacionados, respectivamente, à hiperativação da amígdala e do circuito corticoestriatal tálamo cortical. Essas redes também se conectam a respostas motoras, respiratórias, endócrinas e autonômicas. Serotonina, noradrenalina, GABA e glutamato participam dos circuitos envolvidos. O tratamento integra psicoterapia e farmacoterapia: benzodiazepínicos oferecem alívio rápido, especialmente em crises, mas seu uso prolongado pode causar tolerância, dependência, déficits cognitivos e alterações motoras. A escolha terapêutica deve considerar o objetivo clínico e os riscos individuais.

Função adaptativa da ansiedade

A ansiedade é uma emoção essencial e adaptativa: diante de situações que trazem risco à vida, ela permite uma resposta de proteção. Quando se mantém crônica e exacerbada, a ansiedade interfere nas atividades diárias e caracteriza um transtorno.

O DSM 5 reconhece diferentes tipos de transtornos ansiosos. Apesar das diferenças entre eles, todos apresentam duas características nucleares: medo e preocupação constante. Os demais sintomas variam conforme o transtorno e determinam as manifestações específicas de cada condição.

Ansiedade versus depressão

A ansiedade e a depressão podem ocorrer simultaneamente no mesmo indivíduo. Na ansiedade, os sintomas nucleares são o medo e a preocupação; nos transtornos depressivos, destacam se a anedonia e o humor deprimido.

Muitos outros sintomas são comuns às duas condições, por isso um paciente pode receber ambos os diagnósticos. Na depressão, foram apresentadas as hipóteses neuroendócrina, do fator neurotrófico e das monoaminas. Na ansiedade, disfunções em determinados circuitos cerebrais podem explicar seus sintomas nucleares.

Circuitos relacionados ao medo

O medo está relacionado à hiperativação da amígdala e de suas conexões com o córtex, especialmente com o córtex cingulado anterior e o córtex orbitofrontal. Essa hiperativação está relacionada à manifestação do medo, um dos sintomas nucleares dos transtornos ansiosos.

A ansiedade também envolve respostas motoras, respiratórias, endócrinas e autonômicas, não se limitando às manifestações emocionais.

Circuito relacionado à preocupação

A preocupação é atribuída à disfunção, caracterizada por hiperativação, do circuito corticoestriatal tálamo cortical. Esse circuito envolve conexões entre o córtex pré frontal, o estriado, o tálamo e o córtex cerebral. A hiperativação dessa rede está associada à preocupação, um dos sintomas nucleares da ansiedade.

Assim, circuitos cerebrais disfuncionais contribuem para a manifestação dos transtornos ansiosos. Em paralelo, os circuitos disfuncionais centrados na amígdala explicam o medo e também podem explicar sintomas motores e autonômicos da ansiedade.

Respostas motoras e respiratórias

A amígdala estabelece conexões com estruturas responsáveis por respostas motoras e respiratórias. A hiperativação das conexões da amígdala com a substância cinzenta central pode produzir respostas motoras de fuga ou paralisação diante de uma situação ameaçadora.

A amígdala também se conecta ao núcleo parabranquial, localizado no tronco encefálico e relacionado ao controle respiratório. A hiperativação dessa via contribui para manifestações respiratórias nas crises de ansiedade, incluindo aumento do impulso respiratório e hiperventilação.

Resposta neuroendócrina

A amígdala conecta se ao hipotálamo. A hiperativação dessa conexão promove a ativação do eixo hipotálamo hipófise adrenal. A ativação desse eixo promove o estímulo do córtex adrenal e a elevação dos níveis de cortisol.

O cortisol também está relacionado à hipótese neuroendócrina da depressão e à ativação de vias associadas à apoptose neuronal. Essa relação contribui para a possibilidade de ocorrência concomitante de ansiedade e depressão.

Ativação autonômica

A amígdala também estabelece conexões com o locus coeruleus. A hiperativação desse circuito aumenta a atividade do sistema nervoso simpático e a liberação de adrenalina. Como consequência, podem ocorrer elevação da resistência vascular, aumento da frequência cardíaca e elevação da pressão arterial.

Em graus extremos de ativação, a associação entre resistência vascular periférica e frequência cardíaca intensamente elevadas pode produzir colapso cardiovascular. Nesse sentido, a expressão “morrer de susto” pode não ser apenas um exagero.

Transtorno de estresse pós traumático

A amígdala e o hipotálamo são estruturas anatomicamente próximas, e a hiperativação de suas conexões está relacionada ao transtorno de estresse pós traumático.

O transtorno de estresse pós traumático não integra mais o grupo dos transtornos de ansiedade no DSM 5. O transtorno obsessivo compulsivo também passou a constituir uma categoria própria. Assim, o transtorno obsessivo compulsivo e o transtorno de estresse pós traumático passaram a ser classificados como transtornos independentes. Apesar disso, muitas manifestações e aspectos do manejo clínico do transtorno de estresse pós traumático permanecem semelhantes aos observados nos transtornos ansiosos.

Memórias traumáticas

A hiperativação dos circuitos integrados à amígdala pode produzir a revivência de memórias traumáticas. O hipocampo é apresentado como a área cerebral responsável pelo armazenamento das memórias.

Assim, a disfunção desses circuitos, especialmente quando caracterizada por hiperativação, favorece a recordação de experiências traumáticas e contribui para as diferentes manifestações do transtorno de estresse pós traumático.

Substâncias farmacologicamente relevantes

Os circuitos disfuncionais relacionados ao medo e à preocupação envolvem basicamente quatro neurotransmissores: serotonina, noradrenalina, GABA e glutamato. A participação dessas mesmas substâncias permite que um único fármaco influencie os dois sintomas nucleares, medo e preocupação.

Diferenças entre transtornos ansiosos

A diferenciação entre os transtornos ansiosos não depende apenas das estruturas cerebrais ou dos neurotransmissores envolvidos, pois esses elementos são, em grande parte, compartilhados. Ela relaciona se à distribuição das atividades serotoninérgica, noradrenérgica, GABAérgica e glutamatérgica e, principalmente, à natureza da disfunção dos circuitos. No transtorno de ansiedade generalizada, os circuitos permanecem permanentemente hiperativos, em grau leve e acima do nível fisiológico.

Intensidade e duração da disfunção

Nos transtornos fóbicos e no transtorno de pânico, os circuitos podem permanecer regulados até que determinado estímulo ambiental provoque aumento intenso e transitório de sua atividade. A diferença entre os transtornos ansiosos está relacionada ao tempo de permanência das vias disfuncionais e à intensidade da disfunção, o que explica a existência de diferentes transtornos associados a circuitos e substâncias neurotransmissoras semelhantes.

Psicoterapia e gatilhos ansiosos

A psicoterapia é essencial no tratamento da ansiedade porque muitos sintomas se manifestam de acordo com gatilhos, o que reforça sua importância. Muitas manifestações são desencadeadas por estímulos externos ao paciente.

O tratamento psicoterápico permite identificar esses gatilhos e desenvolver estratégias para controlá los quando o indivíduo entra em contato com as situações desencadeadoras. Portanto, o manejo da ansiedade não deve depender exclusivamente da terapêutica farmacológica.

Divisão farmacológica dos ansiolíticos

A terapêutica farmacológica da ansiedade pode ser organizada, para fins didáticos, em ansiolíticos hipnóticos e ansiolíticos propriamente ditos.

• Ansiolíticos hipnóticos: Controlam a ansiedade e também promovem o sono.
• Ansiolíticos propriamente ditos: Integram a divisão didática da terapêutica farmacológica da ansiedade.
• Divisão farmacológica: Uma divisão didática dos fármacos usados na ansiedade inclui os ansiolíticos hipnóticos.
• Grupos hipnóticos: Os dois grupos farmacológicos de ansiolíticos hipnóticos são os barbitúricos e os benzodiazepínicos.
• Benzodiazepínicos: Podem ser utilizados como agentes ansiolíticos.
• Moduladores da neurotransmissão: Incluem os inibidores da recaptação de serotonina, os inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina, alguns antidepressivos, como a mirtazapina, fármacos agonistas de receptores monoaminérgicos, alguns antipsicóticos e moduladores da neurotransmissão glutamatérgica.
• Inibidor da recaptação: Deve ser utilizado para tratar a ansiedade.

Uso histórico dos barbitúricos

Os barbitúricos não são mais recomendados para o tratamento da ansiedade devido ao risco elevado de depressão respiratória potencialmente fatal. No contexto da ansiedade, o fenobarbital foi apresentado como o barbitúrico mais utilizado, embora a indicação descrita permaneça ambígua. Outros exemplos são pentobarbital, tiopental e secobarbital.

Atualmente, o fenobarbital é utilizado principalmente no controle de crises convulsivas, sobretudo em crianças, nas quais constitui um anticonvulsivante eficaz. Outros barbitúricos, como o tiopental, deixaram de ser utilizados como anestésicos gerais.

Substituição pelos benzodiazepínicos

Os barbitúricos foram substituídos pelos benzodiazepínicos, que apresentam ações semelhantes e maior segurança relativa. A depressão respiratória provocada pelos benzodiazepínicos tende a ser menos intensa do que aquela associada aos barbitúricos.

Disponíveis no mercado desde a década de 1960, os benzodiazepínicos tiveram o clordiazepóxido como primeiro representante comercializado e protótipo do grupo. Posteriormente, foram introduzidos diazepam, clonazepam, alprazolam e lorazepam.

Farmacodinâmica e farmacocinética

Existem aproximadamente vinte benzodiazepínicos disponíveis no mercado. Apesar dessa variedade, todos atuam sobre o mesmo alvo molecular e promovem a mesma ação fundamental; por isso, não há diferenças importantes na farmacodinâmica do grupo.

As diferenças mais relevantes são farmacocinéticas, especialmente aquelas relacionadas à duração de ação de cada molécula. Essas diferenças orientam a escolha clínica, embora os representantes não apresentem distinções fundamentais quanto ao mecanismo molecular.

Receptor GABA A

Todos os benzodiazepínicos potencializam a neurotransmissão inibitória mediada pelo GABA. O GABA atua sobre diferentes receptores, denominados receptores GABAérgicos. Algumas classificações descrevem os receptores GABA A, GABA B e GABA C; outras consideram apenas GABA A e GABA B.

No contexto dos benzodiazepínicos, o receptor de interesse é o GABA A, um canal iônico permeável ao cloreto. Localizado na membrana das células neuronais, esse canal permanece fechado em repouso.

GABA e hiperpolarização neuronal

A sequência explica como o GABA reduz a atividade neuronal e como os benzodiazepínicos reforçam essa inibição.

1. Etapa: Quando o GABA se liga ao seu sítio no receptor GABA A, ocorre a abertura do canal.
2. Etapa: A abertura do canal permite a entrada de cloreto na célula neuronal.
3. Etapa: A entrada de cloreto hiperpolariza a membrana neuronal porque o cloreto possui carga negativa.
4. Etapa: A hiperpolarização dificulta a despolarização da membrana neuronal, reduzindo a possibilidade de geração de atividade neuronal.
5. Etapa: Os benzodiazepínicos potencializam esse processo, aumentando a eficácia da neurotransmissão inibitória.

Modulação alostérica positiva

Os benzodiazepínicos são moduladores alostéricos positivos do receptor GABA A. Eles se ligam a um sítio alostérico, distinto do sítio de ligação do GABA, no mesmo receptor, modificando a conformação do receptor e aumentando a interação do GABA com ele.

Como consequência, aumenta a frequência de abertura do canal de cloreto, intensifica se a entrada desse íon e amplia se a hiperpolarização neuronal. O benzodiazepínico, isoladamente, não abre o canal: é necessária a presença do GABA para que a abertura ocorra.

Diferença em relação aos barbitúricos

Os barbitúricos atuam em sítio diferente daquele ocupado pelos benzodiazepínicos. Enquanto os benzodiazepínicos aumentam a frequência de abertura do canal mediante a ação do GABA, os barbitúricos podem manter o canal aberto por períodos mais prolongados.

Em grandes quantidades, os barbitúricos podem abrir o canal de cloreto mesmo sem a presença do GABA, característica associada ao maior risco de depressão respiratória. Os benzodiazepínicos são mais seguros que os barbitúricos porque não abrem o canal GABA A na ausência de GABA. O fenobarbital, sozinho, é capaz de abrir o canal GABA A, e um barbitúrico pode manter esse canal permanentemente aberto.

Estrutura pentamérica do receptor

O receptor GABA A é um canal iônico pentamérico, formado por cinco subunidades ao redor de um poro central por onde passa o cloreto. Sua configuração típica inclui duas subunidades alfa, duas subunidades beta e uma subunidade gama.

Existem diferentes variantes dessas subunidades, e a ligação e o funcionamento dos benzodiazepínicos dependem da presença das subunidades específicas do receptor. Sem a configuração adequada, o benzodiazepínico não se liga ao receptor e não produz seu efeito.

Subunidades e efeitos clínicos

A composição das subunidades do receptor contribui para a resposta clínica produzida pelo benzodiazepínico. A expressão de subunidades específicas pode favorecer efeitos ansiolíticos, hipnóticos, anticonvulsivantes ou relacionados à redução do comportamento agressivo. Assim, os benzodiazepínicos podem ser utilizados como anticonvulsivantes e para reduzir o comportamento agressivo.

A conformação do receptor influencia o efeito induzido pelo benzodiazepínico. Em contraste, os barbitúricos não atuam no mesmo sítio dos benzodiazepínicos e, em grandes quantidades, podem abrir o canal de forma mais direta.

Diazepam no estado de mal

Os benzodiazepínicos podem ser utilizados clinicamente como sedativos e anticonvulsivantes em alguns quadros de epilepsia. O diazepam é utilizado no manejo do estado de mal epiléptico, caracterizado por crises tônico clônicas generalizadas que se mantêm durante determinado período.

Nessa situação, o diazepam integra as opções de primeira linha para o manejo clínico. Sua ação anticonvulsivante decorre da potencialização da neurotransmissão inibitória mediada pelo GABA.

Sedação e amnésia anterógrada

Os benzodiazepínicos também podem ser utilizados como sedativos e indutores de amnésia anterógrada durante exames. Em procedimentos como endoscopia e colonoscopia, nos quais não é necessária anestesia geral, pode se induzir sedação. O propofol pode ser administrado em níveis que produzam sedação, sem anestesia completa.

Como existe risco de o paciente despertar durante o exame, um benzodiazepínico pode ser utilizado; sob seu efeito, o paciente pode não se recordar do procedimento. Os benzodiazepínicos são amplamente utilizados como sedativos e hipnóticos.

Hipnose e emergências comportamentais

Os benzodiazepínicos são utilizados como agentes hipnóticos para indução do sono, mas não são recomendados para o tratamento da insônia crônica. Também podem ser empregados em emergências comportamentais.

Em situações nas quais o paciente se torna agressivo e ameaça fisicamente a equipe, o benzodiazepínico pode contribuir para acalmá lo. Esses efeitos decorrem da potencialização da neurotransmissão inibitória no sistema nervoso central.

Ação ansiolítica nos circuitos

O efeito ansiolítico dos benzodiazepínicos decorre da inibição dos circuitos hiperativados relacionados à ansiedade. Ao potencializar a neurotransmissão inibitória, o fármaco reduz a atividade da amígdala e dos circuitos integrados a ela.

A atividade do córtex pré frontal também diminui, assim como a do circuito corticoestriatal tálamo cortical. Dessa maneira, ocorre redução imediata do medo e da preocupação, os dois sintomas nucleares dos transtornos ansiosos.

Início rápido de ação

O efeito ansiolítico dos benzodiazepínicos manifesta se rapidamente. Em um paciente com crise de ansiedade ou crise de pânico, a administração pode reduzir os sintomas em pouco tempo, inclusive por via sublingual ou parenteral.

Em uma crise de ansiedade ou de pânico, o efeito do benzodiazepínico pode ocorrer em questão de segundos. A latência dessa ação é descrita como muito curta, na ordem de milissegundos. Por essa razão, os benzodiazepínicos são úteis como medicamentos de resgate durante crises agudas.

Limitação do tratamento prolongado

Apesar da rapidez de ação, os benzodiazepínicos não promovem neuromodulação permanente dos circuitos ansiosos. O controle duradouro do comportamento ansioso exige o ajuste permanente da atividade das vias envolvidas.

Quando o efeito do fármaco termina, a inibição também cessa, e os circuitos retornam ao padrão anterior de atividade. Assim, o benzodiazepínico atua como medida de alívio imediato, mas não estabiliza definitivamente o medo e a preocupação. Por esse motivo, não é recomendado seu uso prolongado e crônico para o tratamento da ansiedade.

Uso no início do tratamento

O benzodiazepínico pode oferecer cobertura sintomática no começo do tratamento, durante o período necessário para o estabelecimento da resposta neuromoduladora.

1. Etapa: Reconheça que os fármacos que neuromodulam os circuitos ansiosos podem piorar os sintomas nos primeiros dias de tratamento, como ocorre com os inibidores da recaptação usados na depressão.
2. Etapa: Controle os sintomas enquanto o efeito ansiolítico do inibidor da recaptação ainda não foi estabelecido. Enquanto o efeito ansiolítico do inibidor da recaptação ainda não foi estabelecido, o benzodiazepínico pode ser prescrito diariamente para controlar os sintomas.
3. Etapa: Após o início da resposta ao fármaco neuromodulador, deve se iniciar a retirada gradual do benzodiazepínico.

Uso eventual sob demanda

Depois da retirada do uso diário, o benzodiazepínico pode permanecer prescrito apenas quando necessário, em situações previsíveis capazes de desencadear crises, como a fobia de falar em público. Assim, o paciente pode utilizá lo ao apresentar um trabalho ou realizar outra atividade que provoque ansiedade intensa. O inibidor da recaptação trata o medo e a preocupação constantes, enquanto o benzodiazepínico é reservado para a fase inicial e para o controle agudo das crises.

Tolerância, dependência e abstinência

• Tolerância: Necessidade de doses progressivamente maiores para manter o efeito terapêutico; na indicação ansiolítica, pode desenvolver se ainda mais rapidamente.
• Dependência: O uso prolongado pode causar dependência física e química, inclusive simultaneamente.
• Abstinência: A retirada após uso prolongado pode provocar sintomas de abstinência e intensa dificuldade para interromper o fármaco.
• Uso crônico: Benzodiazepínicos não devem ser utilizados a longo prazo de forma crônica, exceto em situações específicas, como o controle de crises epilépticas.

Déficits cognitivos e demência

A potencialização da neurotransmissão inibitória pelos benzodiazepínicos pode prejudicar a atividade de áreas relacionadas à atenção, à cognição e à memória. O uso agudo e, principalmente, o uso crônico podem associar se a problemas de memória e de cognição geral.

Alguns estudos sugeriram relação entre o uso prolongado de benzodiazepínicos e o desenvolvimento de demências, inclusive doença de Alzheimer, mas não foi comprovada relação causal. Portanto, não é possível afirmar que o uso crônico provoque demência; ainda assim, o déficit de memória é observado na prática.

Aumento progressivo da dose

Com o uso contínuo, a sensibilidade do receptor pode ser reduzida, exigindo aumento progressivo da dose para manter o efeito terapêutico. Essa necessidade caracteriza um fator adicional de risco.

Quanto maior a dose, maior a disponibilidade do fármaco e maior a possibilidade de intensificação dos efeitos colaterais e adversos. Assim, existe relação direta entre o aumento da dose e a ocorrência de complicações.

Alterações motoras e condução

A neurotransmissão inibitória potencializada também prejudica a resposta motora fina e as respostas rápidas. Além da sonolência e da atenção reduzida, pacientes que dirigem ou trabalham como motoristas podem apresentar prejuízo da resposta motora.

A combinação desses efeitos aumenta o risco durante a condução de veículos e durante atividades que dependam de respostas rápidas e precisas.

Risco de quedas em idosos

Em idosos, os benzodiazepínicos podem agravar o prejuízo motor e aumentar significativamente o risco de quedas. A marcha já pode estar alterada pelo declínio relacionado à idade, e a potencialização da inibição central intensifica essa limitação. Assim, o uso de benzodiazepínicos em idosos é contraindicado devido ao maior prejuízo motor e ao risco significativo de quedas.

A queda representa um problema clínico relevante pelo risco de fraturas, que podem não ser corrigidas adequadamente. Os Critérios de Beers são um documento da Sociedade Americana de Geriatria que aborda medicamentos potencialmente inapropriados para idosos; segundo esses critérios, os benzodiazepínicos são considerados medicamentos potencialmente inapropriados para essa população.

Associação perigosa com álcool

A recomendação para pacientes que utilizam benzodiazepínicos é de não ingerir álcool, nem mesmo em pequenas quantidades. O álcool também potencializa a inibição do sistema nervoso central.

Embora uma cartela de benzodiazepínico isoladamente possa não produzir depressão respiratória fatal, a associação com álcool modifica o cenário: ocorre efeito sinérgico entre as duas substâncias, com potencialização maciça da inibição central. Esse sinergismo aumenta o risco de depressão respiratória.

Flumazenil na intoxicação

1. Etapa: Reconheça o flumazenil como antagonista do sítio alostérico dos benzodiazepínicos no receptor GABA A, utilizado para reverter seus efeitos.
2. Etapa: Entenda que, ao ocupar o sítio dos benzodiazepínicos, o flumazenil impede sua ligação ao receptor e pode reverter, ao menos parcialmente, seus efeitos. Ele não se liga ao sítio alostérico dos barbitúricos.
3. Etapa: Considere o flumazenil como antídoto em casos de intoxicação exógena por benzodiazepínicos, com depressão respiratória e perda de consciência.
4. Etapa: Administre o flumazenil exclusivamente por via endovenosa nessa intoxicação.

Cuidados com o flumazenil

O flumazenil exige cautela em pacientes que utilizam benzodiazepínicos para controle de crises convulsivas, pois a reversão abrupta do efeito pode precipitar convulsões.

Em pacientes dependentes de benzodiazepínicos, a administração do antagonista pode desencadear síndrome de abstinência. Essa síndrome pode apresentar diferentes intensidades, incluindo taquicardia intensa, elevação acentuada da pressão arterial e alterações da motilidade do trato gastrointestinal. Essa síndrome também pode causar convulsões.