Aula 5 Parte 1 Hipnóticos I

Como a insônia se conecta ao sono

A insônia é uma dificuldade persistente para iniciar, manter ou consolidar o sono, mesmo quando existem condições adequadas para dormir, e pode comprometer concentração, energia e atividades diárias. Para compreendê la, é essencial organizar três eixos: sua natureza clínica, sua duração e o momento predominante do problema durante a noite. Ela pode ser sintomática, quando decorre de outra condição, ou constituir um transtorno de insônia. O quadro também pode envolver hiperalerta e alterações nos circuitos que equilibram sono e vigília. O manejo começa com medidas não farmacológicas e psicoterapia; fármacos podem ser considerados em situações específicas, com atenção ao tempo de uso, à duração de ação e aos riscos.

Definição e impacto diurno

A insônia é definida como uma dificuldade persistente para iniciar, consolidar ou manter o sono, apesar de existirem condições ideais para dormir. Essas condições incluem ambiente apropriado, respiração adequada, temperatura confortável e cama adequada ao adormecimento.

A dificuldade persistente para iniciar, consolidar ou manter o sono pode provocar prejuízos durante o dia. Entre esses prejuízos estão redução da concentração e dificuldade para manter a energia, com impacto negativo sobre as atividades cotidianas.

Insônia sintomática versus transtorno

Quanto à natureza clínica, a insônia pode ser classificada como insônia sintomática ou como transtorno de insônia. A insônia sintomática decorre de outra condição clínica. A apneia do sono pode causar insônia sintomática, e a dor crônica também pode causar insônia sintomática.

Quando não existe condição antecedente que explique ou justifique a dificuldade para dormir, a insônia é considerada um transtorno propriamente dito. A insônia é classificada como um transtorno e, nesse sentido, é considerada uma doença.

Aproximadamente 50% dos pacientes com insônia apresentam também algum transtorno psiquiátrico associado. Entre as associações psiquiátricas mencionadas estão ansiedade e depressão.

Relação com transtornos psiquiátricos

O estabelecimento da relação temporal entre insônia e transtorno psiquiátrico pode ser difícil. Um quadro ansioso ou depressivo pode precipitar a insônia, mas a própria insônia também pode contribuir para o surgimento de ansiedade ou depressão.

Quando a insônia está relacionada a outra condição, pode ser entendida como sintomática. A avaliação clínica deve considerar a magnitude do impacto da insônia: quanto maior o prejuízo causado, maior a possibilidade de caracterização como problema de saúde.

Classificação pela duração

A duração dos sintomas define dois padrões principais de insônia.

• Insônia aguda ou transitória: Pode ocorrer por período breve; uma insônia com duração de 30 dias relacionada a uma mudança de emprego pode ser classificada como aguda ou transitória, associada à preocupação com um ambiente novo e seus desafios.
• Insônia crônica: Ocorre por pelo menos 90 dias, ou três meses, com sintomas no mínimo três vezes por semana; no quadro descrito, envolve dificuldade para dormir por mais de 90 dias, ocorrendo pelo menos três vezes por semana, e exige manejo terapêutico sistemático.

Momento predominante do sono

O momento predominante do sono permite distinguir três fenótipos clínicos.

• Insônia inicial: Corresponde à dificuldade para iniciar o sono, como permanecer na cama por mais de 20 minutos sem conseguir dormir.
• Insônia de manutenção: Caracteriza se por despertares repetidos ao longo da noite após o início do sono, com incapacidade de mantê lo contínuo.
• Insônia de despertar precoce: Caracteriza se por despertar antes do horário planejado e não conseguir voltar a dormir; por exemplo, acordar às quatro horas quando o horário planejado seria seis horas e trinta minutos.

Combinação de fenótipos

Os diferentes fenótipos de insônia podem ocorrer simultaneamente. Assim, um paciente pode apresentar insônia inicial associada à insônia de despertar precoce.

A classificação pela duração é distinta da classificação pelo momento do sono: a insônia pode ser crônica e apresentar um determinado fenótipo, ou aguda e apresentar outro. Independentemente do fenótipo, o manejo geral tende a ser semelhante.

Abordagem não farmacológica

• Divisão do tratamento: O tratamento da insônia pode ser dividido em medidas não farmacológicas e medidas farmacológicas.
• Insônia com menos de 30 dias: Quando a insônia dura menos de 30 dias, não se inicia o manejo específico, pois se busca que ela seja autolimitada.
• Higiene do sono: Os protocolos orientam inicialmente a adoção de hábitos de higiene do sono.
• Substâncias estimulantes: A higiene do sono inclui evitar substâncias estimulantes, incluindo bebidas com cafeína a partir das 15 horas.
• Atividade física: Deve ser realizada preferencialmente pela manhã ou à tarde, e não à noite.
• Momento de ir para a cama: A pessoa deve dirigir se à cama apenas quando houver intenção de dormir.
• Permanência na cama: Deve se evitar permanecer na cama sem dormir.
• Refeições antes de deitar: Não se devem realizar refeições muito pesadas nas duas horas anteriores ao horário de deitar.

Higiene do sono e psicoterapia

Além das medidas de higiene do sono, recomenda se evitar o uso de telefone ou a exposição a telas aproximadamente uma hora antes de deitar. Essas medidas procuram facilitar o adormecimento e reduzir fatores capazes de prejudicar a continuidade do sono.

Também se orienta psicoterapia, especialmente a terapia cognitivo comportamental para insônia. No Brasil, não há um protocolo específico amplamente disponível para essa terapia em todas as situações, mas existem diretrizes aplicadas na atenção primária que incluem técnicas de meditação e respiração.

Quando considerar hipnóticos

As orientações clínicas não recomendam iniciar imediatamente a terapêutica farmacológica; recomenda se tentar primeiro as estratégias não farmacológicas. Quando essas estratégias não produzem resposta ou quando a resposta clínica é insuficiente, pode se considerar a introdução de fármacos hipnóticos.

Nem todos os pacientes têm acesso à psicoterapia ou aderem a esse tratamento. O hipnótico é uma substância capaz de facilitar a indução e a manutenção do sono.

Sistema reticular ativador ascendente

Os fármacos hipnóticos atuam regulando dois circuitos principais responsáveis pelo equilíbrio do ciclo sono vigília. Um deles é o sistema reticular ativador ascendente, um circuito formado por neurônios que partem da formação reticular e se projetam para diferentes áreas corticais. Entre seus neurotransmissores estão serotonina, noradrenalina, dopamina, histamina e acetilcolina.

Quando ativados, esses neurônios promovem vigília, atenção e estado de alerta. Áreas hipotalâmicas adjacentes, como o hipotálamo lateral e o núcleo supraquiasmático, também interferem na regulação do sono e da vigília. A insônia crônica pode estar associada a um estado de hiperalerta e a riscos de alucinações e psicose.

Regulação da vigília

O sistema reticular ativador ascendente apresenta regulação gradual: sua atividade pode aumentar ou diminuir, mas não é completamente interrompida. Quando reduzida, favorece o adormecimento e a sonolência.

Em intensidade excessiva, pode associar se a alucinações e psicose. Na insônia, esse sistema pode permanecer excessivamente ativo durante a noite, contribuindo para a dificuldade de iniciar ou manter o sono.

Circuito hipotalâmico flip flop

Além do sistema reticular ativador ascendente, existe um circuito hipotalâmico envolvido na regulação do ciclo sono vigília. O circuito hipotalâmico atua como um interruptor entre sono e vigília e opera de modo predominantemente binário, alternando entre esses dois estados.

No hipotálamo posterior, encontra se o núcleo tuberomamilar, formado principalmente por neurônios histaminérgicos. Esses neurônios também se projetam para o núcleo pré óptico ventrolateral. Quando ativos, liberam histamina no córtex, promovendo a vigília; no núcleo pré óptico ventrolateral, a ação histaminérgica produz inibição.

Núcleo pré óptico ventrolateral

O núcleo pré óptico ventrolateral contém neurônios GABAérgicos. Quando está ativo, o núcleo pré óptico ventrolateral libera GABA por meio desses neurônios, atuando sobre o próprio núcleo tuberomamilar e sobre outras regiões do sistema reticular ativador ascendente.

A inibição do sistema reticular ativador ascendente reduz os circuitos promotores de vigília e promove o sono. Assim, o sistema reticular e o circuito hipotalâmico permanecem integrados, embora sejam regulados por mecanismos distintos.

Histamina e receptor H1

A vigília decorre principalmente da ativação do núcleo tuberomamilar por neurônios histaminérgicos. A histamina é o principal neurotransmissor responsável pela vigília, embora não seja o único.

Nesse circuito, o receptor H1 medeia principalmente a ativação histaminérgica relacionada à vigília. Por isso, o bloqueio desse receptor reduz a ação da histamina e diminui a ativação associada à vigília.

Ação estabilizadora da orexina

O hipotálamo lateral contém neurônios de orexina, também chamados de hipocretina. Esses neurônios estabilizam o núcleo tuberomamilar e reforçam a manutenção da vigília.

Além de ativarem diretamente o núcleo promotor da vigília, projetam se para o sistema reticular ativador ascendente, aumentando seu grau de ativação. Também se projetam para o núcleo pré óptico ventrolateral, promovendo sua inibição. A regulação mediada pela orexina envolve os receptores OX1 e OX2; sua função principal é estabilizar os circuitos de vigília, e não produzir vigília de maneira isolada.

Núcleo supraquiasmático e melatonina

O núcleo supraquiasmático participa da regulação circadiana do sono e da vigília. Ativado por estímulos luminosos, ele funciona como o relógio interno do organismo. Quando ativado pela luminosidade, o núcleo supraquiasmático projeta se para o hipotálamo lateral e estimula os neurônios de orexina, contribuindo para a ativação do núcleo tuberomamilar e do sistema reticular ativador ascendente.

A luz também inibe a glândula pineal e reduz a produção de melatonina. Na exposição ao escuro, a glândula pineal libera melatonina. A melatonina inibe o núcleo supraquiasmático por meio dos receptores melatoninérgicos MT1 e MT2 presentes nesse núcleo.

Integração entre luz e sono

A exposição luminosa é transmitida pela via retino hipotalâmica até o núcleo supraquiasmático. Este envia sinal inibitório à glândula pineal, reduzindo a produção de melatonina.

Na ausência de luz, o núcleo supraquiasmático deixa de estimular a glândula pineal, que passa a liberar melatonina. A melatonina inibe o núcleo supraquiasmático, reduz a estabilidade da atividade do hipotálamo lateral e diminui a promoção da vigília. Os neurônios de orexina podem permanecer ativos sem esse estímulo, mas o núcleo supraquiasmático reforça sua ativação.

Alvos farmacológicos do sono

Para induzir o sono em um paciente com insônia, deve se aumentar a transmissão GABAérgica e reduzir as transmissões histaminérgica e orexinérgica.

O bloqueio dos receptores histaminérgicos, especialmente H1, reduz a vigília promovida pela histamina. Assim, anti histamínicos podem ser usados para reduzir a vigília por antagonizarem os receptores histaminérgicos. De modo semelhante, o bloqueio dos receptores de orexina impede a ação estabilizadora desse sistema sobre os circuitos de vigília e favorece o predomínio do sono.

Benzodiazepínicos e receptor GABA A

Os benzodiazepínicos, como alprazolam, lorazepam, clonazepam, bromazepam, diazepam e midazolam, não são agonistas diretos dos receptores GABAérgicos. São moduladores alostéricos positivos: interagem com o receptor GABA e favorecem a ação do próprio GABA, aumentando a abertura dos canais de cloreto.

Dessa forma, potencializam a transmissão GABAérgica e promovem maior ativação dos receptores GABAérgicos. O GABA promove essa inibição principalmente por meio de receptores GABA A. No tratamento da insônia, sua utilização deve ocorrer por tempo limitado.

Papel temporário na insônia crônica

A insônia com duração inferior a 30 dias tende a ser autolimitada e, em geral, não requer manejo farmacológico sistemático. Já a insônia crônica exige investigação e tratamento.

Quando há hiperativação persistente e sofrimento significativo, o benzodiazepínico pode ser utilizado temporariamente como intervenção inicial. A finalidade inicial é reduzir o grau de ativação e permitir a adoção de outras estratégias. Como a terapêutica farmacológica não modifica permanentemente os circuitos do sono, ela auxilia no controle do quadro.

Efeitos sobre a arquitetura do sono

Além dos riscos de tolerância, dependência e déficits cognitivos e motores, os benzodiazepínicos podem alterar a arquitetura do sono. Embora o paciente relate melhora subjetiva e a sensação de que conseguiu dormir, a polissonografia pode demonstrar atraso para alcançar o sono profundo e menor permanência nesse estágio.

Em contrapartida, há maior tempo no sono não REM 2, que é menos profundo e menos restaurador. Assim, o padrão de sono induzido pode não ser restaurador. A longo prazo, essa alteração pode associar se a cansaço persistente, sensação de corpo pesado, alterações metabólicas e prejuízo da regulação hormonal.

Duração de ação e tipo de insônia

1. Etapa: Identifique a insônia inicial e considere fármacos com o menor tempo de ação possível, para que o efeito ocorra no início do sono e desapareça posteriormente.
2. Etapa: Reconheça a insônia de manutenção e considere fármacos com duração intermediária para manter o sono.
3. Etapa: Evite benzodiazepínicos de ação prolongada, pois não devem ser utilizados para a insônia de manutenção.
4. Etapa: Considere que, no Brasil, o diazepam é o principal exemplo de benzodiazepínico de ação prolongada e pode causar lentificação e sensação de ressaca no dia seguinte.
5. Etapa: Siga o consenso, que não recomenda o uso de diazepam para o tratamento da insônia de manutenção.

Melatonina conforme a população

A melatonina não apresenta a mesma indicação para todas as populações. Apesar das críticas ao uso da melatonina como estratégia de marketing industrial, ela funciona para determinadas populações. O consenso clássico apresentado na aula não indica melatonina para pessoas da faixa etária dos estudantes, e, para adultos jovens, não há grau de evidência suficiente que sustente seu uso rotineiro na insônia crônica.

Em idosos, pode haver indicação conforme a avaliação clínica. O uso desnecessário pode provocar dessensibilização dos receptores e redução do efeito percebido, embora essa dessensibilização não seja necessariamente permanente. Também foram mencionados relatos de pesadelos associados à melatonina e a outros fármacos utilizados no sono.

Uso agudo da melatonina

Em situações agudas, a melatonina pode ser considerada, especialmente em casos de jet lag ou durante alterações temporárias de turno de trabalho. Para a insônia crônica, entretanto, não foi estabelecido grau suficiente de evidência científica para sustentar seu uso rotineiro.

Estudos podem apresentar resultados significativos em populações cuidadosamente selecionadas, mas esses resultados não necessariamente podem ser generalizados para todas as pessoas. Por isso, a indicação deve considerar a população estudada e a situação clínica.

Dicas Para Provas