Aula 8 Parte 1 Analgésicos Opioides

Panorama dos Analgésicos Opioides

Os analgésicos opioides constituem a base terapêutica para o controle de dores moderadas a graves, ocupando posição de destaque na escada analgésica da Organização Mundial da Saúde. Capazes de interagir com o sistema opioide endógeno, esses fármacos atuam sobre receptores metabotrópicos acoplados à proteína Gi — denominados mu, kappa e delta. Seu efeito analgésico decorre da inibição da via ascendente da dor combinada à desinibição da via descendente moduladora. Compreender essa farmacodinâmica permite correlacionar o alívio álgico a manifestações sistêmicas previsíveis, incluindo sedação, constipação e depressão respiratória, fornecendo a base necessária para o manejo clínico seguro e o reconhecimento de intoxicações.

Intensidade da Dor e Degrau 1

A avaliação do grau de dor do paciente orienta a escolha da conduta analgésica adequada. Para nortear essa decisão, a Organização Mundial da Saúde estabeleceu uma escada analgésica que associa diferentes degraus de intensidade a grupos específicos de fármacos. O degrau 1 corresponde às dores leves, como a cefaleia simples e a dismenorreia. O manejo dessas dores preconiza o emprego de analgésicos simples, como dipirona e paracetamol, ou de anti inflamatórios não esteroidais, a exemplo de ibuprofeno, cetoprofeno, nimesulida, diclofenaco e meloxicam.

Degrau 2: Opioides Fracos

O degrau 2 da escada analgésica da Organização Mundial da Saúde reúne dores um pouco mais intensas, a exemplo de uma dor de dente pronunciada ou do pós operatório de pequenas intervenções, como a fratura de dedo mínimo. Nesse estágio, o tratamento pode associar analgésicos simples e anti inflamatórios não esteroidais ao uso de analgésicos opioides, recorrendo especificamente aos opioides fracos. No Brasil, a codeína e o tramadol constituem os principais exemplos de opioides fracos empregados nessa etapa.

Degrau 3: Opioides Fortes

O degrau 3 contempla situações associadas a dores mais intensas, como cirurgias de maior porte, fraturas de quadril e a dor oncológica. Para esse nível de gravidade, dores mais intensas podem ser tratadas com opioides fortes, além de analgésicos simples e anti inflamatórios não esteroidais. A morfina, a metadona e o fentanil são exemplos de opioides fortes utilizados nesse contexto. Por meio dessa divisão progressiva, a escada analgésica organiza o uso dos grupos de analgésicos de acordo com o grau de dor do paciente.

Degrau 4: Bloqueios Nervosos

O degrau 4 da escala destina se a dores ainda mais intensas, abrangendo principalmente as neuralgias. Para o controle dessas dores de grau 4, podem ser acrescentados bloqueios nervosos à terapêutica farmacológica do terceiro degrau, consistindo em técnicas médicas intervencionistas aplicadas ao alívio do quadro doloroso.

Analgésicos e Adjuvantes no SUS

O Sistema Único de Saúde (SUS) disponibiliza diferentes classes para o manejo da dor no Brasil, incluindo analgésicos simples, como paracetamol e dipirona, alguns AINEs e opioides fracos e fortes.

Alguns fármacos são utilizados como adjuvantes no tratamento de dores crônicas, abrangendo certos antidepressivos e classes anticonvulsivantes. A pregabalina, a gabapentina e a carbamazepina são exemplos de anticonvulsivantes usados como adjuvantes no tratamento de dores crônicas, sendo esta última o fármaco de escolha na neuralgia do trigêmeo.

Ópio, Alcaloides e Opiáceos

Os analgésicos opioides são derivados do ópio, que consiste em um extrato leitoso obtido da planta Papaver somniferum, uma espécie de origem asiática.

A composição química do ópio apresenta componentes classificados como alcaloides, entre os quais estão a codeína, a papaverina e a morfina. Esses alcaloides naturais derivados diretamente do ópio são denominados opiáceos.

Sistema Endógeno e Definição de Opioide

O organismo humano possui um sistema opioide endógeno constituído por receptores opioides — subdivididos nos subtipos mu, kappa e delta — e por ligantes endógenos específicos, como as endorfinas, as encefalinas e as dinorfinas.

Os opiáceos também atuam sobre esses mesmos receptores. Diante dessa interação, define se como opioide qualquer substância, seja de origem endógena ou exógena, com capacidade de interagir com os receptores opioides.

Receptores Mu, Kappa, Delta e Proteína Gi

Os receptores opioides clássicos compreendem três tipos principais: o receptor mu (μ), o receptor kappa (κ) e o receptor delta (δ), embora estudos sugiram a possibilidade de um receptor adicional ainda não totalmente determinado. Diferentemente dos receptores colinérgicos e adrenérgicos, que se acoplam a diferentes proteínas G, todos os receptores opioides são metabotrópicos acoplados a uma proteína Gi (inibitória).

Os fármacos opioides apresentam padrões distintos de afinidade por esses sítios: a morfina interage fortemente com receptores μ e fracamente com receptores κ, enquanto a pentazocina interage principalmente com receptores κ.

Distribuição Heterogênea dos Receptores

A principal distinção funcional entre os receptores opioides reside em sua distribuição no organismo, que se apresenta de forma bastante heterogênea. Em decorrência dessa variação anatômica e tecidual, a estimulação de cada subtipo de receptor é capaz de produzir efeitos distintos no corpo.

Receptor Mu como Mediador Analgésico

O efeito analgésico constitui a principal aplicação clínica dos fármacos opioides, uma vez que a estimulação de qualquer um dos três subtipos — mu, delta ou kappa — é capaz de mediar analgesia.

Apesar dessa ação compartilhada, o receptor μ desponta como o subtipo que mais contribui para a analgesia devido às regiões anatômicas onde está localizado, configurando se como o principal mediador do alívio da dor promovido pelos opioides.

Afinidade Mu e Potência: Fentanil versus Morfina

A intensidade da resposta clínica aos analgésicos relaciona se diretamente ao grau de interação do ligante com o alvo: quanto mais uma substância estimula o receptor mu, maior é o seu efeito analgésico.

Na prática clínica, ao comparar o fentanil com a morfina, observa se que a analgesia promovida pelo fentanil é muito maior, justamente por apresentar uma interação substancialmente mais intensa com o receptor mu.

Euforia pela Via Mesolímbica

O receptor μ é o principal mediador da euforia e da sensação de bem estar associadas aos opioides. Na via mesolímbica, neurônios dopaminérgicos projetam se da área tegmentar ventral até o núcleo accumbens. A liberação de dopamina nessa área produz recompensa e sensação de prazer diante de substâncias ou atividades.

Os interneurônios GABAérgicos controlam a atividade dos neurônios dopaminérgicos da via mesolímbica. Quando o GABA atua sobre os receptores GABA A presentes no neurônio dopaminérgico, ocorre a inibição do seu disparo.

Desinibição Dopaminérgica e Adicção

Na presença de opioides como a morfina, ocorre o estímulo de receptores μ localizados nos interneurônios GABAérgicos da via mesolímbica. Por estarem acoplados à proteína Gi, a ativação dos receptores μ pela morfina inibe a liberação de GABA nos interneurônios.

A inibição da liberação de GABA leva ao aumento de dopamina no núcleo accumbens, gerando recompensa e euforia. Como consequência dessa via, quanto maior a estimulação dos receptores μ, maior é a analgesia obtida, mas também maior é o potencial de dependência associado à indução de euforia e bem estar.

Receptor Kappa e Disforia

O receptor κ atua de forma oposta e sua ativação pode provocar disforia, caracterizada por uma sensação desagradável de inquietação e descontentamento. Esse receptor localiza se na terminação dopaminérgica da via mesolímbica e, ao ser ativado, inibe diretamente a liberação de dopamina no núcleo accumbens.

Diferentes analgésicos opioides produzem respostas clínicas distintas, variando conforme o grau de afinidade de cada fármaco pelos diversos receptores. A morfina interage fortemente com o receptor μ e fracamente com o κ, enquanto a pentazocina liga se predominantemente ao receptor κ, tendendo a causar mais disforia do que a morfina.

Sedação opioide e receptores envolvidos

Os fármacos opioides podem causar sedação, miose e depressão respiratória como manifestações centrais. A sedação é um efeito associado aos analgésicos opioides em geral, de modo que a administração dessas substâncias tende a aumentar a sonolência do paciente e frequentemente induz o sono.

O receptor μ é o principal mediador da sedação provocada por opioides, processo que também pode envolver receptores κ. Além disso, quanto maior for a interação do fármaco com o receptor μ, maior será a intensidade da sedação promovida pelo opioide.

Sistema reticular ativador e perda da vigília

O sistema reticular ativador ascendente se estende da formação reticular do tronco encefálico a diferentes áreas do córtex e inclui neurônios colinérgicos, noradrenérgicos, histaminérgicos, dopaminérgicos e serotoninérgicos.

Esse sistema participa da manutenção da vigília pela liberação desses neurotransmissores no córtex. Como os receptores opioides são acoplados à proteína Gi, sua ativação reduz a liberação de neurotransmissores envolvidos na vigília, e essa redução da vigília contribui para a instalação da sedação.

Complexo Pré Bötzinger e Bradipneia

Os analgésicos opioides podem causar depressão respiratória, um efeito mediado pelos receptores mu e delta, com maior participação dos receptores mu. Os circuitos envolvidos no controle respiratório localizam se no tronco encefálico.

No bulbo, o complexo pré Bötzinger atua como um conjunto neuronal responsável por determinar o ritmo inspiratório, inclusive durante o sono. Quimiorreceptores no tronco encefálico detectam os níveis de dióxido de carbono no organismo e, quando estes aumentam no sangue, são ativados para desencadear resposta ventilatória. Os opioides inibem tanto o complexo pré Bötzinger quanto esses quimiorreceptores sensíveis ao CO2, levando à bradipneia.

Constipação pelo Plexo Mioentérico

Os opioides podem causar constipação intestinal, sendo este um efeito esperado do tratamento analgésico. O plexo mioentérico contém neurônios colinérgicos que liberam acetilcolina sobre receptores muscarínicos da musculatura lisa do trato gastrointestinal, cuja ativação aumenta a motilidade gastrointestinal.

Existem receptores opioides nesses neurônios colinérgicos e sua ativação reduz a liberação de acetilcolina, diminuindo a estimulação dos receptores muscarínicos. Essa redução da motilidade gastrointestinal manifesta se como constipação, mas também permite que opioides sejam usados terapeuticamente no manejo da diarreia em alguns quadros.

Circuito pupilar de Edinger Westphal em repouso

Os receptores μ e κ podem mediar a miose, caracterizada como uma constrição pupilar. Na via parassimpática relacionada à pupila, o núcleo de Edinger Westphal é formado por neurônios parassimpáticos colinérgicos que liberam acetilcolina sobre receptores muscarínicos para promover a constrição.

Em condições normais, interneurônios GABAérgicos inibem os neurônios colinérgicos do complexo de Edinger Westphal, inibindo a liberação de acetilcolina na via parassimpática pupilar.

Como o opioide desinibe e causa miose

A cascata de desinibição pupilar ocorre nas seguintes etapas:

1. Ativação do receptor: a ligação do opioide a receptores acoplados à proteína Gi inibe a liberação de GABA na via parassimpática pupilar.
2. Desinibição colinérgica: a redução da liberação de GABA permite o aumento da atividade dos neurônios colinérgicos do complexo de Edinger Westphal.
3. Estímulo muscarínico: a menor inibição GABAérgica eleva a liberação de acetilcolina sobre os receptores muscarínicos pupilares.
4. Resposta clínica: a ativação de receptores opioides culmina em uma miose intensa.

Retenção Urinária e Sondagem Vesical

Os analgésicos opioides podem causar retenção urinária por meio de um mecanismo análogo ao da constipação intestinal.

Esse quadro decorre da redução da liberação de acetilcolina sobre o músculo detrusor e o esfíncter urinário. Em determinados casos, o acúmulo urinário torna necessária a passagem de uma sonda vesical para o alívio do paciente.

Náuseas, Zona de Gatilho e Ondansetrona

As náuseas e os vômitos são efeitos associados ao uso de opioides que podem decorrer da estimulação da zona quimiorreceptora de gatilho.

Localizada no tronco encefálico, a zona quimiorreceptora de gatilho contém quimiorreceptores que detectam hormônios, medicamentos e substâncias de abuso circulantes no plasma.

Dessa maneira, os opioides são detectados por esses quimiorreceptores, e a ativação da zona quimiorreceptora de gatilho estimula o centro do vômito, promovendo náusea e êmese. Para o manejo desse quadro, a ondansetrona, um antagonista dos receptores 5 HT3, bloqueia o estímulo emético e pode ser usada para tratar as náuseas e os vômitos associados aos opioides.

Histamina, Prurido e Hipotensão

A administração rápida de opioides, com destaque para a via endovenosa, pode estimular a liberação de histamina pelos mastócitos. Ao atuar sobre os receptores H1, a histamina é capaz de provocar sintomas semelhantes aos alérgicos, como o prurido.

Além do prurido, a histamina pode causar vasodilatação periférica. Essa vasodilatação provocada pela histamina pode culminar em queda da pressão arterial, relacionando se à hipotensão induzida por esses fármacos.

Alucinações e Metabólitos Tóxicos

O uso de analgésicos opioides pode estar associado ao surgimento de alucinações no paciente. Essas manifestações relacionam se à alteração dos níveis de dopamina.

O acúmulo de opioides no organismo também pode estar relacionado a alucinações, sobretudo pelo acúmulo de metabólitos com potencial tóxico, com destaque para a morfina.

Opioides versus Inibição da Ciclo oxigenase

Os analgésicos simples, como os AINEs e a dipirona, exercem analgesia a partir de inibição enzimática: a inibição da ciclo oxigenase impede a produção de mediadores envolvidos na inflamação e na dor.

Nos opioides, o efeito analgésico é mais pronunciado porque esses agentes atuam diretamente sobre as vias que transmitem e modulam o sinal doloroso. Em resumo, o analgésico opioide inibe a via ascendente da dor e desinibe a via descendente.

Neurônios Primário, Secundário e Terciário

A via ascendente da dor organiza se em uma cadeia com neurônio primário periférico, neurônio secundário e neurônio terciário.

1. Ativação periférica: o nociceptor periférico atua como neurônio primário ao ser estimulado e transmite o sinal doloroso ao neurônio secundário no corno dorsal da medula.
2. Condução talâmica: o neurônio secundário conduz a informação dolorosa até o tálamo e a transmite ao neurônio terciário.
3. Processamento central: o neurônio terciário conduz o estímulo para diferentes áreas cerebrais, participando o córtex somatossensorial do processamento dos sinais de dor onde ocorre a percepção consciente.

Áreas Límbicas e Modulação Descendente

O sinal doloroso processado atinge estruturas como as áreas límbicas, justificando a definição de dor como uma experiência sensitiva e emocional desagradável.

A partir dessas áreas límbicas, ativa se a via descendente da dor, que percorre o locus ceruleus e o núcleo magno da rafe com recrutamento de neurônios noradrenérgicos e serotoninérgicos. Essa via descendente projeta se até o corno dorsal da medula, no exato ponto de sinapse entre os neurônios da via ascendente. O papel dessa modulação descendente é reduzir a intensidade com que o sinal doloroso é transmitido para o processamento central.

Inibir a Ascendente, Desinibir a Descendente

A regulação da dor depende do equilíbrio funcional entre as vias ascendente e descendente. Enquanto a via ascendente transmite a informação dolorosa da periferia ao centro, a via descendente atua no sentido oposto para atenuar a chegada desse sinal aos centros de processamento.

Os analgésicos opioides inibem a via ascendente da dor e desinibem a via descendente de modulação da dor. O conceito de desinibição aplica se porque, em condição fisiológica, a via descendente encontra se inibida, sendo liberada pelo fármaco para produzir analgesia.

Glutamato, NMDA e Substância P

A sinalização na via ascendente da dor envolve o nociceptor, um neurônio pseudounipolar primário que contém glutamato e substância P. Quando estimulado na periferia, o neurônio primário libera glutamato e substância P no corno dorsal da medula para excitar o neurônio secundário. O glutamato possui receptores metabotrópicos e três ionotrópicos, denominados NMDA, AMPA e cainato. O receptor NMDA participa como o principal efetor dessa neurotransmissão glutamatérgica na via ascendente. A substância P atua sobre os receptores NK1 no neurônio secundário.

Na transmissão metabotrópica da dor, o receptor NMDA atua como o principal receptor envolvido, embora outros receptores também participem, e a substância P atua em receptores NK1. Ativado por esses mediadores, o neurônio secundário dispara e libera neurotransmissores no tálamo, estimulando o neurônio terciário a encaminhar a informação dolorosa ao córtex somatossensorial e a outras áreas centrais. Dessa forma, o glutamato e a substância P participam da neurotransmissão sequencial entre os neurônios da via ascendente.

Cascata Gi até Hiperpolarização Neuronal

1. Ligação ao receptor: analgésicos opioides, como a morfina, ativam receptores mu acoplados à proteína Gi nos neurônios da via ascendente.
2. Inibição intracelular: a ativação dos receptores acoplados à proteína Gi reduz a atividade da adenilato ciclase, diminui a atividade da PKA, reduz a entrada de cálcio e promove a saída de potássio da célula.
3. Hiperpolarização e término do sinal: sem entrada de cálcio e com saída de potássio, ocorre hiperpolarização e o neurônio não libera neurotransmissores.
4. Inibição da via ascendente: a menor entrada de cálcio e a saída de potássio reduzem a liberação de neurotransmissores e inibem a transmissão do estímulo doloroso, bloqueando a comunicação entre os neurônios da via ascendente.

Interneurônio GABAérgico e Substância Periaquedutal

A modulação da dor pela via descendente encontra se fisiologicamente inibida por um interneurônio GABAérgico. A ação de analgésicos opioides inibe a liberação de GABA desse interneurônio, promovendo a desinibição da via descendente.

Essa via descendente de modulação da dor percorre o bulbo, a substância cinzenta periaquedutal, o núcleo magno da rafe e o locus ceruleus. A partir dessas regiões, vias descendentes serotoninérgica e noradrenérgica projetam se para o corno dorsal medular, onde ocorre a comunicação entre os neurônios primário e secundário da via ascendente.

Receptores 5 HT1 e Alfa 2 e Antidepressivos

A inibição da via ascendente ocorre porque os neurônios do corno medular dorsal apresentam receptores de serotonina 5 HT1A e 5 HT1B, e de noradrenalina alfa 2, sendo todos metabotrópicos acoplados à proteína Gi. A ativação desses receptores serotoninérgicos e alfa 2 pela serotonina e noradrenalina aciona a cascata inibitória que reduz a liberação de neurotransmissores e inibe a transmissão da dor na via ascendente.

Esse mecanismo fundamenta o uso de antidepressivos no tratamento da dor, como a amitriptilina e a duloxetina, que são inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina. O aumento da disponibilidade desses neurotransmissores no corno dorsal medular pela inibição da recaptação potencializa essa via inibitória e contribui diretamente para inibir a transmissão da dor.

Interneurônios de GABA e Encefalina

No corno medular dorsal, além do efeito direto, existem interneurônios que liberam GABA e encefalina, apresentando receptores serotoninérgicos 5 HT2A e noradrenérgicos alfa 1 acoplados à proteína Gq.

A ativação dos receptores serotoninérgicos e noradrenérgicos pela via descendente estimula esses interneurônios a liberarem GABA e encefalina sobre a via ascendente. Enquanto o GABA exerce ação inibitória, a encefalina liberada estimula receptores opioides neuronais e reduz a transmissão da dor, reforçando o efeito analgésico.