Aula 5 Parte 2 Hipnóticos II

Mapa da farmacoterapia da insônia

A farmacoterapia da insônia reúne estratégias que atuam sobre diferentes sistemas envolvidos na vigília e no sono. Os compostos Z modulam positivamente o receptor GABA A e, pela seletividade pela subunidade alfa 1, produzem efeito predominantemente hipnótico, embora possam causar tolerância, dependência, alterações cognitivas e comportamentos complexos. Anti histamínicos de primeira geração reduzem a vigília por ação central, enquanto agonistas melatoninérgicos favorecem a transição para o sono em situações específicas. Antagonistas de orexina reduzem a manutenção da vigília, mas são contraindicados na narcolepsia. Antidepressivos e antipsicóticos podem ser usados em contextos selecionados, frequentemente fora de bula, exigindo atenção aos riscos metabólicos e à indicação clínica.

Compostos Z sem anel benzodiazepínico

Foi desenvolvida uma classe de agentes hipnóticos não benzodiazepínicos, conhecida como compostos Z. A classe inclui zolpidem, zaleplona, zopiclona e eszopiclona. Esses fármacos recebem essa denominação porque não apresentam o anel benzodiazepínico em sua estrutura.

Os compostos Z atuam no mesmo sítio alostérico dos benzodiazepínicos no receptor GABA A. Com isso, potencializam a neurotransmissão GABAérgica. A transcrição menciona uma estrutura presente em todos os benzodiazepínicos, mas o termo correspondente permanece incerto.

Seletividade alfa 1 e hipnose

O receptor GABA A é pentamérico, formado geralmente por duas subunidades alfa, duas beta e uma gama. As subunidades alfa podem ser alfa 1, alfa 2, alfa 3, alfa 4, alfa 5 e alfa 6.

A presença das subunidades alfa 2, alfa 3 ou alfa 4 não produz o efeito hipnótico característico dos compostos Z. Para que um composto Z se ligue ao receptor GABA A e produza seu efeito, o receptor deve conter a subunidade alfa 1. A seletividade dos compostos Z pela subunidade alfa 1 resulta predominantemente em ação hipnótica.

Compostos Z versus benzodiazepínicos

Os benzodiazepínicos podem apresentar efeitos ansiolítico, miorrelaxante e anticonvulsivante, além do efeito hipnótico, pois interagem com diferentes configurações de subunidades alfa do receptor GABA A.

Os compostos Z, por se ligarem preferencialmente à configuração alfa 1, apresentam ação predominantemente hipnótica. Por isso, sua aplicação clínica é mais restrita e está relacionada exclusivamente ao tratamento da insônia.

Modulação GABAérgica e tolerância

Os compostos Z atuam no receptor GABA A por modulação alostérica positiva, aumentando a frequência de abertura do canal de cloreto. Esse mecanismo corresponde à ação geral dos benzodiazepínicos sobre o receptor.

Inicialmente, afirmava se que os compostos Z não produziriam dependência, tolerância ou prejuízo cognitivo relevante. Com o uso clínico, observaram se tolerância, dependência e problemas relacionados à memória e à cognição.

Impacto sobre a arquitetura do sono

Na comparação entre compostos Z e benzodiazepínicos, os compostos Z interferem menos na arquitetura do sono e afetam menos o tempo de manutenção do sono. Ainda assim, não produzem um padrão de sono considerado ideal.

Os benzodiazepínicos tendem a retardar a chegada ao sono de ondas lentas e, quando esse estágio é alcançado, reduzem o tempo nele permanecido.

Estágios profundos do sono não REM

Os benzodiazepínicos favorecem principalmente a permanência no sono não REM 2, de menor profundidade. Em contraste, os compostos Z permitem maior permanência no sono não REM 3, considerado mais profundo.

Portanto, quanto à arquitetura e à qualidade do sono, os compostos Z são menos prejudiciais do que os benzodiazepínicos, embora ainda possam alterar o sono fisiológico.

Despertares incompletos e automatismos

Sob efeito dos compostos Z, pode ocorrer um despertar incompleto a partir do sono NREM 3. Nesse estado, há atividade motora sem recuperação plena da consciência.

A pessoa pode dirigir, cozinhar, comer ou utilizar um cartão, permanecendo adormecida ou parcialmente desperta. Depois, pode não se lembrar de absolutamente nada do ocorrido.

Amnésia e controle regulatório

Esse fenômeno corresponde a um estado intermediário entre o sono não REM 3 e a vigília: existe atividade motora, mas não há consciência adequada.

A ocorrência desses comportamentos complexos e da amnésia subsequente contribuiu para a inclusão dessas substâncias na Portaria nº 344, no Anexo P. Por esse motivo, sua prescrição exige controle específico, incluindo retenção e ativação da receita e observância dos procedimentos relacionados à dispensação.

Limite de quatro semanas

O uso dos compostos Z deve ser limitado a um período não superior a quatro semanas. Essa limitação temporal relaciona se ao risco de tolerância, dependência, alterações cognitivas e comprometimento da qualidade do sono.

A mesma restrição de duração aplica se ao uso prolongado de benzodiazepínicos no tratamento da insônia.

Formulações para início e manutenção

Diferenças de dose entre os sexos

As mulheres podem necessitar de doses menores de compostos Z, porque essas substâncias tendem a ser metabolizadas mais lentamente e podem permanecer mais acumuladas no organismo feminino. Portanto, as doses utilizadas para homens e mulheres não deveriam ser necessariamente iguais.

Histamina na vigília e alergia

A histamina é um neurotransmissor envolvido na vigília. Quando se liga aos receptores H1 centrais, promove vigília; por isso, o bloqueio desses receptores por fármacos antagonistas H1, como alguns anti histamínicos, reduz a vigília e pode induzir o sono.

Perifericamente, a ativação dos receptores H1 está associada a manifestações alérgicas, como prurido, vasodilatação e outros sintomas de alergia.

Primeira geração e sonolência central

A histamina é um mediador liberado por mastócitos e está envolvida na manifestação dos sintomas alérgicos e do choque anafilático. Os anti histamínicos foram originalmente desenvolvidos como medicamentos antialérgicos.

Prometazina, dimenidrinato e difenidramina são exemplos de anti histamínicos de primeira geração. A elevada lipossolubilidade desses fármacos permite atravessar a barreira hematoencefálica e acessar receptores H1 centrais; essa atuação central causa sonolência como efeito colateral.

Segunda geração sem sedação relevante

Posteriormente, foi desenvolvida uma segunda geração de anti histamínicos, da qual loratadina, desloratadina e fexofenadina são exemplos. Esses fármacos apresentam menor lipossolubilidade e não atravessam a barreira hematoencefálica em quantidade significativa.

Por isso, atuam principalmente na periferia, exercendo efeito antialérgico, sem capacidade relevante de induzir o sono.

Sedação pontual e tolerância rápida

A sonolência pode ser um efeito colateral, mas, dependendo da situação clínica, pode ser utilizada como efeito terapêutico. Assim, anti histamínicos de primeira geração podem ser empregados em insônias pontuais, como aquela associada à ansiedade diante de um compromisso ou evento previamente estabelecido.

Entretanto, não são apropriados para o tratamento prolongado da insônia, pois o efeito indutor do sono tende a desenvolver tolerância rapidamente.

Dimenidrinato na transmissão vestibular

O Dramin é o nome comercial do dimenidrinato, que é um anti histamínico de primeira geração. Seu uso no enjoo do movimento relaciona se à presença de receptores histaminérgicos e muscarínicos no sistema vestibular.

Quando esses receptores são estimulados, o fluxo de informações alcança os centros responsáveis pelo vômito, produzindo náusea e vômito de origem vestibular. O dimenidrinato reduz essa transmissão e também pode causar sonolência.

Luz, relógio biológico e vigília

A sequência luminosa organiza os sinais que sustentam a vigília durante o dia.

1. Etapa: O estímulo luminoso percorre o trato retino hipotalâmico e alcança o núcleo supraquiasmático.
2. Etapa: O núcleo supraquiasmático envia um feedback inibitório à glândula pineal.
3. Etapa: Os neurônios orexinérgicos permanecem ativos e estimulam o núcleo promotor da vigília e o sistema reticular ativador ascendente, contribuindo para a manutenção da vigília.

Transição noturna para o sono

À noite, a redução da luz reorganiza a atividade dos circuitos envolvidos na vigília e favorece o sono.

1. Etapa: Com a redução do estímulo luminoso, diminui o feedback inibitório do núcleo supraquiasmático sobre a glândula pineal.
2. Etapa: A ausência de estímulo luminoso reduz a inibição do núcleo supraquiasmático sobre a glândula pineal, permitindo a liberação de melatonina.
3. Etapa: A melatonina atua sobre receptores melatoninérgicos no núcleo supraquiasmático.
4. Etapa: Essa ação reduz a atividade do núcleo supraquiasmático e, consequentemente, a ativação do hipotálamo lateral e do sistema reticular ativador ascendente.
5. Etapa: O resultado é a transição para o sono.

Melatonina e ramelteona

É possível intervir farmacologicamente nesse sistema por meio de agonistas melatoninérgicos, entre os quais estão a própria melatonina e a ramelteona. A melatonina e a ramelteona são dois agonistas melatoninérgicos regulamentados no Brasil.

A ramelteona apresenta maior potência de ligação aos receptores melatoninérgicos do que a melatonina. Essa maior potência permite o uso de quantidades menores para alcançar grau semelhante de eficácia. As indicações e contraindicações mencionadas são as mesmas para os dois fármacos.

Indicações por idade e ritmo circadiano

Os agonistas melatoninérgicos são especialmente indicados para a insônia inicial em idosos, principalmente quando ela é crônica. Na insônia de manutenção em idosos, o tamanho do efeito observado é menor. Em adultos jovens com insônia crônica, não há evidência considerada suficientemente sólida para recomendar seu uso rotineiro.

Esses fármacos podem ser úteis na insônia aguda associada a alterações temporárias do ciclo circadiano, como o jet lag ou o início de plantões noturnos. No jet lag, podem produzir efeito interessante na insônia aguda. Quando a desregulação do ciclo circadiano decorre do trabalho noturno, também podem ser úteis.

Uso pediátrico e restrições regulatórias

• Aprovação pediátrica: Em termos regulatórios, não há aprovação específica para o uso de melatonina em crianças e adolescentes, pois essa população não foi suficientemente testada para essa finalidade.
• Comercialização: A melatonina passou a ser comercializada como suplemento alimentar, com restrições de idade.
• Prescrição clínica: Apesar disso, pode ser prescrita clinicamente para crianças com determinados transtornos do desenvolvimento nos quais a insônia é comum, embora a qualidade da evidência sobre o efeito clínico permaneça incerta.

Cafeína, melatonina e sono

O consumo de substâncias ou alimentos cafeinados pode acelerar a degradação da melatonina endógena. Com isso, a melatonina pode ser inativada e eliminada mais rapidamente, o que ajuda a explicar por que bebidas e alimentos cafeinados podem afetar o sono, seu início e o estado de vigília.

Orexina e manutenção da vigília

A orexina é um neurotransmissor liberado por neurônios envolvidos na estabilização do núcleo promotor da vigília. Sua ação ocorre por meio da interação com os receptores OX1 e OX2, presentes no hipotálamo e no sistema reticular ativador ascendente. Fisiologicamente, os níveis de orexina permanecem elevados durante o dia, contribuindo para a vigília, e diminuem à noite, favorecendo o sono.

Sinais metabólicos e orexina

A atividade dos neurônios orexinérgicos não depende exclusivamente do núcleo supraquiasmático. Outros fatores também interferem nessa atividade, incluindo o nível glicêmico e a concentração de grelina, que alcançam o hipotálamo. Dessa forma, a orexina integra informações relacionadas ao estado metabólico e à manutenção da vigília.

Deficiência orexinérgica na narcolepsia

Na narcolepsia, ocorre alteração ou degeneração dos neurônios produtores de orexina. Como esses neurônios deveriam permanecer ativos durante o dia para sustentar a vigília, a redução da liberação de orexina pode causar queda de seus níveis e perda da estabilidade da vigília.

A orexina participa da regulação do sono e está relacionada à fisiopatologia da narcolepsia. Em determinados momentos, sua atividade pode retornar, permitindo a retomada das atividades.

Orexina, alimentação e recompensa

Além de participar da regulação do sono e da vigília, a orexina participa da regulação do comportamento alimentar e do sistema de recompensa. Existem projeções de neurônios orexinérgicos para a área tegmental ventral, cuja ativação estimula neurônios dopaminérgicos a liberarem dopamina no núcleo accumbens.

Esse sistema de recompensa pode ser ativado pelo uso de substâncias químicas, como cocaína e outras drogas. O sistema também pode ser ativado pelo comportamento alimentar, quando a pessoa busca a recompensa proporcionada pelo alimento.

Suvorexanto e lemborexanto

A partir das funções da orexina, foram desenvolvidos antagonistas dos receptores de orexina, como suvorexanto e lemborexanto. Esses fármacos foram desenvolvidos para o tratamento da insônia.

Eles foram aprovados para comercialização em território brasileiro, mas sua disponibilização depende de questões regulatórias e da definição da indústria responsável pela distribuição. Sua produção ocorre por meio de importação, e uma empresa passou a realizar a distribuição.

Limites da evidência em longo prazo

Os antagonistas dos receptores de orexina foram apresentados como medicamentos novos, com a promessa de preservar a arquitetura circadiana e reduzir o comprometimento da memória. Entretanto, ainda não havia dados suficientes sobre o uso em longo prazo. Os estudos mencionados apresentavam duração máxima de aproximadamente 12 semanas, de modo que a tolerabilidade e a segurança decorrentes do uso prolongado ainda precisariam ser acompanhadas.

Antidepressivos com efeito hipnótico

Alguns antidepressivos também podem ser utilizados no contexto da insônia. Entre os antidepressivos utilizados no contexto da insônia estão a trazodona, a mirtazapina e a agomelatina. Além disso, alguns antidepressivos e antipsicóticos, originalmente pertencentes a outros grupos farmacológicos, também podem ser utilizados nesse contexto.

A trazodona e a mirtazapina bloqueiam receptores H1 em doses menores do que as necessárias para produzir o efeito antidepressivo. Por isso, o efeito hipnótico pode ocorrer em doses inferiores às utilizadas no tratamento da depressão. No Sistema Único de Saúde, a amitriptilina pode ser encontrada e atua como antagonista dos receptores H1. Com exceção da agomelatina, os antidepressivos citados produzem principalmente efeito hipnótico no contexto da insônia.

Uso off label na insônia

O uso de trazodona e mirtazapina para insônia é realizado de forma off label, isto é, fora da indicação formalmente aprovada em bula. Apesar disso, esse uso é amplamente descrito na prática clínica.

A agomelatina é pouco utilizada como antidepressivo porque apresenta efeito discreto sobre a depressão. Na insônia, sua aplicação se relaciona à ação anti histamínica leve sobre os receptores H1 e ao agonismo significativo sobre os receptores melatoninérgicos; essa combinação contribui para seu uso nesse contexto.

Opções disponíveis no sistema público

No Sistema Único de Saúde, a disponibilidade dessas substâncias é limitada; entre os fármacos mencionados, encontram se a doxepina e a amitriptilina. A doxepina é um antagonista H1 e apresenta justificativa farmacológica para o uso na insônia.

Ela é o único dos antidepressivos citados com indicação formal para insônia. No Brasil, as doses destinadas a essa finalidade dependem de manipulação, pois não há apresentação comercial específica.

Sedação intensa e risco extrapiramidal

A levomepromazina, comercializada como Neozine, é um antipsicótico de primeira geração com intensa atividade anti histamínica, capaz de produzir sono acentuado. Entretanto, também pode causar importante comprometimento extrapiramidal.

Por isso, seu uso na insônia deve ser reservado a pacientes que já apresentam indicação relacionada a um transtorno psicótico ou a outra condição clínica específica.

Quetiapina em doses não antipsicóticas

A quetiapina é um antipsicótico de segunda geração com efeito anti H1 que também pode ser utilizada no contexto da insônia. Esse uso não constitui necessariamente uma indicação específica para insônia, e sua disponibilidade no sistema público pode ser limitada.

Doses menores de quetiapina utilizadas para insônia são consideradas doses não antipsicóticas. Mesmo sem efeito antipsicótico, essas doses não eliminam os riscos metabólicos associados a esses medicamentos.

Dicas Para Provas