Aula 4 Parte 2 Ansiolíticos II

Mapa da modulação farmacológica da ansiedade

A modulação farmacológica da ansiedade exige compreender como diferentes neurotransmissores e receptores participam dos circuitos do medo e da preocupação. Na serotonina, os efeitos podem ser ansiogênicos ou ansiolíticos: a resposta depende do receptor. Inibidores da recaptação produzem adaptação progressiva, com possível piora inicial e benefício terapêutico tardio, enquanto a buspirona atua como agonista parcial e tem indicações mais restritas. A transmissão noradrenérgica relaciona se à ansiedade persistente e às manifestações físicas, podendo ser modulada por antidepressivos ou por antagonistas para controle pontual. Antipsicóticos, pregabalina e gabapentina ocupam papel adjuvante, selecionado conforme sintomas, resposta terapêutica, tolerabilidade e riscos específicos.

Serotonina: receptores com efeitos opostos

Na ansiedade, pode se atuar sobre a neurotransmissão serotoninérgica. A serotonina exerce um papel dual sobre a ansiedade, em razão da distribuição de aproximadamente 15 tipos de receptores serotoninérgicos pelo organismo. Portanto, a resposta à serotonina depende do receptor por meio do qual ela atua.

Nas áreas cerebrais relacionadas à ansiedade, ao medo e à preocupação, a ativação dos receptores 5 HT2C e 5 HT3 dispara os circuitos do medo e da preocupação e produz um efeito ansiogênico. Em contrapartida, a ativação do receptor 5 HT1A pós sináptico, localizado nessas mesmas regiões e acoplado a uma via inibitória, inibe esses circuitos e produz efeito ansiolítico.

Freio 5 HT1A no cérebro ansioso

No cérebro ansioso, há excesso de receptores 5 HT1A pré sinápticos na região somatodendrítica dos neurônios serotoninérgicos do núcleo da rafe. Esses receptores funcionam como um freio sobre a liberação do neurotransmissor, e a baixa serotoninérgica produzida por esse mecanismo reduz a estimulação das áreas cerebrais relacionadas à ansiedade.

Diante de baixos níveis de serotonina, os receptores ativadores aumentam em quantidade e sensibilidade, de modo que pequenas quantidades do neurotransmissor sejam suficientes para ativá los.

Adaptação receptora e perda ansiolítica

Os receptores que exigem quantidades maiores e permanentes de serotonina para serem ativados respondem à baixa estimulação por meio de internalização. Dessa forma, a resposta ansiolítica é perdida.

Em síntese, o excesso de receptores 5 HT1A somatodendríticos no núcleo da rafe reduz a liberação de serotonina, enquanto os receptores ativadores das áreas relacionadas à ansiedade aumentam sua quantidade e sensibilidade. Isso favorece a ativação de vias ansiogênicas, ao passo que os receptores responsáveis pela inibição permanecem menos expressos.

Piora ansiosa no início do tratamento

O efeito inicial decorre do aumento transitório de serotonina e da resposta dos receptores somatodendríticos.

1. Etapa: Classificar os fármacos: os inibidores da recaptação de serotonina podem ser seletivos, duais — como os inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina — ou antidepressivos tricíclicos.
2. Etapa: Inibir o transportador: esses fármacos bloqueiam o SERT, impedindo a recaptação; assim, a inibição do transportador de serotonina reduz sua recaptação e aumenta a concentração de serotonina.
3. Etapa: Intensificar o freio: esse aumento intensifica a estimulação dos receptores 5 HT1A somatodendríticos, fortalecendo o freio inibitório sobre a liberação serotoninérgica.
4. Etapa: Reconhecer a consequência clínica: como consequência, pode ocorrer piora inicial da sintomatologia ansiosa.

Dessensibilização e resposta terapêutica tardia

A resposta terapêutica tardia aparece após a adaptação coordenada de diferentes receptores serotoninérgicos.

1. Etapa: Adaptar os receptores: a longo prazo, ocorre dessensibilização dos receptores 5 HT1A somatodendríticos, com ajuste do disparo neuronal e normalização progressiva da liberação de serotonina.
2. Etapa: Reduzir a resposta ansiogênica: esse processo também reduz a resposta ansiogênica promovida pelos receptores ativadores.
3. Etapa: Restabelecer a inibição: com níveis mais elevados de serotonina, os receptores responsáveis pela inibição retornam a uma expressão mais adequada e voltam a atuar sobre os circuitos relacionados ao medo e à preocupação.
4. Etapa: Alcançar os circuitos envolvidos: a modulação ocorre tanto na região somatodendrítica do núcleo da rafe quanto nas áreas cerebrais nas quais a ansiedade é desencadeada.
5. Etapa: Completar a adaptação: ocorre dessensibilização dos receptores 5 HT2C e 5 HT3, com aumento da expressão dos receptores 5 HT1A pós sinápticos.

Opções antidepressivas e síndrome serotoninérgica

Entre as opções para os transtornos de ansiedade estão os inibidores seletivos da recaptação de serotonina, como sertralina, paroxetina e citalopram. Também podem ser utilizados os inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina, como duloxetina e venlafaxina, além de antidepressivos tricíclicos, como clomipramina e nortriptilina.

Embora os inibidores da monoaminoxidase possam aumentar a serotonina ao reduzir sua degradação, os antidepressivos tricíclicos e esses inibidores não são opções de primeira escolha devido à maior quantidade de efeitos adversos. Além disso, a combinação de substâncias serotoninérgicas deve ser avaliada pelo risco de síndrome serotoninérgica.

Efeitos adversos da modulação serotoninérgica

Os efeitos adversos dos antidepressivos utilizados na ansiedade são semelhantes aos observados no tratamento da depressão. Podem ocorrer alterações da libido, interferência no padrão do sono e comprometimento do funcionamento sexual, embora este último seja menos comum quando o tratamento é direcionado à ansiedade.

A associação de fármacos que elevam simultaneamente a serotonina tende a aumentar os efeitos colaterais sem necessariamente produzir benefício clínico proporcional.

Buspirona e agonismo parcial 5 HT1A

A buspirona é um fármaco exclusivamente ansiolítico que atua na neurotransmissão serotoninérgica. A buspirona é um agonista parcial dos receptores 5 HT1A e atua diretamente sobre esses receptores; esse estímulo promove dessensibilização e, subsequentemente, ajuste da liberação de serotonina e da expressão dos receptores serotoninérgicos nas áreas relacionadas à ansiedade.

Não confunda buspirona com bupropiona: a bupropiona inibe a recaptação de noradrenalina e dopamina. Diferentemente dos inibidores da recaptação, a buspirona não produz efeito imediato por inibição do transportador de serotonina.

Agonismo parcial limita o efeito

O efeito clínico da buspirona é menor do que o obtido com os inibidores da recaptação. Um agonista pleno, como a serotonina, modifica significativamente a conformação do receptor e produz grau máximo de ativação e resposta biológica. A serotonina é um agonista pleno do receptor 5 HT1A somatodendrítico, enquanto o agonista parcial modifica essa conformação apenas parcialmente e, portanto, induz resposta de menor intensidade.

Por essa razão, a buspirona é aprovada para o tratamento do transtorno de ansiedade generalizada. Já os inibidores da recaptação podem ser empregados em ansiedade generalizada, ansiedade social, fobias e mutismo seletivo.

Indicações e tolerabilidade da buspirona

A buspirona produz aumento serotoninérgico insuficiente para gerar efeito antidepressivo; por isso, não deve ser utilizada em monoterapia para o tratamento da depressão. Embora apresente boa tolerabilidade e possa ser utilizada durante o período gestacional, seu benefício permanece limitado pelo tamanho do efeito.

Na prática, ela é capaz de controlar a ansiedade generalizada, mas não necessariamente quadros como pânico ou fobias.

Receptores noradrenérgicos na ansiedade

A transmissão noradrenérgica participa da manifestação da ansiedade. Na amígdala e no córtex pré frontal, a ativação dos receptores alfa 1 e beta 1 participa da geração de sintomas de ansiedade. Na ansiedade crônica, os neurônios do locus coeruleus apresentam excesso de receptores alfa 2.

Esse aumento representa uma resposta adaptativa à liberação excessiva de noradrenalina, pois esses receptores produzem um freio sobre a liberação do neurotransmissor. O receptor alfa 2 é um receptor metabotrópico acoplado a uma proteína Gi inibitória. Os inibidores seletivos da recaptação de noradrenalina são utilizados no tratamento do TDAH, e não como tratamento isolado da ansiedade.

Adaptação alfa 2 e crise ansiosa

Com a menor disponibilidade crônica de noradrenalina, os receptores alfa 2 passam a ser superexpressos e supersensibilizados, contribuindo para um estado permanente de ansiedade. Durante uma crise ansiosa, a intensidade da ativação pode provocar o desacoplamento desses receptores de sua via inibitória. A perda desse freio resulta em liberação maciça de noradrenalina e aumento intenso da estimulação dos circuitos relacionados à ansiedade.

Recaptação noradrenérgica e dessensibilização

Os inibidores da recaptação de noradrenalina, presentes geralmente em antidepressivos duais, e os antidepressivos tricíclicos podem produzir dessensibilização progressiva dos receptores alfa 2. A inibição do transportador de noradrenalina, denominado NET, regula a liberação noradrenérgica ao longo do tempo; a longo prazo, essa inibição dessensibiliza os receptores noradrenérgicos. No início do tratamento, pode ocorrer piora da ansiedade. Nesse período, pode se utilizar temporariamente um benzodiazepínico para controlar essa piora.

Sintomas do excesso noradrenérgico

• Excesso de noradrenalina: Participa do medo e da preocupação, sintomas nucleares, e de manifestações como temor, dor, taquicardia, tremor, insônia e sudorese.
• Escolha do tratamento: Depende do conjunto de sintomas apresentado.
• Avaliação diagnóstica: Não existe um exame periférico capaz de determinar diretamente qual transtorno psiquiátrico está presente ou qual fármaco deve ser utilizado.
• Dosagem periférica de serotonina: Não permite estabelecer os níveis de neurotransmissão no cérebro.

CRF e escalada da crise ansiosa

Durante a crise ansiosa, ocorre o desacoplamento do receptor alfa 2 de sua via inibitória. A conexão entre a amígdala e o córtex promove liberação maciça de CRF, que participa desse desacoplamento e intensifica a resposta neuroendócrina.

Essa resposta é uma manifestação intensa de medo, geralmente provocada por um fator externo. Por isso, a modulação da crise torna se difícil.

Prazosina para pesadelos ansiosos

Alguns fármacos atuam diretamente sobre os receptores noradrenérgicos, sem produzir neuromodulação prolongada. A prazosina é um antagonista dos receptores alfa 1 e permite o controle pontual de sintomas relacionados à estimulação desses receptores.

Por atravessar a barreira hematoencefálica e alcançar receptores alfa 1 em regiões centrais, a prazosina é utilizada especialmente para controlar pesadelos associados a transtornos ansiosos.

Propranolol no controle físico pontual

O propranolol é um antagonista beta adrenérgico não seletivo que bloqueia os receptores beta 1 e beta 2. Por ser lipossolúvel, alcança receptores beta em regiões centrais e auxilia no controle de tremor, palpitações e outras manifestações físicas da ansiedade.

Essa estratégia pode ser útil em situações de ansiedade de desempenho, como provas, apresentações e exames importantes. O bloqueio não modifica os circuitos a longo prazo: realiza apenas controle pontual dos sintomas.

Antipsicóticos como adjuvantes tardios

Quando o controle da ansiedade permanece insuficiente com um inibidor da recaptação associado inicialmente a um benzodiazepínico, antipsicóticos podem ser utilizados como tratamento complementar. Não constituem tratamento de primeira linha para um quadro ansioso isolado, pois essa posição decorre dos efeitos colaterais dos antipsicóticos.

Os fármacos empregados pertencem principalmente à segunda geração e incluem quetiapina, aripiprazol, brexpiprazol, lurasidona e olanzapina. Assim, sua indicação depende da resposta insuficiente às estratégias iniciais e da tolerabilidade do tratamento.

Alvos serotoninérgicos e riscos metabólicos

Essas substâncias podem apresentar agonismo parcial sobre receptores 5 HT1A e antagonismo sobre receptores 5 HT2C. Como atuam sobre diferentes alvos moleculares, o efeito não é pleno; ainda assim, essas substâncias modulam simultaneamente a transmissão serotoninérgica.

O uso permanece adjuvante em razão dos efeitos adversos. Os principais efeitos adversos incluem alterações glicêmicas, alterações dos níveis de triglicerídeos e lipoproteínas e ganho de peso, fatores que restringem sua utilização como primeira escolha.

Pregabalina reduz circuitos glutamatérgicos

Por serem originalmente anticonvulsivantes, pregabalina e gabapentina não atuam por aumento da transmissão GABAérgica. Apesar da associação do nome com o GABA, pregabalina e gabapentina atuam reduzindo a transmissão glutamatérgica.

O glutamato é um neurotransmissor excitatório. Terminações glutamatérgicas na amígdala e no neocórtex ativam circuitos relacionados ao medo, à preocupação e à ansiedade; por isso, a redução de sua liberação diminui o disparo desses circuitos disfuncionais.

Subunidade alfa 2 delta e cálcio

A sequência conecta a entrada de cálcio à liberação de glutamato e mostra onde atuam pregabalina e gabapentina.

1. Etapa: Nas terminações glutamatérgicas, os canais de cálcio tipo N permitem a entrada de cálcio após a alteração do potencial de membrana.
2. Etapa: O cálcio ativa o complexo que movimenta a vesícula sináptica até a membrana terminal, possibilitando a liberação do glutamato.
3. Etapa: Como esses canais possuem a subunidade alfa 2 delta, pregabalina e gabapentina ligam se a essa subunidade.
4. Etapa: Essa ligação mantém o canal fechado, reduzindo a entrada de cálcio e a liberação do neurotransmissor; com isso, diminui a quantidade de glutamato liberada.

Adjuvância na ansiedade e dor crônica

A pregabalina e a gabapentina reduzem a transmissão glutamatérgica enquanto mantêm fechados os canais de cálcio, produzindo um efeito pontual. Na ansiedade, seu efeito é predominantemente pontual e não promove neuromodulação de longo prazo. Por isso, pregabalina e gabapentina podem ser utilizadas como adjuvantes na ansiedade, mas não são utilizadas como tratamento de primeira linha para transtornos ansiosos.

O glutamato participa da transmissão do estímulo doloroso. Ao reduzir sua liberação, esses fármacos diminuem a transmissão dolorosa; por isso, pregabalina e gabapentina são muito utilizadas no tratamento de dores crônicas. Os anticonvulsivantes têm papel importante no tratamento da dor, são muito utilizados no tratamento de dores crônicas e também são utilizados como adjuvantes no tratamento da epilepsia.

Sonolência e adaptação ao tratamento

Pacientes com ansiedade associada à dor crônica podem se beneficiar da utilização de gabapentina ou pregabalina como tratamento adjuvante. Em geral, essas substâncias são bem toleradas. No início do tratamento, pode ocorrer fadiga e sonolência em razão da redução da transmissão excitatória.

A maioria dos pacientes adapta se adequadamente, embora alguns pacientes não tolerem os fármacos. Nessa situação, torna se necessária a retirada dessas substâncias e a consideração de outras opções terapêuticas.

Dicas Para Provas