Aula 7 Estabilizadores do Humor

Bipolaridade em perspectiva clínica

O transtorno bipolar deve ser compreendido como uma condição em que o humor pode oscilar entre polos depressivo e maníaco, com períodos de equilíbrio e diferentes graus de gravidade. A distinção em relação à depressão unipolar é essencial, pois o reconhecimento inadequado pode levar a escolhas terapêuticas de risco. A suspeita de bipolaridade aumenta diante de histórico familiar, alterações do sono, instabilidade do humor e sintomas psicóticos, mas nenhum achado isolado define o diagnóstico. Os tipos I e II, a ciclotimia e o transtorno borderline diferem pelo padrão e pela duração das oscilações. O tratamento busca controlar episódios e prevenir recidivas, com atenção especial à segurança, ao monitoramento e ao diagnóstico longitudinal.

Humor, afeto e polos

Os transtornos do humor, também chamados de transtornos afetivos, envolvem alterações do humor e de sua expressão externa, o afeto. O humor varia ao longo de um espectro: o humor eutímico corresponde ao estado intermediário e equilibrado, enquanto nos extremos estão os polos maníaco e depressivo. Entre esses extremos, a hipomania e a distimia ocupam posições intermediárias.

Depressão unipolar versus bipolaridade

A depressão unipolar envolve apenas o polo negativo do humor, enquanto o transtorno afetivo bipolar envolve a alternância entre os polos depressivo e maníaco. Entre os sintomas clássicos da depressão está a anedonia, que pode acompanhar sentimentos de insuficiência e inutilidade e ideação suicida.

No polo maníaco, podem ocorrer humor expansivo ou irritável, loquacidade e elevada energia apesar de apenas duas ou três horas de sono por noite. Também há incapacidade de avaliar adequadamente os riscos, o que compromete o discernimento diante de situações potencialmente perigosas.

Pistas de depressão bipolar

Na avaliação de sintomas depressivos, investigue achados que possam apontar para depressão bipolar.

• Contexto clínico: O paciente frequentemente procura atendimento durante o episódio depressivo e relata anedonia e ideação suicida, o que pode levar a um diagnóstico inicial equivocado.
• Pistas clínicas: Alguns elementos podem sugerir que a depressão seja bipolar, incluindo alterações do tempo de sono, mudanças do padrão alimentar, sintomas psicóticos e instabilidade do humor.
• Interpretação: A presença desses achados não resolve isoladamente o diagnóstico, mas indica considerar depressão bipolar em vez de depressão unipolar.

Componente familiar do transtorno

O transtorno afetivo bipolar (TAB) era anteriormente chamado de doença maníaco depressiva, termo que atualmente não é mais utilizado. O transtorno apresenta forte componente genético, e há famílias com gerações consecutivas afetadas pelo transtorno.

Por isso, a existência de histórico familiar de TAB deve aumentar a suspeita de que um episódio depressivo faça parte de uma depressão bipolar, e não de uma depressão unipolar.

Conexões genéticas psiquiátricas

Estudos genéticos estabeleceram relação próxima entre os transtornos psiquiátricos, especialmente o transtorno afetivo bipolar e a esquizofrenia. A faixa etária de maior manifestação do TAB, entre 15 e 25 anos, assemelha se à faixa etária em que ocorre a maioria dos diagnósticos de esquizofrenia.

Além da proximidade genética, ambos também apresentam importante componente relacionado ao suicídio. Genes que codificam moléculas do organismo e que se encontram mais expressos na esquizofrenia também são encontrados no transtorno afetivo bipolar.

Mania define o tipo I

O TAB tipo I é definido pela presença de episódio maníaco, que representa o extremo do polo positivo. Também pode ocorrer episódio misto.

No episódio misto, coexistem sintomas depressivos e maníacos: podem aparecer sentimento de inutilidade, sofrimento e anedonia ao mesmo tempo que pensamento acelerado, agitação intensa, necessidade de apenas duas ou três horas de sono por noite e elevada ativação mental.

Hipomania no tipo II

O TAB II é o transtorno afetivo bipolar tipo II. O paciente apresenta episódios depressivos e, no polo positivo, alcança no máximo a hipomania, que pode manifestar se com loquacidade exagerada e redução do tempo de sono.

Caso desenvolva mania propriamente dita, o diagnóstico deixa de ser TAB tipo II e passa a ser TAB tipo I. Os episódios ocorrem durante dias ou semanas, com períodos intermediários de eutimia, e não como uma oscilação contínua entre depressão e mania.

Oscilação do transtorno ciclotímico

O transtorno ciclotímico faz parte dos transtornos relacionados à bipolaridade e constitui outra manifestação do transtorno bipolar. Nele, não são atingidos os extremos dos polos, e o paciente oscila entre sintomas semelhantes à distimia e à hipomania.

A alternância entre estabilidade e hipomania pode parecer positiva, mas é patológica e pode causar prejuízos. Por isso, é necessário diferenciar comportamento normal de comportamento patológico; o DSM é utilizado como principal critério para estabelecer diagnósticos psiquiátricos e determinar o que é normal ou anormal.

Bipolaridade versus borderline

Comparação do padrão temporal, da reatividade e da classificação diagnóstica.

Diagnóstico ao longo do tempo

A avaliação depende da evolução dos sintomas ao longo do tempo e da investigação cuidadosa durante a mania.

1. Etapa: Reconstruir a história clínica: o diagnóstico do TAB é longitudinal e pode levar até sete anos para ser realizado.
2. Etapa: Investigar a mania: pode haver perda da capacidade de julgamento e de discernimento, fazendo com que o paciente não relate comportamentos de risco por considerá los irrelevantes.
3. Etapa: Procurar sinais mínimos que sugiram bipolaridade em vez de unipolaridade.

Oscilação monoaminérgica

A hipótese monoaminérgica descreve a bipolaridade como uma oscilação da neurotransmissão entre os polos depressivo e maníaco.

1. Etapa: Aplicar a hipótese monoaminérgica ao transtorno bipolar, embora ela tenha sido originalmente relacionada à depressão unipolar.
2. Etapa: Associar a depressão unipolar a um déficit na neurotransmissão de dopamina, noradrenalina e serotonina.
3. Etapa: Identificar, no polo depressivo do transtorno bipolar, a redução da neurotransmissão monoaminérgica.
4. Etapa: Reconhecer, no episódio maníaco, o fenômeno oposto, com excesso de neurotransmissão monoaminérgica.
5. Etapa: Entender a alternância entre os polos como um distúrbio do ritmo neuronal: os neurônios disparam excessivamente, produzindo mania; em outros momentos, disparam pouco, produzindo depressão.

Monoaminas e sintomas afetivos

A hipótese monoaminérgica é aceita porque permite associar áreas cerebrais com déficit monoaminérgico aos sintomas do polo depressivo. Ela também relaciona áreas com excesso monoaminérgico aos sintomas do episódio maníaco. Essa alteração não envolveria necessariamente as três monoaminas com a mesma intensidade.

A participação da dopamina e da noradrenalina parece ser mais forte na bipolaridade do que a participação da serotonina.

Prevenção dos polos afetivos

Não existe uma substância farmacológica única desenhada exclusivamente para todos os aspectos do transtorno afetivo bipolar. Existem substâncias que tratam o polo positivo e substâncias que tratam o polo negativo: os episódios maníacos são abordados de cima para baixo, enquanto os episódios depressivos são abordados de baixo para cima.

O objetivo principal do estabilizador do humor é profilático: impedir o retorno aos polos e reduzir as recidivas. Assim, os estabilizadores de humor são utilizados de forma profilática no transtorno bipolar.

Do episódio à manutenção

Separe a resposta ao tratamento agudo conforme o polo afetivo e mantenha a prevenção de recidivas após a estabilização.

1. Etapa: Na mania aguda, a associação farmacológica pode retirar o paciente do polo maníaco em dois ou três dias.
2. Etapa: Nesse mesmo período, o tratamento agudo não costuma retirar o paciente do polo depressivo.
3. Etapa: Na depressão bipolar, a resposta ao tratamento antidepressivo costuma levar uma ou duas semanas, ou pelo menos 21 dias conforme a formulação apresentada.
4. Etapa: Após a estabilização, o fármaco utilizado na fase aguda pode ser retirado, enquanto o estabilizador permanece para impedir novas recidivas.

Classes farmacológicas principais

As principais classes farmacológicas utilizadas no tratamento incluem o lítio, alguns anticonvulsivantes, os antipsicóticos e os antidepressivos. Entre os antipsicóticos, recebem destaque os de segunda geração. Entre os anticonvulsivantes, destacam se carbamazepina, valproato de sódio e lamotrigina.

Esses anticonvulsivantes são citados como tendo evidência robusta no transtorno bipolar: carbamazepina, valproato de sódio ou ácido valproico e lamotrigina. Já os antidepressivos têm papel limitado e controverso e não devem ser utilizados isoladamente na bipolaridade.

Opções e combinação Symbyax

Em pacientes bipolares, alguns psiquiatras denominam a associação de antidepressivo com antimaníaco de coquetel da Califórnia. O fármaco antimaníaco pode ser um antipsicótico de segunda geração, um anticonvulsivante ou o lítio.

Um exemplo é a formulação que combina fluoxetina, um inibidor seletivo da recaptação da serotonina, com olanzapina. A olanzapina é um antipsicótico de segunda geração, e essa combinação é chamada Symbyax.

Antipsicóticos no polo depressivo

Para retirar rapidamente o paciente do polo depressivo, os antipsicóticos de segunda geração podem ser mais úteis do que os antidepressivos, com resposta aproximadamente após uma semana. Entre os exemplos estão quetiapina, cariprazina e lurasidona.

Além do tratamento do episódio depressivo bipolar, os antipsicóticos de segunda geração também podem ser utilizados para prevenir recidivas. Eles podem ser usados em monoterapia ou associados a outros estabilizadores do humor, conforme a avaliação clínica.

Lítio: perfil e finalidade

O lítio é uma substância conhecida desde 1949 e foi aprovado pela FDA para utilização clínica na década de 1970. É útil para retirar o paciente dos polos, especialmente do polo maníaco, mas sua maior importância está na prevenção de recidivas.

Por isso, é considerado principalmente um estabilizador do humor: ajuda a evitar o retorno à mania e à depressão. Anticonvulsivantes também podem ser utilizados na estabilização, mas o nome do anticonvulsivante citado permanece incerto.

O carbonato de lítio está disponível na concentração de 300 mg, e o lítio é administrado exclusivamente por via oral.

Lítio na mania aguda

Na mania aguda, organize o tratamento pela velocidade de resposta e pela necessidade de associações temporárias.

1. Etapa: Utilize o lítio na mania aguda, mas não em monoterapia no início do tratamento, pois não produz resposta suficientemente rápida.
2. Etapa: Considere que o efeito terapêutico real do lítio demora aproximadamente uma a três semanas para se estabelecer.
3. Etapa: Associe, quando necessário, um antipsicótico, como um benzodiazepínico ou haloperidol, um anticonvulsivante e o próprio lítio. Na mania aguda, podem ser associados haloperidol, um medicamento transcrito como “broncefam” e lítio; a identificação de “broncefam” permanece incerta.
4. Etapa: Após dois ou três dias, suspenda posteriormente os fármacos utilizados para o controle agudo quando eles retirarem o paciente da mania. Os antipsicóticos citados como “PDZ” são utilizados para tratar uma mania aguda, e não para a estabilização de manutenção.

Manutenção e efeito antissuicida

Na fase de estabilização, o lítio pode ser mantido em monoterapia para evitar recidivas. Ele também pode ser útil na depressão bipolar, embora não seja o fármaco mais eficaz para essa finalidade.

Além da depressão bipolar, o lítio pode ser útil em condições associadas ao risco de suicídio, incluindo depressão unipolar, esquizofrenia e psicoses. Entre as substâncias disponíveis com efeito antissuicida, é considerado um dos mais eficazes e acessíveis; a cetamina também apresenta esse efeito, mas sua administração exige ida ao hospital.

Quando o lítio perde eficácia

O lítio apresenta menor eficácia na ciclagem rápida e nos episódios mistos, que combinam sintomas depressivos e maníacos. A ciclagem rápida é definida como a ocorrência de seis episódios maníacos ou oito episódios depressivos em um período de um ano.

Seu efeito é mais consistente quando os episódios são mais puros, como mania pura ou depressão pura.

Lítio e canais de sódio

O mecanismo exato do lítio ainda não está definitivamente estabelecido. Uma hipótese considera que, por ser um cátion monovalente semelhante ao sódio e ao potássio, ele poderia ocupar canais de sódio em neurônios excitáveis.

Na mania, a hipótese monoaminérgica sugere disparo neuronal excessivo. Ao ocupar esses canais, o lítio poderia reduzir a despolarização neuronal, diminuir a frequência de disparo e auxiliar na retirada do paciente do episódio maníaco. Assim, na mania aguda, essa hipótese relaciona a ação do lítio à redução da despolarização e da frequência de disparo neuronal.

Lítio e sinalização do inositol

Outra hipótese envolve a inibição da inositol monofosfatase. As enzimas com maior evidência de sofrerem interferência do lítio são a inositol monofosfatase e a glicogênio sintase quinase 3 (GSK3).

Em modelos animais de bipolaridade e em análises post mortem de cérebros de pacientes bipolares, foi descrito aumento de derivados do inositol, especialmente do PIP2. Entre os derivados associados a esse aumento está o fosfatidilinositol 4,5 bisfosfato (PIP2). O PIP2 relaciona se à formação de IP3, à liberação de cálcio do retículo endoplasmático e à abertura de canais associados à atividade neuronal. O aumento desses derivados favoreceria maior disparo neuronal e manifestações do polo maníaco.

Redução da sinalização neuronal

Ao inibir a inositol monofosfatase, o lítio reduziria a quantidade de derivados do inositol dentro dos neurônios. Essa redução diminuiria a ativação das vias de sinalização relacionadas ao disparo neuronal excessivo.

Na exposição crônica, a redução de PIP2 pelo lítio pode ajudar a evitar a recidiva da mania. O efeito poderia contribuir para o tratamento agudo da mania e, de forma crônica, para a prevenção da recidiva ao polo maníaco.

GSK3 e fatores neurotróficos

O lítio interfere na GSK3, enzima envolvida na modulação de fatores de transcrição, incluindo CREB e AKT. Esses fatores participam da regulação do BDNF, de vias de apoptose neuronal e de vias de neurogênese.

A atividade da GSK3 pode reduzir a produção de BDNF, favorecer a morte neuronal programada e inibir a neurogênese.

BDNF e neuroplasticidade

O BDNF, fator neurotrófico derivado do cérebro, é necessário para a neuroplasticidade e para a comunicação eficaz entre os neurônios. Pacientes bipolares apresentam níveis reduzidos de BDNF.

Ao inibir a GSK3, o lítio pode melhorar os níveis de BDNF, favorecer a neurocomunicação, reduzir a apoptose neuronal e melhorar a neurogênese. Essa modulação poderia contribuir para o reestabelecimento do ritmo neuronal e para a estabilização do humor a longo prazo.

O que ainda não sabemos

Embora seja conhecido desde 1949 e utilizado clinicamente desde a década de 1970, o mecanismo real do lítio não está completamente estabelecido. Por isso, seus efeitos são descritos como hipóteses ou mecanismos supostos; o mesmo ocorre com outros fármacos, cujo mecanismo integral ainda não é conhecido.

A evidência mais forte apresentada relaciona se à modulação da GSK3 e à consequente melhora da neurocomunicação durante a estabilização prolongada do humor.

Efeitos gastrointestinais do lítio

Os efeitos adversos do lítio podem surgir de forma aguda, nos primeiros dias ou em curto período de utilização. Alguns efeitos colaterais podem aparecer nos primeiros dias ou nos primeiros meses de tratamento; entre eles estão a redução do trânsito intestinal, náusea e dispepsia.

O lítio pode irritar a mucosa gástrica e produzir efeitos locais no estômago e no intestino. Além disso, pode permanecer no intestino e atrair água, favorecendo a ocorrência de diarreia.

Efeitos cutâneos e cognitivos

O lítio pode aumentar o processo inflamatório das glândulas sebáceas e favorecer o desenvolvimento de acne. Já a redução da neurotransmissão pode produzir sedação, prejuízo cognitivo e alteração da coordenação motora.

Também podem ocorrer ganho de peso e queda de cabelos. Esses dois últimos efeitos relacionam se, em parte, à ação do lítio sobre a glândula tireoide.

Lítio e tireoide

O lítio, por ser um cátion monovalente, pode ocupar o lugar do iodo na glândula tireoide. Como o iodo é utilizado na síntese dos hormônios tireoidianos, essa substituição pode prejudicar sua formação e provocar hipotireoidismo.

A redução dos hormônios tireoidianos produz desequilíbrio metabólico, que pode manifestar se por aumento de peso e queda de cabelos. O lítio também pode induzir a produção de anticorpos contra a glândula e favorecer o desenvolvimento de bócio.

Monitoramento da tireoide

Organize o acompanhamento da tireoide em uma sequência de avaliação inicial, repetição periódica e vigilância clínica.

1. Etapa: Avalie a função tireoidiana antes de iniciar o lítio.
2. Etapa: Repita essa avaliação periodicamente durante o tratamento.
3. Etapa: Acompanhe o paciente porque o hipotireoidismo e o bócio podem surgir durante a utilização do fármaco e interferir no equilíbrio metabólico.
4. Etapa: Observe que o hipotireoidismo pode estabelecer se em um período relativamente curto após o início da utilização do lítio.

Tremor periférico do lítio

O lítio pode atuar sobre sítios das bombas de sódio e potássio presentes na musculatura esquelética. Essa interferência pode produzir tremor periférico, efeito frequente e incômodo para os pacientes.

O tremor pode estar relacionado ao aumento da concentração do fármaco, exigindo avaliação clínica da dose e da exposição ao lítio.

Lítio e dano renal

Após aproximadamente 10 a 12 meses ou mais de utilização, podem surgir danos renais. Ao longo do néfron existem diferentes transportadores de sódio, e o lítio pode ocupar parte desses transportadores de sódio. Essa interferência pode produzir acidose tubular e defeitos tubulares, comprometendo progressivamente a função renal.

O lítio não sofre alterações e é eliminado na mesma forma em que é administrado pela urina. Por isso, a redução da função renal diminui sua eliminação e favorece o acúmulo no organismo.

Diabetes insípido pelo lítio

Uma complicação renal frequente associada ao lítio é o diabetes insípido. Ao longo do néfron, há receptores do hormônio antidiurético, responsável por impedir a perda excessiva de água. O lítio bloqueia esses receptores, aumentando a eliminação urinária e produzindo urina extremamente diluída. Foi mencionada ocorrência em aproximadamente 20% a 40% dos pacientes tratados.

Acompanhamento metabólico

Além das funções renal e tireoidiana, deve ser acompanhada a composição corporal, especialmente a adiposidade e o índice de massa corporal. O ganho de peso pode atingir 15, 20 ou 30 kg, e não apenas alguns quilogramas. Caso não seja acompanhado, pode contribuir para obesidade, diabetes e dislipidemia, aumentando o risco cardiovascular do paciente.

Anticonvulsivantes de referência

Embora diversos anticonvulsivantes tenham sido utilizados no transtorno bipolar, os que apresentam evidência mais robusta são carbamazepina, valproato de sódio ou ácido valproico e lamotrigina. Os três não são utilizados necessariamente no mesmo momento nem possuem a mesma eficácia para os diferentes polos. A lamotrigina não é apresentada como eficaz para o tratamento da mania; para prevenir a recidiva da depressão, é apresentada como mais indicada que um antidepressivo. O valproato é um inibidor da CYP2C9.

Carbamazepina versus valproato

Comparação entre carbamazepina e valproato no polo maníaco.

Titulação da lamotrigina

A sequência da lamotrigina combina indicação clínica, limite de uso imediato e titulação progressiva.

1. Etapa: Reconheça que A lamotrigina é efetiva para o polo depressivo e para a prevenção da recidiva da depressão.
2. Etapa: Evite seu uso para retirar rapidamente o paciente de um episódio depressivo, pois sua introdução exige titulação progressiva.
3. Etapa: Inicie no mínimo possível e aumente gradualmente: A dose começa no mínimo possível e é aumentada gradualmente durante seis a oito semanas, até alcançar a dose capaz de produzir estabilização.

Toxicidade hepática e medular

O valproato pode causar hepatotoxicidade; durante o tratamento, deve ser realizada avaliação periódica da atividade hepática, incluindo as enzimas mencionadas.

Também pode ocorrer toxicidade medular, com trombocitopenia e leucopenia. O hemograma completo deve ser acompanhado para identificar precocemente esse tipo de dano.

Canais de sódio compartilhados

Carbamazepina, valproato e lamotrigina atuam sobre os canais de sódio das células excitáveis. Esses canais alternam entre os estados de repouso ativável, ativado e inativado; durante a repolarização, permanecem temporariamente inativados e não podem ser novamente ativados.

Inativação neuronal prolongada

Os três anticonvulsivantes prolongam o tempo de inativação dos canais de sódio. Esse prolongamento impede a despolarização neuronal excessiva, reduz o disparo dos neurônios e pode contribuir para a estabilização do humor.

Mecanismos adicionais distintos

Além do mecanismo comum, o valproato potencializa a neurotransmissão gabaérgica ao inibir a degradação do GABA pela GABA transaminase. Já a lamotrigina e a carbamazepina reduzem a neurotransmissão glutamatérgica, inclusive por bloqueio de receptores glutamatérgicos.

Gerações de antipsicóticos

Comparação entre as gerações de antipsicóticos no contexto apresentado.

Manutenção com antipsicóticos

Na manutenção, os antipsicóticos de segunda geração podem tratar tanto o polo maníaco quanto o polo depressivo, além de prevenir recidivas. Podem ser usados em monoterapia ou associados a lítio ou valproato para reduzir a recidiva da mania; essa combinação apresenta evidência robusta de benefício.

A escolha depende da avaliação clínica, e alguns pacientes estabilizados podem permanecer apenas com um antipsicótico de segunda geração.

Receptores e efeito terapêutico

O mecanismo exato dos antipsicóticos na bipolaridade ainda não é completamente conhecido. Infere se que o efeito antimaníaco resulte principalmente da modulação dos receptores dopaminérgicos D2, enquanto a modulação dos receptores serotoninérgicos contribuiria para o efeito antidepressivo.

Essas explicações são inferências, e não um mecanismo definitivamente estabelecido.

Efeitos adversos antipsicóticos

Os antipsicóticos de segunda geração podem causar ganho de peso, alterações glicêmicas e alterações de colesterol e triglicerídeos. Também existe risco de sintomas extrapiramidais e de hiperprolactinemia, embora esse risco seja menor do que o observado com os fármacos de primeira geração.

Em doses mais elevadas, podem afetar vias dopaminérgicas não diretamente relacionadas à mania ou à depressão, aumentando a possibilidade de sintomas extrapiramidais e hiperprolactinemia.

Combinações com evidência

A associação de um antipsicótico de segunda geração com lítio ou valproato apresenta evidência robusta, especialmente para prevenir recidivas e controlar a mania. Outras combinações utilizadas na prática incluem lítio com valproato e lamotrigina com lítio.

A lamotrigina é utilizada principalmente para prevenir a recidiva depressiva, enquanto o lítio contribui para a prevenção das recidivas dos dois polos.

Terminologia das combinações

Algumas expressões usadas por psiquiatras descrevem estratégias terapêuticas com combinações de fármacos em situações relacionadas à bipolaridade e à depressão bipolar.

A infusão de Boscar designa uma abordagem extremamente conservadora, sem utilização de antidepressivos em pacientes bipolares. Já o coquetel da Califórnia refere se ao uso de antidepressivo em paciente bipolar, sempre associado a um fármaco antimaníaco e nunca em monoterapia.

O chamado brilho do humor

A expressão brilho do humor descreve uma situação em que um paciente com depressão unipolar recebe antidepressivo e apresenta ativação ou melhora acentuada. Em pacientes com depressão unipolar tratados com antidepressivo, essa ativação pode ocorrer e é descrita como “brilho”.

Para conter essa ativação, recebe um antipsicótico de segunda geração. Mesmo após o aumento de energia ou a ativação, o paciente continua sendo considerado unipolar.

Síntese da decisão terapêutica

O transtorno afetivo bipolar exige avaliação longitudinal, reconhecimento dos polos, investigação do histórico familiar e monitoramento dos efeitos adversos. Lítio, anticonvulsivantes e antipsicóticos têm utilidades e limitações específicas.

Os antidepressivos ocupam espaço restrito e devem ser usados com cautela. Quando indicados no contexto da bipolaridade, os antidepressivos devem ser associados a um fármaco antimaníaco. A escolha da combinação considera o polo predominante, a prevenção de recidivas, o risco de suicídio, as interações medicamentosas e a segurança do paciente.

Dicas Para Provas