Aula 9 Parte 3 Tratamento Farmacológico Obesidade

Contrave, mecanismos e alternativas off label

O manejo farmacológico do IMC elevado inclui o Contrave, associação oral de bupropiona e naltrexona que articula o controle hipotalâmico do apetite à modulação da recompensa alimentar. Enquanto a bupropiona reduz a fome e favorece a saciedade no hipotálamo, a naltrexona impede o feedback negativo da beta endorfina, e a ação conjunta de ambas na via mesolímbica torna o medicamento indicado principalmente no comer hedônico. Na prática clínica, sua prescrição exige escalonamento da dose e atenção rigorosa às contraindicações, como histórico de convulsões, dependência de opioides ou álcool, transtorno bipolar e hipertensão não controlada. Por fim, alternativas de uso off label — como topiramato, bupropiona isolada, metformina e lisdexanfetamina — restringem se a pacientes com condições clínicas associadas que justifiquem sua escolha, enquanto a diretriz se opõe às formulações magistrais pela ausência de eficácia e segurança comprovadas.

Bupropiona: inibição de DAT e NET

O tratamento da obesidade e o manejo do índice de massa corporal ( IMC ) elevado contam com fármacos aprovados como sibutramina, orlistate, liraglutida, semaglutida e tirzepatida. Soma se a essas opções a associação de bupropiona com naltrexona, comercializada com o nome Contrave, uma formulação oral que contém a bupropiona, fármaco do grupo dos antidepressivos.

A bupropiona é o único inibidor da recaptação de noradrenalina e de dopamina, e não atua na neurotransmissão serotoninérgica. Esse fármaco inibe o DAT (transportador de dopamina) e o NET (transportador de noradrenalina), o que potencializa a neurotransmissão dopaminérgica e a noradrenérgica.

Naltrexona e núcleos hipotalâmicos da fome

O segundo componente da associação é a naltrexona, estudada no contexto dos opioides, que atua como antagonista dos receptores opioides μ, κ e δ. Já a redução ponderal promovida pela bupropiona decorre da menor recaptação de noradrenalina, cujo efeito se explica pela fisiologia hipotalâmica.

No hipotálamo, quatro núcleos controlam a fome e a saciedade: a ativação do núcleo paraventricular e do hipotálamo ventromedial promove saciedade, enquanto a ativação do hipotálamo lateral promove fome. No comando desses centros hipotalâmicos relacionados à fome e à saciedade encontra se o núcleo arqueado.

Receptores alfa 1 e alfa 2 neuronais

Ambas as populações neuronais do núcleo arqueado possuem receptores adrenérgicos, mas com subtipos distintos: os neurônios POMC expressam receptores adrenérgicos α1, metabotrópicos e acoplados à proteína Gq, enquanto os neurônios NPY/AgRP expressam receptores adrenérgicos α2, metabotrópicos e acoplados à proteína Gi ( inibitória ).

Quando a noradrenalina que deixa de ser recaptada pela bupropiona estimula os receptores α1 dos neurônios POMC, esses neurônios disparam. Em consequência, ativam o núcleo paraventricular e o hipotálamo ventromedial e inibem o hipotálamo lateral, o que favorece a saciedade.

Saldo noradrenérgico: mais saciedade, menos fome

A noradrenalina acumulada pela inibição de sua recaptação pela bupropiona também pode ativar os receptores alfa 2 acoplados à proteína Gi nos neurônios NPY/AgRP, nos quais a sinalização Gi impede o disparo desses neurônios. Com esse bloqueio, o núcleo paraventricular e o hipotálamo ventromedial permanecem ativos, enquanto o hipotálamo lateral não é estimulado. Desse modo, a bupropiona pode favorecer a saciedade e reduzir a fome por meio de efeitos noradrenérgicos no hipotálamo. Diante desse resultado, surge a questão de por que é necessário associar a bupropiona à naltrexona se ela, isoladamente, já exerce esse efeito.

Beta endorfina gerada pela clivagem da POMC

O uso isolado da bupropiona não é suficiente no manejo do sobrepeso e da obesidade porque a pró opiomelanocortina é um peptídeo grande, clivado em vários peptídeos menores. Nessa clivagem da pró opiomelanocortina, além do α MSH, responsável por ativar o núcleo paraventricular, também se forma a beta endorfina. A beta endorfina é um opioide endógeno que atua sobre os receptores opioides, presentes justamente nos neurônios POMC do núcleo arqueado. Esses receptores opioides são metabotrópicos e acoplados à proteína Gi inibitória.

Naltrexona bloqueia o feedback negativo opioide

A formação de beta endorfina desencadeia uma sequência de autolimitação no núcleo arqueado que é revertida pela naltrexona.

1. Ativação de receptores mu: a beta endorfina originada da clivagem da POMC estimula os receptores mu dos neurônios do núcleo arqueado, inibindo esses neurônios.
2. Instalação do feedback negativo: a beta endorfina exerce feedback negativo ao inibir neurônios do núcleo arqueado, reduzindo o efeito estimulatório da noradrenalina a ponto de o efeito da bupropiona praticamente se anular ou tornar se muito pequeno.
3. Bloqueio opioide pela naltrexona: a naltrexona antagoniza os receptores opioides e impede o feedback negativo produzido pela beta endorfina, mantendo apenas o efeito estimulatório da noradrenalina sobre os neurônios que promovem a saciedade.

Comer hedônico e via mesolímbica

A associação de bupropiona e naltrexona no Contrave é indicada principalmente para pacientes com comportamento alimentar hedônico, isto é, aqueles cuja obesidade está associada sobretudo ao consumo de alimentos mais gordurosos e açucarados, mais palatáveis e que proporcionam maior recompensa ao organismo. A justificativa dessa indicação para o comer hedônico reside na via mesolímbica, formada por neurônios dopaminérgicos que se projetam da área tegmental ventral até o núcleo accumbens. A ativação de neurônios dopaminérgicos da via mesolímbica e a liberação de dopamina no núcleo accumbens estão associadas à sensação de prazer.

Dopamina basal reduzida no obeso

Na via mesolímbica, o indivíduo sem obesidade mantém fisiologicamente um determinado nível basal de dopamina, enquanto o paciente obeso apresenta um nível dopaminérgico basal baixo, permanecendo como se estivesse constantemente insatisfeito. Quando esse indivíduo ingere alimentos como batata frita ou doces, ocorre uma liberação massiva de opioides endógenos no cérebro, sobretudo de beta endorfina.

Dupla ação na via de recompensa

A naltrexona é indicada no comer hedônico por atuar como antagonista opioide que ocupa o receptor opioide do interneurônio GABAérgico, impedindo que a beta endorfina liberada durante a alimentação estimule esse receptor. Essa ocupação mantém a liberação de GABA e o efeito inibitório sobre a transmissão dopaminérgica, de modo que o pico dopaminérgico alimentar não ocorre e a sensação de recompensa desaparece.

Paralelamente, a bupropiona atua como inibidora da recaptação de dopamina e eleva os níveis basais de dopamina no núcleo accumbens, que no obeso estão abaixo do fisiológico, aproximando os do nível observado no cérebro não obeso para manter o paciente mais continuamente satisfeito.

Uso clínico e associação com semaglutida

Na prática clínica, essa atuação complementar na via de recompensa explica por que os endocrinologistas indicam o Contrave para pacientes que sofrem excessivamente de comer hedônico. Também é possível associar o Contrave à semaglutida, que igualmente exerce efeito sobre esse comportamento alimentar.

Escalonamento gradual da dose oral

Na prática clínica, a bula do Contrave descreve efeitos colaterais e adversos que variam conforme o indivíduo; por ser uma formulação oral, a dose do Contrave deve ser escalonada e nunca iniciada com quatro comprimidos, evitando que essas reações sejam muito intensas.

1. Início do tratamento: o tratamento com Contrave inicia se com um comprimido (uma formulação) ao dia, administrado pela manhã.
2. Progressão posológica: após o início, a posologia pode ser aumentada para duas formulações ao dia, sendo uma pela manhã e outra à tarde.
3. Dose máxima diária: atingida com aumento gradual, a dose máxima descrita para o Contrave é de duas formulações pela manhã e duas à tarde ou à noite, sendo a dose máxima diária da combinação de naltrexona e bupropiona de dois comprimidos pela manhã e dois à noite.

Bipolaridade e hipertensão não controlada

A avaliação de elegibilidade para o Contrave (combinação de naltrexona e bupropiona) também exclui pacientes com condições psiquiátricas, sobretudo o transtorno afetivo bipolar, nos quais o fármaco é contraindicado porque pode desestabilizar o humor.

O quadro de hipertensão não controlada (hipertensão arterial não controlada) igualmente configura contraindicação ao uso dessa combinação, visto que o aumento de noradrenalina promovido pelo medicamento provoca elevação pressórica. Diante desses fatores que limitam a prescrição, cabe analisar previamente as condições clínicas de cada paciente para definir se ele é elegível ao tratamento.

Off label e topiramato em enxaqueca/epilepsia

O manejo farmacológico do IMC elevado conta com seis formulações oficialmente aprovadas, mas algumas substâncias são empregadas de forma off label, isto é, em uso não previsto em bula e não regulamentado. Entre esses fármacos destaca se o topiramato, originalmente um anticonvulsivante que também exerce boa ação antienxaquecosa, visto que alguns tipos de enxaqueca respondem muito bem a ele na profilaxia das crises, embora nem toda enxaqueca apresente essa resposta.

O uso de topiramato para o manejo do peso representa uma opção off label quando há uma condição associada que justifique sua prescrição, como convulsões (em pacientes epilépticos com IMC elevado) ou enxaqueca responsiva ao medicamento; na ausência de enxaqueca ou de crises convulsivas, o fármaco não é indicado.

Topiramato inibe o neurônio da fome

O efeito emagrecedor do topiramato decorre da ativação de receptores no interneurônio GABAérgico, estímulo que o faz disparar e inibir o neurônio NPY/AgRP do núcleo arqueado, justamente a via envolvida na fome. Por meio desse mecanismo, o topiramato inibe o neurônio da fome e promove certa redução de peso, mas a presença de alguma das condições clínicas mencionadas permanece necessária para justificar sua prescrição.

Bupropiona isolada: depressão e tabagismo

A bupropiona isolada segue a mesma lógica clínica e pode ser prescrita de forma off label no manejo da obesidade quando o paciente apresenta depressão e IMC elevado, ou quando está em cessação tabágica associada ao IMC elevado. Na ausência dessas duas condições, a substância não é indicada para o controle do IMC. Seu efeito decorre da inibição da recaptação de noradrenalina, mecanismo que promove o estímulo dos neurônios POMC e a inibição dos neurônios NPY/AgRP.

Metformina no ganho de peso psicotrópico

A metformina é um fármaco antidiabético que melhora os índices glicêmicos ao aprimorar a resposta dos tecidos periféricos à ação da insulina. Pacientes em uso de lítio, ácido valproico e alguns antipsicóticos de segunda geração, como olanzapina e clozapina, apresentam ganho de peso muito acentuado, pois esses medicamentos estimulam o apetite e levam a um quadro de resistência à insulina e a uma desordem metabólica global.

Diante dessas alterações metabólicas induzidas por psicotrópicos, a metformina é indicada para o manejo do sobrepeso e da obesidade, razão pela qual os psiquiatras atualmente já a prescrevem junto com o psicotrópico na prática clínica para conter o ganho ponderal e as desordens associadas. Já nos pacientes que não utilizam esses medicamentos e apresentam apenas IMC elevado, não há indicação de metformina isolada.

Lisdexanfetamina na compulsão alimentar

A lisdexanfetamina (Venvanse) é utilizada para tratar o transtorno de compulsão alimentar, condição que pode levar ao sobrepeso ou à obesidade. Quando o excesso de peso decorre diretamente desse transtorno psiquiátrico, o controle da compulsão alimentar com o fármaco reflete se, como consequência, na melhora do IMC do paciente.