Aula 9 Parte 2 Tratamento Farmacológico da Obesidade

Orlistate e Incretinomiméticos em Panorama

O tratamento farmacológico da obesidade evoluiu de estratégias puramente periféricas para a modulação de circuitos neuroendócrinos centrais. Enquanto o orlistate atua exclusivamente na luz intestinal inibindo as lipases e reduzindo o aporte calórico com discreta perda de peso, os incretinomiméticos revolucionaram a terapêutica ao mimetizar hormônios como GLP 1 e GIP. Fármacos como liraglutida, semaglutida e tirzepatida retardam o esvaziamento gástrico, ampliam a saciedade hipotalâmica e atenuam a recompensa alimentar mesolímbica, atingindo reduções ponderais substanciais. Contudo, intervenções medicamentosas funcionam como suporte adjuvante e exigem titulação cuidadosa para mitigar distúrbios digestivos e riscos litiásicos, permanecendo sustentadas pelo tripé mandatório de dieta, exercício físico e psicoterapia.

Orlistate Atua Apenas na Luz Intestinal

O orlistate atua exclusivamente na luz do trato gastrointestinal, sem apresentar qualquer ação sistêmica ou central. Surgido na sequência dos fármacos para emagrecimento, ele desempenha seu papel de forma puramente local.

Inibição das Lipases Reduz Aporte Calórico

O mecanismo de ação do orlistate segue uma sequência direta na luz digestiva:

1. Administração oral: ingerido por via oral, o fármaco alcança o trato digestivo e encontra as lipases luminais para inibir sua atividade.
2. Inibição enzimática: o orlistate inibe as lipases gástricas e intestinais presentes na luz do tubo digestivo.
3. Bloqueio da quebra lipídica: a inibição das enzimas impede a quebra dos triglicerídeos e reduz o processo absortivo de gorduras.
4. Redução calórica: ao diminuir a absorção de lipídios de alta densidade energética, o medicamento reduz o aporte calórico global e favorece o balanço energético.

Baixa Potência e Tomada nas Refeições

O emagrecimento proporcionado pelo orlistate é discreto, caracterizado por uma redução inferior a 4% do peso corporal, o que define sua classificação como fármaco de baixa potência.

Para atingir seu objetivo terapêutico, o orlistate deve ser tomado junto às três grandes refeições do dia, como café da manhã, almoço e jantar. Como não é absorvido, ele não atinge a circulação e acaba sendo eliminado diretamente nas fezes.

Obsolescência na Obesidade, Utilidade na Esteatose

A dietoterapia constitui o pilar central no manejo da obesidade e já estabelece uma restrição de gorduras. Durante o tratamento com orlistate, a dieta prescrita deve ter baixo teor de lipídios.

Essa sobreposição torna o fármaco progressivamente obsoleto na obesidade, mas sua capacidade de diminuir a absorção de gorduras preserva utilidade clínica relevante na esteatose hepática.

Interferência na Absorção de Fármacos Lipossolúveis

O orlistate atua sem apresentar efeito sistêmico próprio, mas pode gerar comprometimento sistêmico indireto ao interferir no processo digestivo pela inibição das lipases. A partir desse mecanismo na luz do trato gastrointestinal, o orlistate pode comprometer a absorção de outros fármacos.

Essa interferência afeta medicamentos lipossolúveis essenciais, reduzindo a absorção de compostos como a amiodarona, indicada para arritmias cardíacas, e a levotiroxina, empregada no hipotireoidismo. Da mesma forma, contraceptivos hormonais, que consistem em moléculas extremamente lipossolúveis, também podem ter sua absorção reduzida.

Deficiência de Vitaminas ADEK e Sangramento

A dependência da digestão lipídica torna a captação das vitaminas lipossolúveis sensível à ação do fármaco. Por esse mecanismo, a absorção das vitaminas lipossolúveis A, D, E e K pode ser comprometida pelo orlistate. Com a manutenção do tratamento a longo prazo, o uso prolongado de orlistate pode causar deficiência de vitaminas lipossolúveis.

Entre essas carências, destaca se a deficiência de vitamina K, que participa do processo de coagulação. Como sua carência está associada a hemorragias, a deficiência de uma vitamina lipossolúvel pode estar relacionada a alterações da coagulação.

Esteatorreia, Flatulência e Cólicas

As repercussões locais do orlistate decorrem diretamente da permanência de lipídios não digeridos na luz digestiva. Nesse contexto, um efeito adverso importante do orlistate é a esteatorreia, caracterizada por diarreia gordurosa decorrente da eliminação de fezes gordurosas.

O acúmulo de conteúdo lipídico também gera outros desconfortos, de modo que o uso de orlistate pode causar flatulência e cólicas no paciente. Essas manifestações configuram efeitos desagradáveis diretos sobre o trato gastrointestinal.

O Que São Incretinomiméticos

Os fármacos incretinomiméticos são substâncias projetadas para mimetizar a atividade biológica das incretinas endógenas. Na fisiologia digestiva, esses hormônios são liberados no trato gastrointestinal durante a alimentação por células do estômago e do intestino.

Entre os mediadores fisiológicos, as incretinas produzidas naturalmente incluem o GLP 1 e o GIP. Ao interagirem com essas vias, os fármacos incretinomiméticos são agonistas dos receptores de incretinas.

Ações Periféricas do GLP 1 e GIP

As ações periféricas das incretinas modulam funções digestivas e a regulação hormonal:

• Esvaziamento gástrico: as incretinas reduzem sua taxa de progressão motora.
• Secreção hormonal: estimulam a liberação de insulina e inibem a liberação de glucagon.
• Controle pós prandial: essas ações contribuem para regular a glicemia após as refeições.

Do Controle Glicêmico à Perda Ponderal

Os incretinomiméticos foram desenvolvidos originalmente para tratar o diabetes mellitus. Durante o tratamento com liraglutida, semaglutida e tirzepatida, observou se uma redução ponderal significativa nos pacientes. Essa resposta favorável levou à aprovação formal de três incretinomiméticos para sobrepeso e obesidade.

Agonistas GLP 1 Versus Agonista Dual

A liraglutida e a semaglutida atuam como agonistas seletivos do receptor de GLP 1, mimetizando apenas essa incretina isolada. Por sua vez, a tirzepatida atua como um agonista dual, ativando tanto os receptores de GLP 1 quanto os de GIP.

Formulações, Meia Vida e Posologia Comparadas

A formulação Mounjaro da tirzepatida é a única oficialmente aprovada para ambas as indicações clínicas.

Estudos SCALE, STEP 1 e SURMOUNT

Além das diferenças de formulação, duração de ação e receptor estimulado, os incretinomiméticos diferem quanto à magnitude da redução de peso. Os estudos citados para avaliar os efeitos desses medicamentos no peso são o SCALE, para a liraglutida; o STEP 1, para a semaglutida; e o SURMOUNT, para a tirzepatida.

Percentual de Perda de Peso por Fármaco

Valores de redução ponderal máxima ou média relatados nos ensaios clínicos dos fármacos.

Retatrutida: Agonista Triplo em Fase 3

A retatrutida ainda não está liberada e encontra se em fase 3 de estudo clínico. Trata se de um agonista de ação tripla sobre receptores hormonais, com redução de peso corporal em torno de 30%, e espera se sua aprovação em breve.

Via Mesolímbica e Circuito da Recompensa

Na via mesolímbica, neurônios dopaminérgicos partem da área tegmental ventral e projetam se para o núcleo accumbens, onde o disparo de dopamina gera sensação de recompensa e prazer. O circuito descrito inclui interneurônios GABAérgicos que controlam esse neurônio dopaminérgico.

Medicação Contínua: Quando é Necessária

A obesidade é caracterizada como uma doença crônica, mas não exige necessariamente tratamento medicamentoso contínuo por toda a vida. O medicamento deve ser utilizado por tempo prolongado apenas se houver real necessidade.

Caso o paciente consiga manter o peso reduzido por meio de dieta, atividade física e psicoterapia, o uso do fármaco não precisa ser permanente.

Relação com a Comida e Dietoterapia

A intervenção com psicoterapia integra o tratamento porque o paciente com obesidade muitas vezes apresenta uma relação errônea com a comida. O fármaco promove emagrecimento por reduzir o apetite e gerar saciedade, atuando no suporte ao paciente.

Contudo, se essa relação com a alimentação não for modificada, haverá reganho de peso ou mesmo ausência de emagrecimento. Do ponto de vista do balanço energético, de nada adianta passar o dia sem comer se a refeição for exagerada e com alto aporte calórico; logo, a dietoterapia é parte essencial do tratamento.

Dieta, Exercício e Psicoterapia como Pilares

Os pilares essenciais do tratamento para perda de peso sustentam a mudança de hábitos, atuando de forma integrada: o fármaco consiste em uma ferramenta de apoio, porém limitada, e o tratamento não se sustenta sem a alteração desses eixos.

• Dieta: pilar indispensável para o balanço calórico adequado no emagrecimento.
• Exercício físico: pilar estrutural do tratamento não farmacológico da obesidade.
• Psicoterapia: pilar fundamental voltado à modificação do comportamento e da relação com a comida.

Adipócitos Encolhem mas Não Somem

Durante o emagrecimento, os adipócitos não diminuem em número, apresentando apenas redução de seu volume.

Por permanecerem viáveis no organismo, essas células continuam prontas para voltar a acumular gordura a qualquer momento, o que explica a facilidade com que pode ocorrer reganho de peso.

Esvaziamento Gástrico Lento: Papel Secundário

O retardo do esvaziamento gástrico contribui para o efeito dos incretinomiméticos: o alimento permanece no estômago por mais tempo, gerando saciedade e também náusea, que reduz a vontade de comer. Entretanto, o emagrecimento decorre principalmente da ação sobre as vias centrais da saciedade.

Interneurônio GABAérgico Silenciando NPY/AgRP

O controle da fome e da saciedade pelos incretinomiméticos também envolve o silenciamento dos circuitos orexígenos:

1. Ativação dos receptores: Estimulação de receptores acoplados à proteína Gs pelos incretinomiméticos no interneurônio GABAérgico
2. Disparo neuronal: Disparo do interneurônio GABAérgico e liberação de GABA sobre os neurônios NPY/AgRP
3. Inibição do alvo: Ligação aos receptores GABA e inibição direta dos neurônios NPY/AgRP
4. Manutenção do balanço central: Sem o disparo de NPY/AgRP, o núcleo paraventricular e o hipotálamo ventromedial permanecem ativos, enquanto o hipotálamo lateral permanece inibido

Controle do Comer Hedônico pela Dopamina

O controle do comer hedônico representa uma das principais ações emagrecedoras dos incretinomiméticos, ocorrendo pela modulação do neurônio dopaminérgico que se projeta ao núcleo accumbens. Ao estimular os receptores de GLP 1 e GIP no interneurônio GABAérgico, o fármaco promove a liberação de GABA sobre o neurônio dopaminérgico da área tegmental ventral. Essa ação inibe o neurônio dopaminérgico e reduz a liberação de dopamina.

Beta Endorfina e Prazer de Comer

No indivíduo com obesidade, o ato de comer promove a liberação de opioides endógenos, como a beta endorfina. Essa substância liga se ao receptor opioide mu do interneurônio GABAérgico, inibindo a secreção de GABA e desinibindo o neurônio dopaminérgico, o que eleva a dopamina e reforça o prazer alimentar.

As incretinas podem aumentar a liberação de GABA no circuito descrito, revertendo a inibição opioide. Desse modo, esse aumento de GABA no circuito descrito reduz a liberação de dopamina associada à alimentação, diminuindo a sensação de recompensa ao comer.

Food Noise e Pesquisas em Adição

O silenciamento do chamado food noise está diretamente relacionado a esses mecanismos centrais de recompensa. Pessoas com obesidade ou sobrepeso podem apresentar pensamentos constantes sobre comida e sobre a próxima refeição.

A ação em receptores GLP 1 pode estar relacionada ao controle dos pensamentos constantes sobre comida, contribuindo para a perda de peso com semaglutida e tirzepatida. Diante dessa modulação da recompensa, os incretinomiméticos também são pesquisados quanto a possíveis efeitos relacionados à ansiedade e à dependência de substâncias, incluindo álcool e outras drogas.

Náuseas, Vômitos, Constipação e Diarreia

Apesar dos benefícios metabólicos e da redução de peso, os incretinomiméticos apresentam eventos adversos gastrointestinais comuns:

• Náuseas e vômitos: o uso dessas substâncias pode causar náuseas e vômitos secundários ao retardo do esvaziamento gástrico promovido pela classe.
• Constipação: a redução da motilidade gastrointestinal associada ao uso dessas substâncias pode causar constipação intestinal nos pacientes tratados.
• Diarreia: alguns pacientes podem apresentar diarreia durante o uso dessas substâncias, embora a constipação geralmente seja o quadro predominante.

Jejum Prolongado, Fadiga e Hipoglicemia

A fadiga e a hipoglicemia durante o uso dessas substâncias podem estar relacionadas ao contexto em que são utilizadas, e não apenas à ação direta da medicação. Como os fármacos suprimem a fome, induzem saciedade e silenciam o pensamento sobre comida, o comportamento alimentar inadequado torna se um fator de risco relevante.

A falta de dieta adequada e de acompanhamento durante o uso dessas substâncias pode contribuir para efeitos adversos ao estimular privações extremas. Ficar muito tempo sem se alimentar pode causar uma redução da glicemia quando o paciente tenta acelerar o emagrecimento, e essa redução da glicemia pode causar fadiga, cansaço e sonolência no paciente.

Vesícula Hipomotil e Formação de Cálculos

A colelitíase representa outro problema relevante associado ao uso dos incretinomiméticos. Antes de prescrever um incretinomimético, é importante avaliar se o paciente já apresenta cálculos na vesícula, sendo necessário acompanhamento mais próximo em caso positivo.

A redução de motilidade associada a essas substâncias ocorre em todo o trato gastrointestinal, inclusive na vesícula biliar. Essa lentificação faz com que os sais e ácidos biliares permaneçam retidos por mais tempo, favorecendo a precipitação de cristais e a formação de cálculos.

Dose Inicial Alta Agrava Colelitíase

O risco de colelitíase é agravado pelo uso inadequado de doses elevadas logo no início do tratamento. Quando um paciente inicia a tirzepatida com 7,5 mg em vez da dose preconizada de 2,5 mg, a supressão do apetite pode ser tão intensa a ponto de levar a 16 horas sem alimentação.

Esse estado provoca intensa mobilização das reservas energéticas e grande envio de colesterol para a bile, que se deposita diante da motilidade vesicular reduzida, gerando mais cristais e cálculos biliares. Esse mecanismo intensifica o quadro de colelitíase decorrente da escalada inadequada.

Cálculo no Colédoco e Pancreatite

A migração de um cálculo biliar representa o elo entre as alterações vesiculares e complicações ainda mais severas. Um cálculo biliar pode migrar para o colédoco e obstruir a secreção dos líquidos pancreáticos no intestino, podendo causar pancreatite pelo refluxo para o pâncreas.

Embora internações por pancreatite grave em uso de medicamentos emagrecedores sejam frequentemente atribuídas apenas ao fármaco, é fundamental investigar o histórico do paciente e a forma como o medicamento estava sendo utilizado.

Titulação Gradual da Tirzepatida

A dose de tirzepatida deve ser aumentada gradualmente para prevenir reações adversas graves decorrentes do uso incorreto:

1. Dose inicial: iniciar com 2,5 mg durante 4 semanas.
2. Primeiro incremento: avançar em incrementos de 2,5 mg, passando a 5 mg por pelo menos mais 4 semanas.
3. Progressão sucessiva: aumentar a dose sucessivamente em etapas de 2,5 mg, evitando o início com 7,5 mg ou 10 mg que predispõe a complicações.