Aula 9 Parte 1 Tratamento Farmacológico da Obesidade

Panorama do Tratamento Antiobesidade

A abordagem moderna da obesidade compreende o excesso de adiposidade como uma doença crônica complexa e um grave desafio de saúde pública, cuja terapêutica vai muito além de metas numéricas na balança. O manejo clínico fundamenta se na associação obrigatória de mudanças no estilo de vida com a farmacoterapia indicada por critérios metabólicos precisos, e não apenas pelo peso isolado. Compreender a regulação neuroendócrina hipotalâmica do balanço energético e os mecanismos das moléculas aprovadas no país, a exemplo da sibutramina, permite individualizar as decisões terapêuticas com base no perfil de risco e nas comorbidades de cada paciente, visando primordialmente à redução do risco cardiovascular e ao controle sustentado da doença.

Cálculo, Faixas e Limites do IMC

O índice de massa corporal (IMC) constitui a medida mais simples e geral para a avaliação do excesso de adiposidade. O cálculo do IMC é realizado dividindo se o peso, em quilogramas, pelo quadrado da altura, em metros. A partir desse cálculo, define se eutrofia entre 18,5 e 24,9 kg/m², sobrepeso entre 25 e 29,9 kg/m² e obesidade a partir de 30 kg/m².

Esse método apresenta limitações importantes por não considerar a composição corporal do indivíduo. Como a massa muscular pesa mais que a massa gorda, indivíduos com quantidade elevada de massa muscular podem apresentar IMC elevado sem excesso de gordura.

Tendência Mundial do Excesso de Peso

O panorama epidemiológico global aponta para um crescimento contínuo do excesso de peso na população. Nos últimos anos, tanto na população masculina quanto na feminina, o número de indivíduos em sobrepeso e em obesidade vem aumentando ano a ano.

As projeções para 2030 indicam que metade da população adulta mundial apresentará IMC acima da faixa de eutrofia. Apresentar valores acima da eutrofia corresponde a estar classificado em sobrepeso ou em obesidade.

Excesso de Peso no Brasil

O cenário epidemiológico brasileiro acompanha a tendência mundial e apresenta níveis elevados de adiposidade. No ano de 2025, 68% da população adulta brasileira apresentava excesso de peso; desses 68%, 31% encontravam se em obesidade propriamente dita e os 37% restantes em sobrepeso. Essa distribuição consolida a condição como um relevante problema de saúde pública.

Adiposidade e Morte Prematura Evitável

O impacto da adiposidade elevada decorre de sua associação direta com maior mortalidade e com o surgimento de doenças crônicas não transmissíveis. Define se morte prematura como aquela que ocorre antes dos 70 anos de idade. Por sua vez, a morte prematura evitável é aquela que poderia ser prevenida pelo controle de fatores de risco. O sobrepeso e a obesidade constituem fatores de risco diretamente associados a essas mortes prematuras.

No cenário global de 2021, cerca de 17 milhões de pessoas morreram por doenças crônicas não transmissíveis associadas a fatores de risco conhecidos, com sobrepeso e obesidade presentes em 15% desses óbitos. No Brasil, registraram se no mesmo ano aproximadamente 61 mil mortes com fatores de risco evitáveis envolvendo essas condições.

AVC, Infarto, Câncer e Diabetes

Impacto Clínico e Mortalidade

A adiposidade elevada relaciona se a maior mortalidade populacional, sobretudo por acidente vascular cerebral, infarto e cânceres. Na população feminina, a adiposidade é fator relacionado diretamente ao desenvolvimento do câncer de mama.

Além disso, a adiposidade contribui de forma importante para o desenvolvimento do diabetes mellitus tipo 2 e de suas consequências. Trata se, portanto, de um problema de saúde pública, e não de uma questão puramente estética.

Balanço Energético e Seus Limites

A Complexidade do Balanço Calórico

De maneira simplificada, o acúmulo de gordura corporal ocorre quando o consumo calórico excede o gasto energético. Nessa condição, o balanço energético torna se desfavorável, e todo o excedente consumido em relação ao gasto é acumulado sob a forma de gordura corporal.

Essa explicação, contudo, é extremamente simplista, pois diversos determinantes sociais da saúde influenciam ativamente o desenvolvimento do sobrepeso e da obesidade.

Hábitos, Estresse, Sono e Endocrinopatias

Os fatores que modulam o ganho de peso englobam o comportamento diário, a saúde mental e o perfil hormonal:

• Ingesta alimentar: o consumo nutricionalmente pobre e rico em calorias favorece o desenvolvimento da obesidade.
• Sedentarismo: hábito de vida que favorece diretamente o desenvolvimento da obesidade.
• Estresse e sono insuficiente: fatores relacionados ao desenvolvimento da adiposidade elevada, comuns na ansiedade e depressão.
• Disfunções endócrinas: alterações como o hipotireoidismo estão diretamente associadas ao aumento da adiposidade corporal.

Medicamentos que Engordam

Ganho Ponderal Farmacoinduzido

Diversos medicamentos estimulam o apetite de forma muito significativa e favorecem o ganho ponderal, a exemplo do ácido valproico, da mirtazapina e dos antipsicóticos de segunda geração. Essa resposta ocorre com intensidade variável conforme as características e os sintomas de cada paciente.

Observam se indivíduos que chegam a ganhar 15, 20 ou 25 kg sob uso dessas substâncias, deslocando um paciente previamente eutrófico para faixas de IMC de sobrepeso. Dessa forma, o ácido valproico e os antipsicóticos de segunda geração podem contribuir de forma expressiva para o ganho de peso.

Genética, Ultraprocessados e Renda

A gênese da adiposidade envolve a determinação de fatores genéticos, que podem comprovadamente contribuir para o desenvolvimento e a manutenção da obesidade.

Fatores socioeconômicos também contribuem para a elevada prevalência da obesidade. Nesse cenário, alimentos ultraprocessados podem ser nutricionalmente pobres e apresentar alto conteúdo calórico, diferindo de opções mais naturais de perfil nutricional favorável que evitariam o excesso de calorias.

Nova Diretriz ABESO 2026

A condução clínica do sobrepeso e da obesidade baseia se na diretriz da ABESO, cuja edição prévia havia sido lançada em 2015, com leve atualização em 2017, permanecendo sem novas revisões até o lançamento oficial de uma nova versão no início de 2026.

O documento considera a possibilidade de intervenção farmacológica contra a adiposidade em indivíduos com IMC igual ou inferior a 25, desde que apresentem relação cintura altura superior a 0,5 e comorbidade associada.

Dieta, Atividade Física e Psicoterapia

O manejo da obesidade contempla intervenções não farmacológicas, iniciando se pela dietoterapia. A dietoterapia é uma conduta indicada e obrigatória para todo paciente com sobrepeso ou obesidade, fundamentando se no princípio de que a redução do peso corporal requer consumo calórico inferior ao gasto energético. Em associação, a prática de atividade física integra essas medidas não farmacológicas ao elevar a demanda calórica e contrabalancear o balanço energético.

A psicoterapia também é indicada no tratamento da obesidade, atuando sobre aspectos comportamentais relevantes. Muitos pacientes com obesidade apresentam uma relação disfuncional e distorcida com a comida, utilizando o alimento como fonte de conforto e válvula de escape, o que acarreta ingestão exagerada e elevação da adiposidade.

Farmacoterapia e Indicação de Bariátrica

Somadas a essas três intervenções, a diretriz preconiza a cirurgia bariátrica e também recomenda a terapia farmacológica para o tratamento da obesidade. Conforme a diretriz, a intervenção cirúrgica é indicada para pacientes com IMC a partir de 35 kg/m², caracterizando obesidade grau 2, embora sociedades especializadas apresentem divergências nesses critérios de elegibilidade. O foco central do acompanhamento clínico recai sobre a abordagem medicamentosa.

Quem Pode Receber Antiobesidade

A elegibilidade para a terapêutica farmacológica antiobesidade segue critérios clínicos definidos por faixas de índice de massa corporal e fatores associados:

1. Etapa 1: Indicar farmacoterapia para todo paciente com IMC ≥ 30 kg/m², independentemente do grau de obesidade.
2. Etapa 2: Avaliar pacientes com IMC entre 27 e 29,9 kg/m² e indicar o tratamento quando houver comorbidade relacionada à adiposidade associada.
3. Etapa 3: Reconhecer hipertensão arterial sistêmica, diabetes mellitus ou hipercolesterolemia como exemplos de comorbidades associadas ao excesso de peso.
4. Etapa 4: Considerar a farmacoterapia em pacientes com IMC abaixo de 25 kg/m² quando apresentarem relação cintura altura acima de 0,5 associada a comorbidade relacionada à adiposidade.
5. Etapa 5: Identificar esteatose hepática, LDL elevado ou síndrome dos ovários policísticos como comorbidades aplicáveis a esse perfil.

Sem Meta de Peso Ideal

Ausência de meta de peso fixo

O estabelecimento de metas terapêuticas no manejo da obesidade difere da abordagem convencional de outras doenças crônicas. No tratamento de doenças crônicas como o diabetes, por exemplo, busca se manter a hemoglobina glicada abaixo de 7%. Na obesidade, contudo, não há uma meta universal de peso corporal a ser atingida, de modo que não se estipula um valor fixo em quilogramas.

Quando o objetivo é expresso em termos de peso para o paciente com IMC acima de 30 kg/m², a meta é a perda de mais de 10% do peso corporal.

Meta de Melhora Metabólica

Foco nos parâmetros metabólicos

Para os pacientes na faixa de sobrepeso ou com IMC em níveis de eutrofia, a conduta clínica não exige a perda de 10% do peso corporal. O foco terapêutico central reside na melhora do perfil metabólico como um todo, visando reduzir diretamente o risco cardiovascular do paciente.

Se houver sobrepeso com triglicerídeos e LDL elevados, o objetivo é trazer esses valores para os níveis reconhecidos como de menor risco cardiovascular. Da mesma forma, diante de eutrofia com relação cintura altura aumentada e alteração glicêmica, busca se reduzir essa relação e normalizar a glicemia.

Seis Moléculas Aprovadas no Brasil

Atualmente, seis moléculas estão oficialmente regulamentadas e aprovadas no Brasil para o manejo do sobrepeso e da obesidade com indicação formal em bula.

• Sibutramina: Fármaco aprovado e regulamentado para o tratamento da obesidade.
• Orlistate: Agente classificado na categoria de menor eficácia emagrecedora, correspondente a uma redução de até 4% do peso corporal total.
• Liraglutida: Medicamento aprovado no Brasil para o controle de peso.
• Semaglutida: Molécula regulamentada em território nacional para sobrepeso e obesidade.
• Naltrexona associada à bupropiona: Combinação terapêutica aprovada para o manejo ponderal.
• Tirzepatida: Fármaco com aprovação oficial brasileira para o manejo da condição.

Lisdexanfetamina na Compulsão Alimentar

Indicação restrita ao contexto psiquiátrico

A lisdexanfetamina é indicada para o tratamento do transtorno de compulsão alimentar, sendo aplicável ao paciente cuja obesidade decorre dessa condição. O transtorno de compulsão alimentar é caracterizado por episódios de comer compulsivo pelo menos uma vez por semana, durante pelo menos 90 dias consecutivos.

Quando esse quadro leva ao desenvolvimento de sobrepeso e obesidade, a lisdexanfetamina atua tratando esse transtorno psiquiátrico, o que repercute em melhora do peso corporal. Fora dessa situação, a lisdexanfetamina não é indicada para o manejo da adiposidade.

Eficácia Emagrecedora Baixa, Moderada, Alta

As seis moléculas aprovadas apresentam capacidades distintas de redução ponderal.

Associações Permitidas e Proibidas

Critérios para combinação terapêutica

O tratamento farmacológico não exige o uso exclusivo de monoterapia. Fármacos com mecanismos distintos são passíveis de associação, tornando possível combinar duas moléculas — como orlistate e semaglutida — ou até três fármacos.

Em contrapartida, não se associam fármacos com mecanismos similares. Por esse motivo, a semaglutida e a tirzepatida não devem ser associadas. Da mesma forma, a sibutramina não deve ser associada à combinação de naltrexona e bupropiona.

Semaglutida na Esteatose Hepática

Impacto metabólico na decisão clínica

A escolha do tratamento não deve se basear apenas na quantidade de peso que cada medicamento é capaz de reduzir, evitando uma indicação automática focada apenas no fármaco de maior perda ponderal. As repercussões clínicas e metabólicas específicas devem nortear a conduta individualizada.

Em um paciente com obesidade e esteatose hepática grau 3, por exemplo, a análise entre semaglutida e tirzepatida ilustra esse princípio. Embora a tirzepatida promova maior perda ponderal (cerca de 23% contra 17,5 a 18%), a semaglutida reduz a esteatose hepática de forma muito mais acentuada, tornando se a opção mais interessante.

Liraglutida na Apneia do Sono

A escolha terapêutica deve considerar as alterações metabólicas que se pretende corrigir e a contribuição de cada uma das seis moléculas para regular esses parâmetros. Em um paciente com sobrepeso apresentando IMC de 27 kg/m² e apneia obstrutiva do sono, por exemplo, a liraglutida representa melhor opção terapêutica que a tirzepatida.

Tanto a liraglutida quanto a tirzepatida são eficazes também para a apneia obstrutiva do sono. Embora a liraglutida possua eficácia emagrecedora moderada, ela se mostra muito efetiva para esse distúrbio respiratório e se adequa perfeitamente a esse perfil de IMC.

Idade, Sono e Disparo Neuronal

O uso dos fármacos antiobesidade é permitido a partir dos 18 anos para indivíduos fora dos grupos restritos, existindo inclusive aprovação de fármaco para crianças e adolescentes sem que haja proibição absoluta nessa faixa etária.

No contexto da regulação hipotalâmica, o descanso inadequado interfere no equilíbrio endócrino e comportamental: uma noite mal dormida pode alterar a liberação de cortisol e estar associada a mais fome no dia seguinte.

No nível celular e sináptico, o aumento do cálcio intracelular promove o disparo neuronal. Paralelamente, a inibição dos neurônios que expressam AgRP e neuropeptídeo Y mantém ativos os centros de saciedade paraventricular e ventromedial.

Anorexia e Hiperfagia por Lesões

A lesão do hipotálamo lateral pode causar anorexia, uma vez que essa estrutura regula a fome. A lesão do hipotálamo ventromedial, por sua vez, pode causar hiperfagia e obesidade, visto que essa região atua como centro de saciedade.

O núcleo paraventricular também participa desse controle: quando ativado, ele gera saciedade e gasto energético, ao passo que sua inibição reduz tanto a saciedade quanto o gasto de energia.

POMC/CART Ativados no Estado Alimentado

O núcleo arqueado, localizado adjacentemente ao núcleo paraventricular, contém duas populações neuronais distintas, abrangendo neurônios que expressam POMC (pró opiomelanocortina) e CART (transcrito regulado por cocaína e anfetamina).

Esses neurônios POMC/CART são ativados por mediadores periféricos liberados no estado alimentado, como insulina, leptina e colecistocinina (CCK), cujas concentrações aumentam com a ingesta alimentar. Ao disparar, a célula libera a POMC, um neuropeptídeo grande cuja clivagem pode gerar peptídeos menores, incluindo o alfa MSH (hormônio estimulador do melanócito do tipo alfa).

Alfa MSH e Inibição GABAérgica da Fome

O alfa MSH liberado por esses neurônios estimula seu receptor de melanocortina no núcleo paraventricular. A ativação dos neurônios POMC estimula os centros de saciedade, promovendo a ativação do núcleo paraventricular e projetando se também para o hipotálamo ventromedial com idêntico efeito ativador. Com essa resposta integrada, os sinais do estado alimentado ativam diretamente as vias relacionadas à saciedade e ao gasto energético.

Simultaneamente, essas células possuem um componente GABAérgico: a liberação de GABA por esses neurônios POMC/CART no hipotálamo lateral reduz a atividade das vias relacionadas à fome ao inibir esse centro. Dessa maneira, a ativação dos neurônios POMC inibe a fome enquanto estimula o gasto de energia.

Grelina Ativando AgRP/NPY

A segunda população neuronal do núcleo arqueado é formada por neurônios que expressam o peptídeo relacionado ao Agouti (AgRP) e o neuropeptídeo Y (NPY). O estômago libera a grelina, substância que pode ativar esses neurônios que expressam AgRP e NPY.

A ativação dessas células inibe o núcleo paraventricular, o que inibe a saciedade e o gasto energético. Além disso, esses neurônios projetam se para o hipotálamo ventromedial, onde o neuropeptídeo Y atua em receptores Y1 para produzir o mesmo efeito inibitório sobre esse centro de saciedade, enquanto suas projeções para o hipotálamo lateral ativam o centro da fome.

Resistência à Leptina na Obesidade

A adiposidade crônica compromete o funcionamento adequado desse sistema neuroendócrino. O indivíduo com excesso de tecido adiposo libera grande quantidade de leptina, substância que normalmente exerce efeito estimulatório sobre a via da saciedade e inibitório sobre a via da fome. Contudo, na obesidade os receptores encontram se dessensibilizados, de modo que essa sinalização não ocorre. Na obesidade, pode ocorrer dessensibilização de vias relacionadas à saciedade. Além disso, o paciente com adiposidade excessiva apresenta liberação desregulada de grelina.

Essa desregulação fisiológica altera completamente a sinalização de saciedade, demonstrando que a obesidade não decorre de falta de força de vontade. Trata se de uma doença crônica que exige tratamento contínuo, com intervenção permanente sobre esse sistema regulatório.

Sibutramina como Inibidor de SERT/NET

A diretriz clínica apresenta os fármacos antiobesidade em ordem cronológica, destacando a sibutramina em primeiro lugar por ser o medicamento mais antigo.

A sibutramina foi originalmente desenvolvida como antidepressivo. Esse desenvolvimento inicial ocorreu por ser a substância um inibidor do SERT e do NET, os transportadores de serotonina e de noradrenalina. Dessa forma, a sibutramina inibe os transportadores de serotonina e noradrenalina.

De Antidepressivo a Anorexígeno

A introdução da sibutramina na clínica ocorreu inicialmente com indicação para transtornos depressivos, por inibir o SERT e o NET. Logo após sua inserção no mercado, observou se que os pacientes que a recebiam apresentavam perda ponderal significativa em razão de um efeito anorexígeno. O fármaco reduzia a fome, gerava saciedade e aumentava o gasto calórico, levando a redução ponderal significativa.

Essa constatação motivou sua reclassificação, de modo que a sibutramina passou a ser utilizada no tratamento da obesidade e do sobrepeso. Por volta dos anos 1990, outras moléculas derivadas das anfetaminas também eram utilizadas no manejo da obesidade, como a anfepramona e o femproporex.

Banimento por Eventos Cardiovasculares

O uso de derivados de anfetaminas e de sibutramina foi associado a maior número de eventos cardiovasculares, como AVC. Com o aumento das prescrições e o seguimento clínico, comprovou se a relação causal entre essas substâncias e o surgimento de complicações vasculares.

A sibutramina foi banida por motivos de segurança no final dos anos 1990 e início dos anos 2000. Seguindo decisões adotadas nos Estados Unidos e na Europa, a sibutramina e os derivados de anfetaminas foram proibidos no Brasil pela ANVISA, que vetou a prescrição e a utilização de ambos em território nacional.

Retorno pela Portaria 344

A ausência de alternativas injetáveis modernas na época motivou a indústria farmacêutica e sociedades médicas a pressionarem pela liberação desses tratamentos. Os compostos derivados de anfetaminas continuaram proibidos no país, mantendo se restritos até hoje, de modo que a entrada de femproporex ou anfepramona configura tráfico.

A sibutramina foi reintroduzida no mercado brasileiro sob controle especial da Portaria 344. Essa reinserção passou a exigir retenção de receita e notificação de receita B. Sua indicação retornou exclusiva para casos de obesidade em pacientes sem risco cardiovascular alto. Atualmente, a sibutramina é administrada diariamente em comprimidos, com dose de até 15 mg.

Via Gq Ativando Neurônios POMC

O efeito emagrecedor da sibutramina está relacionado ao aumento da neurotransmissão monoaminérgica no hipotálamo.

1. Expressão de receptores: os neurônios POMC do núcleo arqueado expressam receptores adrenérgicos alfa 1 e serotoninérgicos 5 HT2C.
2. Natureza dos receptores: tanto o receptor alfa 1 quanto o 5 HT2C são metabotrópicos acoplados à proteína Gq.
3. Aumento monoaminérgico: a noradrenalina e a serotonina que deixaram de ser recaptadas ligam se aos seus respectivos receptores.
4. Sinalização por proteína Gq: a proteína Gq promove formação de IP3 e DAG, elevando o cálcio intracelular.
5. Despolarização e disparo: a elevação do cálcio induz disparo neuronal, ativando paraventricular e ventromedial para gerar saciedade, enquanto inibe o hipotálamo lateral.

Via Gi Inibindo Neurônios AgRP

A inibição dos neurônios orexígenos complementa o mecanismo de saciedade por meio de vias metabotrópicas inibitórias:

1. Identificação dos alvos: os neurônios que expressam o peptídeo relacionado ao Agouti e o neuropeptídeo Y contêm receptores adrenérgicos e serotoninérgicos, especificamente o adrenérgico alfa 2 e o serotoninérgico 5 HT1B.
2. Acoplamento celular: esses receptores metabotrópicos são acoplados à proteína Gi, exercendo efeito inibitório sobre a via.
3. Estímulo monoaminérgico: a noradrenalina e a serotonina que deixam de ser recaptadas estimulam os receptores alfa 2 e 5 HT1B nos neurônios AgRP e NPY.
4. Inibição neuronal: a ativação mediada pela proteína Gi inibe diretamente esses neurônios promotores da fome.
5. Manutenção do equilíbrio hipotalâmico: com os neurônios AgRP/NPY inibidos, o núcleo paraventricular e o hipotálamo ventromedial permanecem ativados, mantendo os centros de saciedade ativos, enquanto o hipotálamo lateral permanece inibido.
6. Desfecho anorexígeno: a sibutramina atua nas duas populações neuronais do núcleo arqueado que controlam a saciedade e a fome para produzir seu efeito anorexígeno.

Bloqueio 5 HT2C e Ganho Ponderal

O bloqueio de receptores 5 HT2C por fármacos como a mirtazapina, antidepressivo indicado em depressão com anorexia e insônia, e alguns antipsicóticos de segunda geração impede a sinalização de saciedade, contribuindo para o ganho de peso. Esse mecanismo reforça como a interrupção dessa via serotoninérgica compromete o controle hipotalâmico da saciedade.

Sem Efeito no Comer Hedônico

A sibutramina não exerce ação sobre o comer hedônico, isto é, a alimentação motivada pela recompensa, diferindo de opções como os incretinomiméticos e a associação de naltrexona com bupropiona. Por essa razão, ela não é adequada para pacientes que apresentam esse tipo de comportamento alimentar.

Efeitos Antimuscarínicos e Noradrenérgicos

A sibutramina é uma molécula dos anos 1980 pouco refinada estruturalmente que não se restringe a SERT e NET, atuando também em receptores muscarínicos. O bloqueio desses receptores muscarínicos desencadeia manifestações periféricas típicas, como boca seca, constipação e retenção urinária.

O aumento do tônus noradrenérgico em nível periférico está relacionado a maior risco cardiovascular, tendo sido o fator determinante para sua retirada temporária do mercado. Em nível periférico, o fármaco promove elevação significativa da resistência vascular e da frequência cardíaca.

Por que Duloxetina Não Emagrece

Ação Hipotalâmica Diferencial

A sibutramina produz uma elevação muito intensa de serotonina e noradrenalina, suficiente para atingir o hipotálamo e promover um efeito emagrecedor significativo.

Fármacos como duloxetina, venlafaxina e desvenlafaxina compartilham o mesmo mecanismo, mas apresentam potencial inibitório sobre SERT e NET baixíssimo no hipotálamo, não servindo para emagrecer. A sibutramina, ao contrário, bloqueia esses transportadores efetivamente, inclusive em regiões relacionadas ao hipotálamo.

Irritabilidade e Falha Antidepressiva

Inadequação no Uso Psiquiátrico

A substituição de um antidepressivo como a venlafaxina pela sibutramina não é adequada para o tratamento psiquiátrico. O uso de sibutramina como antidepressivo foi associado a irritabilidade, hostilidade, agressividade e maior labilidade emocional acentuadas, o que motivou o abandono dessa indicação.

O efeito antidepressivo depende da melhora da neurotransmissão monoaminérgica em áreas envolvidas no comportamento afetivo, como córtex, amígdala e estriado, e não no hipotálamo. A sibutramina afeta intensamente a transmissão monoaminérgica também nessas áreas centrais, gerando manifestações comportamentais indesejadas em vez do controle afetivo esperado.