Aula 6 Antipsicóticos

Panorama clínico dos antipsicóticos

A psicose é uma síndrome marcada por alucinações, delírios e comportamento bizarro, podendo ocorrer em diferentes condições; na esquizofrenia, ela é permanente e necessária ao diagnóstico. A doença também envolve sintomas negativos, cognitivos, afetivos e agressivos, com importante impacto funcional e risco de mortalidade. Sua compreensão farmacológica parte do contraste entre hiperatividade mesolímbica, relacionada aos sintomas positivos, e hipoatividade mesocortical, associada a sintomas negativos, cognitivos e afetivos. Os antipsicóticos de primeira geração bloqueiam D2, controlam principalmente sintomas positivos, mas podem causar efeitos extrapiramidais e hiperprolactinemia. Os de segunda geração ampliam o benefício clínico, embora tragam riscos metabólicos e cardiovasculares relevantes.

Psicose como síndrome clínica

Os antipsicóticos são utilizados no manejo da psicose. A psicose é um conjunto de sintomas que pode incluir alucinações visuais, auditivas e olfativas, delírios e comportamento bizarro. Portanto, ela deve ser entendida como uma síndrome, e não como uma definição imprecisa de “loucura”.

A psicose pode surgir esporadicamente em alguns transtornos que não são classificados como transtornos psicóticos, como a depressão com manifestação psicótica e doenças neurodegenerativas, incluindo a doença de Alzheimer. Nesses casos, a síndrome não é obrigatória para o diagnóstico do transtorno.

Quando a psicose define o transtorno

Em alguns transtornos, a psicose é permanente e necessária para a realização do diagnóstico. O transtorno esquizoafetivo e a esquizofrenia são exemplos desses quadros. Esses dois transtornos são exemplos de quadros em que a psicose é permanente e necessária para o diagnóstico.

A esquizofrenia é considerada a doença psicótica mais comum, afetando cerca de 1% da população mundial. A Pesquisa Nacional de Saúde de 2019 apontou que 0,34% da população adulta brasileira apresentava a doença, mas esse dado seja considerado subestimado, pois a pesquisa não contemplaria adequadamente pacientes internados nem pessoas em situação de rua.

Domínios dos sintomas esquizofrênicos

As manifestações da esquizofrenia podem ser organizadas em diferentes grupos, abrangendo psicose, sociabilidade, atividade, afetividade e cognição.

• Sintomas positivos: Caracterizam a psicose propriamente dita e incluem delírios, alucinações e comportamentos claramente inadequados ou bizarros.
• Sintomas negativos: Envolvem alterações de sociabilidade e atividade, embora essa formulação não seja completamente detalhada na transcrição.
• Outros domínios: Também podem ocorrer sintomas afetivos, agressivos e cognitivos.

Pensamento e execução comprometidos

O paciente com esquizofrenia pode apresentar prejuízo cognitivo. Na avaliação clínica, a fala pode ser desconexa, incoerente e desprovida de sequência lógica, indicando dificuldade na organização do pensamento.

A capacidade de realizar tarefas pode estar comprometida, tanto quando a atividade depende de iniciativa própria quanto quando é imposta por outra pessoa. Essas alterações podem coexistir com sintomas negativos, afetivos e agressivos, tornando a organização do pensamento e a execução de atividades componentes relevantes da avaliação clínica.

Variações afetivas na esquizofrenia

Os sintomas afetivos ajudam a completar a avaliação clínica da esquizofrenia.

• Sintomas afetivos: Podem ser confundidos com os sintomas negativos.
• Alterações do humor: Incluem alterações do humor em diferentes direções, como humor deprimido, ansioso, hostil ou irritadiço.
• Abrangência clínica: Ampliam o quadro da esquizofrenia para além dos delírios e das alucinações.
• Avaliação conjunta: Deve considerar sintomas positivos, negativos, cognitivos, afetivos e agressivos, pois todos podem contribuir para o comprometimento funcional do paciente.

Glutamato, dopamina e esquizofrenia

As duas hipóteses neurobiológicas apresentadas para explicar a esquizofrenia são a hipótese do glutamato e a hipótese da dopamina. A hipótese glutamatérgica é apresentada como um reforço da hipótese dopaminérgica. Segundo essa hipótese, a esquizofrenia decorre de uma desregulação das vias dopaminérgicas do sistema nervoso central.

Do ponto de vista terapêutico, o tratamento farmacológico concentra se principalmente na hipótese dopaminérgica. A abordagem terapêutica apresentada não trabalha com a hipótese do glutamato; por isso, é necessário revisar as principais vias dopaminérgicas cerebrais.

Via nigroestriatal e controle motor

Na via nigroestriatal, os corpos celulares dos neurônios dopaminérgicos partem da substância negra e projetam seus axônios para o estriado. Em outras palavras, os corpos celulares estão na substância negra, e os axônios se estendem até o estriado.

Essa via participa do ajuste motor fino e do controle dos movimentos. Na doença de Parkinson, ocorre morte dos neurônios dopaminérgicos dessa via. O bloqueio dopaminérgico nessa via pode causar sintomas extrapiramidais.

Via mesolímbica e recompensa

Na via mesolímbica, os corpos celulares dos neurônios dopaminérgicos partem da área tegmental ventral e se projetam até o núcleo accumbens. Essa via está envolvida nos mecanismos de recompensa: situações ou substâncias prazerosas ativam esses neurônios e promovem a liberação de dopamina no núcleo accumbens.

A via mesolímbica é uma das principais estruturas relacionadas à experiência de recompensa e, na hipótese dopaminérgica da esquizofrenia, participa da geração dos sintomas positivos. Segundo essa hipótese, as vias mesolímbica e mesocortical são as vias problemáticas.

Via mesocortical e sintomas não positivos

Na via mesocortical, os neurônios dopaminérgicos têm seus corpos celulares na área tegmental ventral e projetam axônios para diferentes regiões do córtex pré frontal. Essa via participa da atividade, da sociabilidade, das emoções e da cognição.

Quando há disfunção nessa via, ela se relaciona aos sintomas negativos, cognitivos e afetivos da esquizofrenia, manifestações que vão além de delírios e alucinações.

Via túbero infundibular e prolactina

Na via túbero infundibular, os neurônios dopaminérgicos têm seus corpos celulares no hipotálamo e projetam axônios até a hipófise, especialmente a hipófise anterior. Nessa região, a dopamina controla diretamente as células lactotróficas e a produção de prolactina.

A dopamina exerce efeito inibitório sobre as células lactotróficas por meio dos receptores D2. Por isso, o bloqueio desses receptores interfere nessa regulação e pode produzir hiperprolactinemia.

Via talâmica e hipótese funcional

A via talâmica é apresentada como a via dopaminérgica descoberta mais recentemente. Seus corpos celulares partem de regiões localizadas entre a substância negra e a área tegmental ventral e projetam se para o tálamo.

Alguns estudos sugerem relação entre sua função e o transtorno de déficit de atenção e hiperatividade, mas essa relação permanece uma suposição, sem conclusão definitiva.

Excesso mesolímbico gera sintomas positivos

Na esquizofrenia, a via mesolímbica estaria hiperativada, com excesso de dopamina sendo liberado no núcleo accumbens e ativação excessiva dos receptores D2. Essa hiperestimulação seria responsável pelos delírios e pelas alucinações, constituindo a base dos sintomas positivos.

O uso abusivo de cocaína, crack e anfetaminas também pode produzir psicose por modificar a neurotransmissão dopaminérgica nessa região. Por isso, o bloqueio de receptores D2 na via mesolímbica controla delírios e alucinações.

Déficit mesocortical e sintomas negativos

Em sentido oposto à via mesolímbica, a via mesocortical apresenta hipoatividade na esquizofrenia. A via estaria hipoativada, com pouca dopamina sendo liberada no córtex pré frontal e menor estimulação dos receptores D2.

Essa baixa estimulação contribuiria para a produção dos sintomas negativos, cognitivos e afetivos. As vias talâmica, nigroestriatal e túbero infundibular permaneceriam preservadas na esquizofrenia, sem alteração primária do grau de neurotransmissão dopaminérgica.

Perfil clínico da primeira geração

Os antipsicóticos são os fármacos preconizados para o tratamento da psicose da esquizofrenia. Existem duas gerações de antipsicóticos, e a primeira geração também é chamada de antipsicóticos típicos. Em literaturas mais antigas, os antipsicóticos de primeira geração também podem ser chamados de neurolépticos.

Entre os representantes mais comuns no território brasileiro estão haloperidol, clorpromazina e levomepromazina. A primeira geração é utilizada principalmente para controlar os sintomas positivos; em relação aos sintomas negativos, sua ação é insuficiente e pode ocorrer piora clínica.

Bloqueio D2 controla sintomas positivos

Farmacodinamicamente, os antipsicóticos de primeira geração são antagonistas dos receptores D2 e bloqueiam predominantemente esses receptores. Além disso, os antipsicóticos são antagonistas competitivos reversíveis dos receptores dopaminérgicos.

Os sintomas positivos estão associados à hiperestimulação dos receptores D2 na via mesolímbica. Ao bloquear os receptores D2 nessa via, o antipsicótico reduz a hiperestimulação dopaminérgica e controla delírios e alucinações. O fármaco ocupa os receptores D2 no núcleo accumbens, e o controle dos sintomas positivos ocorre por meio do bloqueio dopaminérgico mesolímbico.

Ocupação D2 e falta de seletividade

A ausência de seletividade distribui o bloqueio D2 entre diferentes vias dopaminérgicas.

Bloqueio mesocortical piora sintomas

Na via mesocortical, a esquizofrenia já apresenta baixa liberação de dopamina e baixo estímulo dos receptores D2. Quando o antipsicótico de primeira geração bloqueia esses receptores, a atividade dopaminérgica reduz se ainda mais.

Como consequência, os sintomas negativos, cognitivos e afetivos podem ser agravados. Assim, a primeira geração controla os sintomas positivos, mas não melhora os sintomas negativos e pode intensificá los.

A via nigroestriatal em equilíbrio

A conexão entre a substância negra e o estriado integra o sistema extrapiramidal. No estriado, o receptor D2 é expresso em neurônios colinérgicos. Em condições normais, a dopamina exerce regulação negativa sobre esses neurônios por meio dos receptores D2.

Ao se ligar a eles, inibe os neurônios, reduz a liberação de acetilcolina nos gânglios da base e exerce um freio inibitório sobre essa liberação. Quando um antipsicótico de primeira geração bloqueia os receptores D2 nos neurônios colinérgicos, remove essa inibição dopaminérgica.

Do bloqueio D2 ao parkinsonismo

Com o bloqueio dos receptores D2 pelos antipsicóticos de primeira geração, aumenta a atividade dos neurônios colinérgicos e a liberação de acetilcolina, porque o freio inibitório sobre essa liberação é removido. Nos gânglios da base, a acetilcolina estimula os receptores muscarínicos M1.

O excesso de acetilcolina estimulando os receptores M1 contribui para os sintomas extrapiramidais, que podem se manifestar como parkinsonismo induzido por fármacos. Assim, os antipsicóticos de primeira geração podem causar sintomas extrapiramidais como efeito adverso.

Biperideno reduz hiperatividade colinérgica

Uma estratégia para reduzir os sintomas extrapiramidais é associar biperideno ao antipsicótico de primeira geração. O biperideno é um fármaco anticolinérgico que bloqueia receptores muscarínicos. Sua administração busca reduzir a hiperestimulação colinérgica nos gânglios da base e, consequentemente, diminuir as manifestações extrapiramidais.

O biperideno pode ser prescrito junto com um antipsicótico de primeira geração. Essa associação pode potencializar a inibição ou a ativação em determinada via farmacológica. A associação também pode potencializar efeitos relacionados a essa via farmacológica. Entretanto, a resposta clínica pode ser insuficiente, e nem todos os pacientes apresentam redução adequada dos sintomas.

Suprarregulação causa discinesia tardia

O bloqueio contínuo dos receptores D2 no estriado pode produzir suprarregulação desses receptores. Esse bloqueio excessivo e contínuo pode promover sua suprarregulação por up regulation. A ação dos antipsicóticos sobre a via nigroestriatal pode gerar discinesia tardia, e a suprarregulação dos receptores D2 no estriado pode causar esse efeito adverso.

A discinesia tardia é caracterizada por movimentos orofaciais involuntários. Trata se de um efeito adverso provocado pelo antipsicótico, e não de uma manifestação própria da esquizofrenia. Mesmo após a suspensão do fármaco, aproximadamente 25% dos pacientes podem não apresentar remissão; em pelo menos 25% dos pacientes, os movimentos podem persistir porque os receptores permanecem suprarregulados e não se sensibilizam adequadamente. Essa persistência pode produzir importante impacto social.

Mecanismo da hiperprolactinemia

Os antipsicóticos de primeira geração bloqueiam os receptores D2 da via tuberoinfundibular. A célula lactotrópica participa da produção de prolactina; por isso, esse bloqueio remove a inibição dopaminérgica que normalmente reduz sua liberação. O resultado pode ser hiperprolactinemia, e o bloqueio dos receptores D2 também pode gerar galactorreia.

Efeitos clínicos e lactação

• Galactorreia: produção de leite causada pela hiperprolactinemia.
• Alterações hormonais e menstruais: nas mulheres, a hiperprolactinemia pode alterar os hormônios sexuais e o ciclo menstrual.
• Disfunção sexual: a hiperprolactinemia pode causar esse efeito.
• Metoclopramida, domperidona e bromoprida: antieméticos.
• Indução da lactação: metoclopramida, domperidona e bromoprida também são utilizadas para esse fim.

Outros receptores e efeitos adversos

Além dos receptores dopaminérgicos, os antipsicóticos de primeira geração podem bloquear receptores muscarínicos, histaminérgicos e adrenérgicos. Essas interações produzem outros efeitos adversos e, em determinadas situações, podem contribuir para efeitos clinicamente úteis, embora também possam limitar o tratamento.

Os sintomas extrapiramidais, a discinesia tardia, a síndrome neuroléptica maligna e a hiperprolactinemia decorrem principalmente da interação com receptores D2 nas demais vias dopaminérgicas.

Usos clínicos dos antipsicóticos típicos

Na esquizofrenia, os antipsicóticos típicos são utilizados principalmente para o manejo dos sintomas positivos. No transtorno afetivo bipolar, também podem ser empregados durante episódios de mania quando não houve resposta adequada ao lítio e a um anticonvulsivante.

Nessa situação, o antipsicótico pode ser utilizado para retirar o paciente do episódio maníaco e posteriormente suspenso. A clorpromazina é muito utilizada em crises de agitação, e algumas aplicações ocorrem na prática clínica sem necessariamente corresponder a indicações regulamentadas.

Ação e representantes principais

Efeitos adversos e vias envolvidas

Os antipsicóticos atípicos apresentam menor frequência de sintomas extrapiramidais e de hiperprolactinemia, mas isso não significa ausência desses efeitos. Essa diferença está relacionada ao menor comprometimento das vias nigroestriatal e túbero infundibular em comparação com os antipsicóticos de primeira geração.

Na regulação da prolactina, a ocitocina estimula receptores envolvidos na produção desse hormônio pela célula lactotrópica. Além disso, um neurônio relacionado à ocitocina expressa receptores 5 HT2A.

Bloqueio combinado D2 e 5 HT2A

Alguns antipsicóticos de segunda geração realizam bloqueio duplo: mantêm o antagonismo dos receptores D2, responsável pelo efeito antipsicótico, e acrescentam o antagonismo serotoninérgico, especialmente dos receptores 5 HT2A. O bloqueio desses receptores é uma característica do grupo, embora cada fármaco possua perfil próprio de interação com receptores.

Entre os representantes citados estão quetiapina, olanzapina, risperidona, paliperidona e lurasidona. Alguns também bloqueiam os receptores D2 e 5 HT2A, enquanto o grupo, de modo geral, apresenta antagonismo 5 HT2A.

Agonismo parcial reduz ativação dopaminérgica

Outro grupo de antipsicóticos de segunda geração atua nos receptores dopaminérgicos por meio de agonismo parcial, associado ao antagonismo 5 HT2A. O efeito ocorre por agonismo parcial nos receptores dopaminérgicos, e não por bloqueio; aripiprazol e brexpiprazol são exemplos.

A dopamina produz ativação máxima ao ocupar o receptor, enquanto o agonista parcial produz ativação menor. Na prática clínica, o agonista parcial atua de modo semelhante a um antagonista quando há excesso de dopamina. Ao ocupar parte dos receptores, reduz o grau global de ativação e contribui para o controle dos sintomas positivos.

Como a segunda geração melhora sintomas negativos

Os antipsicóticos de segunda geração são úteis no controle dos sintomas negativos, cognitivos e afetivos. Para os sintomas negativos, a primeira geração não é eficaz, enquanto a segunda geração é utilizada. Essa diferença está relacionada, entre outros fatores, à modulação dos receptores 5 HT2A.

Na via mesocortical, a serotonina estimula o receptor 5 HT2A e inibe a liberação de dopamina no córtex pré frontal. O antagonismo 5 HT2A bloqueia essa regulação negativa, aumentando a dopamina nessa região. Didaticamente, essa modulação contribui para a melhora dos sintomas negativos, cognitivos e afetivos, embora o mecanismo real envolva um interneurônio GABAérgico.

Menor ocupação D2, menos efeitos

Os antipsicóticos de segunda geração controlam os sintomas positivos com menor ocupação dos receptores D2. Enquanto a primeira geração necessita ocupar pelo menos 80% desses receptores na via mesolímbica, alguns fármacos de segunda geração obtêm efeito com aproximadamente 60%, e alguns com cerca de 40%.

Essa menor necessidade de ocupação reduz a quantidade de fármaco distribuída pelas demais vias dopaminérgicas. Com isso, há menor interferência sobre as vias nigroestriatal e túbero infundibular, resultando em menos sintomas extrapiramidais e menor hiperprolactinemia.

Afinidade receptorial não é eficácia

A menor quantidade necessária não implica maior eficácia; a afinidade receptorial orienta a aplicação clínica.

Associação para ampliar o efeito

Um fármaco que atua sobre determinado alvo molecular não ocupa 100% dos receptores disponíveis. Por isso, associações entre antipsicóticos podem potencializar o efeito ou ampliar a ação sobre determinada via, reforçando o controle dos sintomas positivos e favorecendo a melhora dos sintomas negativos.

Essa estratégia pode ser utilizada em situações de surto e também no tratamento permanente. Não existe uma separação absoluta segundo a qual a primeira geração seria exclusiva do uso agudo e a segunda, do uso contínuo: os antipsicóticos de primeira geração também podem ser usados no tratamento permanente, embora continuem inadequados para controlar os sintomas negativos e possam agravá los.

Exemplos de tratamento combinado

Entre os exemplos de tratamento contínuo está o haloperidol decanoato, administrado por via intramuscular como formulação de depósito. A indicação inicial era de aplicação a cada 21 dias.

Alguns pacientes utilizam haloperidol associado a clorpromazina oral e quetiapina oral para conter manifestações persistentes. Essas associações podem ser observadas em pacientes psicóticos, inclusive quando a psicose está relacionada ao uso abusivo de substâncias e exige acompanhamento próximo em serviços residenciais ou assistenciais.

Antagonismo 5 HT2A limita prolactina

A menor hiperprolactinemia associada à segunda geração também é relacionada ao antagonismo 5 HT2A. Didaticamente, a serotonina estimula um regulador positivo da liberação de prolactina, enquanto a dopamina exerce regulação negativa por meio dos receptores D2.

O antipsicótico de segunda geração bloqueia principalmente o regulador positivo serotoninérgico e afeta em menor grau o regulador dopaminérgico negativo. Por isso, o risco de hiperprolactinemia é menor, mas não é eliminado. A risperidona, um antipsicótico de segunda geração, pode causar hiperprolactinemia como efeito colateral e ainda causar galactorreia.

Dopamina desloca antagonista reversível

O antagonismo dos antipsicóticos de segunda geração é competitivo e reversível. Quando o bloqueio 5 HT2A aumenta a liberação de dopamina em determinadas vias, o agonista dopamina compete com o antipsicótico pelo receptor D2 e pode deslocá lo, reduzindo o efeito antagonista onde a dopamina aumenta.

Essa propriedade contribui para menor interferência na via nigroestriatal e na via túbero infundibular, permitindo o restabelecimento parcial da atividade dopaminérgica fisiológica. Na via mesocortical, o aumento do agonista pode deslocar o antipsicótico antagonista competitivo reversível dos receptores, permitindo a manutenção do efeito dopaminérgico no córtex pré frontal.

Antagonismo 5 HT2A protege movimento

Na via nigroestriatal, a serotonina inibe a liberação de dopamina. Com menos dopamina, os neurônios colinérgicos dos gânglios da base aumentam sua atividade, comprometendo o controle motor.

O antagonismo 5 HT2A dos antipsicóticos de segunda geração interrompe essa inibição serotoninérgica, restabelece os níveis dopaminérgicos no estriado e recupera parte do controle negativo sobre os neurônios colinérgicos. Assim, ocorre menor liberação de acetilcolina e menor probabilidade de sintomas extrapiramidais.

Segunda geração reduz discinesia tardia

Os antipsicóticos de segunda geração apresentam menor risco de discinesia tardia porque o antagonismo 5 HT2A favorece a liberação de dopamina no estriado. A dopamina liberada compete com o antipsicótico pelo receptor D2 e reduz o bloqueio efetivo.

Como o agonista endógeno desloca o antagonista competitivo, não se estabelece o mesmo antagonismo pleno necessário para a discinesia tardia. A redução do risco não elimina a possibilidade de ocorrência desse efeito adverso.

Baixa densidade mesolímbica evita piora

Na via mesolímbica, a densidade desses receptores é muito baixa. Por isso, o antagonismo 5 HT2A não produz aumento relevante dos sintomas positivos nem ocorre bloqueio significativo desse mecanismo nessa via.

O aumento dopaminérgico decorrente do bloqueio 5 HT2A ocorre principalmente nas vias mesocortical, nigroestriatal e túbero infundibular. Na via mesolímbica, a baixa densidade de receptores 5 HT2A impede que esse efeito provoque aumento significativo da dopamina capaz de gerar sintomas positivos.

Ganho de peso e alterações metabólicas

Apesar de afetarem menos as demais vias dopaminérgicas, os antipsicóticos de segunda geração podem produzir efeitos adversos importantes por interações com receptores não dopaminérgicos. Essas interações podem causar efeitos adversos que limitam seu uso no paciente.

A desregulação do apetite pode resultar em ganho de peso expressivo, não limitado a cinco quilogramas, mas podendo alcançar 20 ou 30 quilogramas. Associadas ao ganho de peso, podem ocorrer obesidade, resistência à insulina e diabetes mellitus tipo 2. Também podem surgir alterações do metabolismo lipídico, incluindo hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia.

Ausência de seletividade plena

Os antipsicóticos de segunda geração não formam um grupo farmacologicamente homogêneo, pois apresentam ações distintas sobre diferentes receptores. Por isso, a menor interferência em algumas vias dopaminérgicas não significa ausência de danos: os fármacos interagem com vários receptores além daqueles diretamente envolvidos na psicose e podem produzir problemas relevantes.

Um fármaco ideal atuaria exclusivamente sobre o receptor D2 relacionado à psicose, sem interferir nas demais funções. Essa seletividade completa, porém, não está disponível. Ainda assim, os antipsicóticos de segunda geração podem ser úteis como adjuvantes em diversas situações clínicas.

Aplicações adjuvantes além da psicose

O uso adjuvante dos antipsicóticos de segunda geração varia conforme o perfil de ligação aos receptores.

• Aplicações clínicas: Os antipsicóticos de segunda geração podem ser utilizados como adjuvantes em depressão, ansiedade, insônia e transtorno afetivo bipolar.
• Receptores envolvidos: As aplicações decorrem da ação sobre receptores dopaminérgicos, serotoninérgicos, histaminérgicos e adrenérgicos, que não são o alvo principal do tratamento da psicose.
• Escolha do fármaco: A indicação depende do grau de ligação e da afinidade por diferentes receptores; por isso, cada antipsicótico tem aplicações próprias e não é equivalente aos demais em todos os contextos.

Dose de quetiapina muda o efeito

1. Etapa: Reconheça que as ações dos antipsicóticos sobre os receptores são dependentes da dose ou da concentração.
2. Etapa: Identifique a quetiapina como um antipsicótico de segunda geração utilizado em insônia, depressão, transtorno afetivo bipolar e psicose.
3. Etapa: Administre doses baixas, como 50 mg, quando a interação predominante com receptores histaminérgicos H1 produzir efeito sedativo útil no tratamento da insônia.
4. Etapa: Observe que, em concentrações intermediárias, como aproximadamente 300 mg, a quetiapina atua mais sobre receptores serotoninérgicos e sobre a recaptação de noradrenalina.
5. Etapa: Relacione o aumento da ação sobre receptores serotoninérgicos e sobre o transportador de noradrenalina, em concentração intermediária, à produção de propriedades antidepressivas.

Doses altas ativam efeito antipsicótico

Em doses mais altas, a partir de aproximadamente 200 mg, a quetiapina apresenta maior ação sobre os receptores D2 e 5 HT2A, relacionados ao efeito antipsicótico. Assim, quantidades menores favorecem a interação com H1 e o efeito sedativo, enquanto quantidades maiores aumentam a ação sobre D2 e 5 HT2A; a dose altera o grau de afinidade funcional pelos diferentes receptores e, consequentemente, o efeito clínico.

Síntese: vias, receptores e aplicações

Os antipsicóticos de primeira geração controlam principalmente os sintomas positivos por meio do antagonismo D2, mas podem agravar sintomas negativos e causar efeitos extrapiramidais, discinesia tardia, síndrome neuroléptica maligna e hiperprolactinemia. Os de segunda geração também controlam os sintomas positivos e podem melhorar sintomas negativos, cognitivos e afetivos, com menor comprometimento de algumas vias dopaminérgicas; em contrapartida, podem causar alterações metabólicas e cardiovasculares importantes. Portanto, a farmacodinâmica individual, a afinidade receptorial, a dose e a concentração determinam as diferentes aplicações clínicas.

Dicas Para Provas