Aula 8 Parte 2 Opioides: Classificação e Principais Agentes

Panorama dos Opioides na Prática Clínica

O manejo da dor com opioides baseia se na interação com receptores específicos, classificando os fármacos desde agonistas fortes até agonistas leves ou moderados, agentes mistos e antagonistas. Nesse cenário, a morfina consolida se como o opioide analgésico padrão, enquanto derivados de maior potência, como a metadona e o fentanil, atendem a contextos de maior complexidade e ambiente hospitalar. Fármacos como tramadol e codeína oferecem alternativas para dores intermediárias, demandando atenção a vias metabólicas e interações. O uso dessa classe requer equilíbrio constante entre o controle álgico e complicações graves, sobretudo a depressão respiratória, cuja reversão imediata depende de antagonistas como a naloxona.

Critérios Estrutural e Funcional

A categorização dos opioides estabelece que os opioides podem ser classificados de acordo com sua estrutura química, distinguindo classes como os fenantrenos, as fenilpiperidinas e as fenilheptilaminas, embora essa divisão não seja o foco principal da farmacologia aplicada. Sob uma abordagem funcional, os opioides podem ser classificados conforme a ação que exercem nos receptores opioides.

Nesse critério funcional, os opioides agonistas estimulam os receptores opioides, enquanto os opioides antagonistas bloqueiam os receptores opioides. Além dessas classes, existem opioides com ação agonista e antagonista mista que ativam um tipo de receptor e bloqueiam outros. Nesse arranjo, um opioide de ação mista pode estimular os receptores mu e bloquear os receptores kappa e delta.

Agonistas Fortes Versus Leves pelo Receptor Mu

A avaliação da resposta terapêutica orienta uma classificação convencional dos opioides que considera a intensidade de sua interação com os receptores opioides e o grau de analgesia que podem produzir. A partir desse parâmetro, os opioides podem ser classificados em agonistas fortes e agonistas leves ou moderados.

A seletividade por subtipos de receptores também se mostra relevante nessa análise. A morfina, por exemplo, exibe afinidade muito significativa pelo receptor mu e quase nenhuma pelos receptores delta e kappa, embora não costume ser formalmente descrita como seletiva.

Morfina como Opioide Padrão e Vias

O grupo dos fenantrenos constitui a principal classe entre os agonistas fortes, exibindo destacada ação sobre o receptor mu e elevado grau analgésico. Nesse segmento, a morfina pertence ao grupo dos opioides fenantrênicos e constitui o opioide analgésico padrão.

Na prática terapêutica, a morfina pode ser administrada por diferentes vias. Entre essas opções, a morfina é usada com frequência por vias parenterais, sobretudo pela via intravenosa. A morfina também pode ser administrada por via oral, mas seu uso é menos frequente porque a morfina tem baixa biodisponibilidade oral devido ao intenso metabolismo de primeira passagem, de modo que grande parte do fármaco é perdida e o efeito analgésico não alcança a plenitude obtida pela via parenteral.

Glicuronidação e Metabólitos da Morfina

O processamento metabólico da morfina não utiliza as enzimas do citocromo P450, inserindo se no grupo de fármacos em que a morfina é metabolizada por reações de fase II, em vez de reações de fase 1. Nesse processo, as enzimas UGT, ou UDP glicuronosiltransferases, participam da metabolização da morfina por glicuronidação. O fármaco administrado já é ativo e a morfina administrada já possui atividade analgésica própria antes de ser convertida.

A glicuronidação da morfina forma morfina 3 glicuronídeo e morfina 6 glicuronídeo, gerando dois metabólitos com repercussões farmacológicas opostas. A morfina 3 glicuronídeo não tem atividade analgésica, constituindo um derivado inativo. Em contrapartida, a morfina 6 glicuronídeo tem maior atividade analgésica que a morfina, destacando se como um metabólito ativo de elevada eficácia.

Variabilidade Individual da Resposta à Morfina

A resposta terapêutica à morfina apresenta variabilidade individual em decorrência da formação simultânea de metabólitos com perfis distintos. Pacientes que convertem o fármaco predominantemente em morfina 6 glicuronídeo obtêm excelente controle da dor com doses usuais, porém manifestam maior propensão a euforia, sedação intensa e depressão respiratória acentuada.

Em contrapartida, indivíduos que metabolizam a substância sobretudo em derivados inativos podem não apresentar o alívio analgésico pretendido. Essas variações individuais no metabolismo da morfina podem levar a diferentes respostas analgésicas à mesma dose.

Metadona: Agonismo Mu e Antagonismo NMDA

Na escala de potência analgésica, a metadona situa se um nível acima da morfina, indicando que a metadona pode produzir analgesia mais intensa que a morfina. Além de sua afinidade pelos receptores opioides, a metadona antagoniza os receptores NMDA do glutamato, o que reduz a transmissão do estímulo doloroso.

Em modelos experimentais, estudos em animais sugerem que a metadona também inibe a recaptação de serotonina e noradrenalina nas vias inibitórias descendentes. No entanto, o efeito da metadona sobre a recaptação de serotonina e noradrenalina não foi comprovado em seres humanos, de modo que a ação analgésica decorre do agonismo mu e do antagonismo NMDA.

Metadona, CYP3A4 e Interações

A biotransformação hepática da metadona depende de vias oxidativas microssomais. As enzimas CYP3A4 e CYP2A6 são apontadas como participantes importantes do metabolismo da metadona, tornando a sua resposta clínica vulnerável a interações medicamentosas mediadas por substâncias indutoras ou inibidoras em magnitude superior à da morfina.

Um contexto clínico crítico envolve pacientes com crises convulsivas em uso de fenobarbital, uma vez que o fenobarbital induz a enzima CYP3A4. Diante da necessidade de analgesia pós operatória em um paciente com insuficiência renal, a indução enzimática pelo fenobarbital pode acelerar a inativação da metadona e reduzir seu efeito analgésico abaixo do esperado.

Excreção Biliar e Prolongamento do QT

Após sua metabolização, a metadona forma metabólitos lipossolúveis excretados principalmente por via biliar e fecal. A maior parte do fármaco não é eliminada pela via renal, sendo a metadona mais segura e com menor risco de acúmulo no paciente renal crônico do que a morfina.

Entre suas desvantagens clínicas, a metadona pode provocar o prolongamento do intervalo QT decorrente do bloqueio de canais iônicos cardíacos, alteração relacionada a arritmias.

Metadona no Manejo da Adicção

O emprego da metadona é aprovado para o manejo da adicção por opioides. Apresentando meia vida longa e duração de ação que ultrapassa 24 horas no organismo, esse fármaco ocupa os receptores opioides por tempo prolongado.

Ao manter esses receptores previamente ocupados, a metadona reduz a euforia intensa e diminui o prazer obtido caso o paciente utilize heroína. Ao mesmo tempo, a ocupação mantida sustenta certo grau de liberação dopaminérgica no núcleo accumbens, evitando a queda brusca de dopamina e tornando a síndrome de abstinência menos intensa.

Escala de Potência das Fenilpiperidinas

A potência refere se à quantidade de substância necessária para produzir determinado efeito, exigindo uma substância potente apenas pequenas doses. Essa característica depende do tipo de ligação estabelecida e da afinidade pelo receptor.

No grupo das fenilheptilaminas, a metadona atua como representante principal. Entre as fenilpiperidinas, o fentanil, o sufentanil e o remifentanil são opioides agonistas fortes. Na escala de potência, a morfina ocupa o nível inferior, seguida pela metadona e pela petidina, enquanto o remifentanil e o sufentanil alcançam os níveis mais elevados pela capacidade de interação com o receptor.

Fentanil na Anestesia e Sedação em UTI

Os opioides agonistas fortes como fentanil, sufentanil e remifentanil são de uso hospitalar e não se destinam ao atendimento ambulatorial. Esses agentes podem produzir analgesia intensa acompanhada de sedação, dois efeitos que não se dissociam e que são explorados terapeuticamente.

No centro cirúrgico, esses opioides agonistas fortes podem fazer parte da anestesia geral, que reúne um conjunto de substâncias. Durante a cirurgia, o fentanil e o remifentanil ajudam a sedar o paciente e promovem analgesia e conforto. Esses agentes também são utilizados na UTI em pacientes mantidos em coma, quando se necessita de analgesia e sedação simultâneas.

Depressão Respiratória e Adesivos de Fentanil

Os opioides agonistas fortes podem causar depressão respiratória intensa. Como a afinidade pelo receptor é muito maior, a sedação, a analgesia e a depressão respiratória são acentuadas, justificando seu uso predominantemente hospitalar no Brasil, onde o suporte e a monitorização reduzem a relevância do problema.

Existem formulações orais e adesivos transdérmicos de fentanil aprovados para pacientes oncológicos com dor oncológica. No Brasil, essas apresentações têm alto custo e difícil acesso, contendo pequena quantidade de fentanil que diminui, mas não elimina, o risco de depressão respiratória. Devido ao elevado potencial de adicção, evita se o uso fora dessas formulações específicas, de modo que uma ampola não é liberada para uso domiciliar.

Tramadol: Bioativação pela CYP2D6

O tramadol pertence ao grupo dos aminociclo hexanóis e atua como agonista leve a moderado, sendo ativo, porém fraco. A analgesia do tramadol depende em parte da formação de um metabólito que tem maior ação nos receptores opioides μ. O metabólito M1 do tramadol é formado pela enzima CYP2D6 e tem maior afinidade pelo receptor opioide μ do que o tramadol. Apenas cerca de 10% do tramadol disponível é convertido em seu metabólito M1, atuando de forma relevante no receptor.

Na escala analgésica, esse perfil situa o fármaco bem abaixo da morfina. O medicamento é empregado em dores grau 2. O tramadol não é usado para tratar dores de grau 3, pois sua eficácia analgésica é limitada.

Inibidores da CYP2D6 Anulando o Tramadol

A dependência de bioativação torna o tramadol vulnerável a interações medicamentosas relevantes na prática clínica. Medicamentos como fluoxetina, bupropiona e duloxetina inibem a CYP2D6. A inibição da CYP2D6 por fluoxetina, bupropiona ou duloxetina reduz a biotransformação do tramadol em M1, impedindo que o efeito analgésico seja alcançado.

Sem a formação desse metabólito ativo, resta apenas a fração de tramadol original que se liga fracamente ao receptor mu e atua sobre SERT e NET na via descendente. Nessas condições de inibição enzimática, o efeito analgésico fica muito reduzido.

Codeína como Pró Fármaco

A codeína é um dos principais representantes dos opioides agonistas fracos e pode ser indicada para o tratamento de dores grau 2.

Por constituir um pró fármaco inativo, a codeína precisa ser metabolizada no fígado pela enzima CYP2D6, que converte cerca de 10% da dose em morfina.

Essa conversão em morfina é a fração que estimula os receptores mu e produz o efeito terapêutico analgésico da substância. Ao contrário do tramadol, que também atua na inibição de SERT e NET, a analgesia da codeína depende integralmente dessa transformação hepática.

Codeína com Paracetamol e Interações

A codeína depende da enzima CYP2D6 para sua ativação, enquanto fluoxetina, bupropiona e duloxetina atuam como inibidoras dessa via enzimática.

O uso concomitante de inibidores da enzima CYP2D6 com a codeína anula essa ativação metabólica e compromete o seu efeito analgésico. Em pacientes sob uso desses antidepressivos, a prescrição de codeína não resulta em benefício clínico relevante.

Devido ao seu efeito analgésico fraco, a codeína é frequentemente associada ao paracetamol em formulações de dose fixa. Essa associação racional permite a administração conjunta e potencializa o controle álgico.

Antitussígenos para Tosse Seca

A codeína pode ser empregada isoladamente como antitussígeno no ambiente hospitalar porque atua para deprimir o reflexo da tosse. Por ter baixa afinidade ao receptor mu nessas condições, ela acarreta menor risco de sedação e depressão respiratória.

O dextrometorfano consiste em outro opioide ainda mais fraco, amplamente utilizado como antitussígeno em formulações de xaropes. Ele atua inibindo o mesmo centro reflexo sem a potência analgésica dos compostos maiores.

Tanto a codeína quanto o dextrometorfano destinam se ao tratamento sintomático exclusivo da tosse seca. A tosse produtiva nunca deve ser suprimida, pois esse mecanismo é indispensável para expectorar secreções acumuladas.

Oxicodona: Derivado Forte da Codeína

A oxicodona é um derivado opioide relacionado à codeína que se destaca por sua potência analgésica muito superior.

Classificada como um opioide forte, ela é indicada para o controle de dores grau 3. Essa potente estimulação sobre os receptores mu confere alívio eficaz para quadros álgicos intensos, mas é acompanhada de maior potencial de adicção.

Ação Periférica Antidiarreica

A loperamida e o difenoxilato situam se entre os agonistas opioides mais fracos e destacam se por apresentar exclusivamente ação periférica, sem ação central. Por esse motivo, eles não são empregados para analgesia e não causam sedação clinicamente significativa nem depressão respiratória relevante.

No trato gastrointestinal, contudo, a redução da motilidade permanece ativa, justificando o uso desses dois fármacos apenas como antidiarreicos, ou seja, como agentes constipantes. A loperamida e o difenoxilato reduzem o peristaltismo intestinal ao inibir a liberação de acetilcolina, e essa diminuição da motilidade gera o efeito constipante.

Loperamida ou Difenoxilato Conforme Idade

A loperamida, de nome comercial Imosec, é fármaco de primeira linha na diarreia do viajante e também é usada na diarreia associada à colite pseudomembranosa.

Na faixa pediátrica, a conduta varia conforme a faixa etária: o difenoxilato é mais indicado que a loperamida em crianças menores de 4 anos. Nessa idade precoce, a loperamida é mais constipante e pode causar atonia do cólon, de modo que o difenoxilato, por ser um pouco mais fraco, torna se a opção mais segura. Acima dessa idade, a loperamida pode ser usada com segurança.

Pentazocina, Nalbufina e Buprenorfina

A buprenorfina, a nalbufina e a pentazocina são opioides agonistas antagonistas mistos. A pentazocina e, em certa medida, a nalbufina são menos usadas na prática clínica, pois a nalbufina e a pentazocina têm ação relevante em receptores κ e podem causar disforia, efeito adverso que limita o seu emprego.

Como representante mais usado do grupo, a buprenorfina é agonista parcial dos receptores μ e antagonista dos receptores δ e κ, estimulando o receptor mu apenas parcialmente. Em virtude desse perfil, a buprenorfina pode ser usada para tratar dor de grau 2.

Paciente Virgem de Opioide Versus Usuário

A escolha da buprenorfina para analgesia depende do histórico de exposição do paciente a opioides, assim como a indicação de outros agentes agonistas antagonistas mistos. Em um paciente sem dor crônica e sem histórico de abuso, considerado virgem de opioide, uma dor de grau 2, como a de uma fratura, responde ao fármaco com efeito analgésico adequado.

Em contrapartida, em um usuário de opioides de abuso, a exemplo da heroína, o fármaco não gera efeito analgésico importante e pode desencadear síndrome de abstinência. A adequação clínica desses agentes para o alívio de dor de grau 2 depende, portanto, do histórico prévio de exposição apresentado pelo indivíduo.

Morfina no Edema Agudo de Pulmão

A morfina pode ser usada pontualmente no tratamento do edema pulmonar agudo. Nesse cenário clínico, a vasodilatação decorrente da liberação de histamina promove a redução tanto da pré carga quanto da pós carga cardíacas.

Adicionalmente, a inibição dos quimiorreceptores de CO2 pelo fármaco diminui a taquipneia apresentada pelo paciente, mecanismo que alivia o esforço respiratório e contribui de forma direta para a melhora do quadro.

Efeitos Ora Adversos, Ora Terapêuticos

Os efeitos dos opioides podem ser adversos ou terapêuticos conforme o contexto clínico avaliado. A sedação causada por opioides pode ser um efeito adverso, mas também pode ser útil em determinados contextos terapêuticos, como em adjuvantes de anestesia geral ou no alívio de dor e agitação pós operatória.

Em contrapartida, outras manifestações exigem atenção na rotina médica. A constipação, a retenção urinária e a náusea são efeitos adversos dos opioides. Embora a constipação seja aproveitada terapeuticamente em certos casos, retenção urinária e náusea são sempre prejudiciais, exigindo cautela adicional em pacientes com distúrbios psiquiátricos ou lesão hepática e renal.

Evolução Grave da Abstinência

A síndrome de abstinência pode surgir no paciente adicto privado do opioide, desenvolvendo um quadro que evolui com o tempo. A manifestação mais grave desse quadro ocorre por volta do terceiro dia após a suspensão.

Nessa fase, podem aparecer alucinações, convulsões, alterações cardíacas e até colapso cardiovascular. A síndrome exige manejo clínico rigoroso, pois, sem essa intervenção, pode levar ao óbito.

Naloxona na Reversão da Overdose

A naloxona e a naltrexona são os antagonistas dos receptores opioides disponíveis no Brasil. No Brasil, a naloxona está disponível como solução injetável para administração hospitalar. Nos Estados Unidos, a naloxona é comercializada como Narcan em spray nasal, refletindo a magnitude do abuso de opioides naquele país.

Ao deslocar o agonista de seus receptores, a naloxona é oficialmente aprovada para reverter a depressão respiratória causada por overdose de opioides.

Naloxona e Flumazenil no Despertar

O manejo para despertar o paciente em terapia intensiva pode exigir a reversão dos sedativos quando a recuperação espontânea após a interrupção das infusões tarda mais de 24 horas. Na UTI, a sedação baseia se em propofol, midazolam e fentanil, cenário em que o flumazenil reverte o benzodiazepínico e a associação com outro antagonista acelera o despertar. Em pacientes sob sedação, a naloxona pode ser usada para reverter o efeito do fentanil.

A administração de naloxona a uma pessoa dependente de opioides pode precipitar uma síndrome de abstinência, exigindo preparo da equipe para manejá la.

Naltrexona na Prevenção de Recaídas

A naltrexona é um antagonista opioide administrado por via oral em comprimidos. A naltrexona foi desenvolvida e aprovada inicialmente para tratar a dependência de opioides, exigindo início apenas após um período prévio de abstinência, com o organismo limpo.

Por manter os receptores ocupados, a naltrexona bloqueia os efeitos euforizantes dos opioides e ajuda a prevenir recaídas na dependência de opioides. Caso o paciente retorne ao ambiente de uso e consuma substâncias como a heroína, o fármaco impede que ele obtenha o efeito esperado.

Naltrexona em Álcool, Obesidade e Tabagismo

A naltrexona é aprovada para o manejo do transtorno por uso de álcool e pode reduzir a fissura e o desejo de consumir álcool. Oficialmente, o medicamento é aprovado para dependência de opioides e para alcoolismo. A naltrexona pode ajudar a reduzir a alimentação hedônica, motivada pela busca de recompensa ou prazer.

A combinação de naltrexona e bupropiona, comercializada como Contrave, é aprovada para tratar a obesidade. A bupropiona pode ser usada para auxiliar pessoas dependentes de nicotina que desejam parar de fumar. Pacientes dependentes de nicotina que tentam abandoná la frequentemente compensam essa falta com maior ingestão alimentar, com ganho de peso importante. Por atuar sobre o comer hedônico, a naltrexona pode ser usada em pacientes dependentes de nicotina para ajudar a reduzir a alimentação hedônica.