Aula 1 Parte 2 Princípios Gerais da Farmacologia

Visão Geral da Farmacologia e Desenvolvimento

Esta aula aborda os conceitos fundamentais da farmacologia, estruturando se desde os pilares da farmacocinética e farmacodinâmica até o complexo processo de desenvolvimento de fármacos por meio dos ensaios clínicos regulados pela Anvisa. Inicialmente, examinam se as etapas pré clínicas e as quatro fases de investigação em humanos que comprovam a eficácia terapêutica e a segurança dos compostos. Em seguida, diferenciam se com precisão as terminologias de droga, fármaco, medicamento e remédio, compreendendo as formas farmacêuticas e o uso de placebos. Por fim, detalha se a classificação regulatória dos produtos farmacêuticos, contrastando os medicamentos de referência, genéricos e similares com base em testes rigorosos de bioequivalência.

Diferenciação entre Farmacocinética e Farmacodinâmica

Os dois pilares da farmacologia são a farmacocinética e a farmacodinâmica. A farmacocinética compreende a análise quantitativa do movimento do fármaco no organismo ao longo do tempo, abrangendo absorção, distribuição, metabolização e excreção.

Por sua vez, a farmacodinâmica estuda as ações bioquímicas e fisiológicas exercidas pelo agente químico no organismo. Reações adversas, como a farmacodermia, também estão relacionadas à farmacodinâmica.

Efeitos colaterais leves e comuns, como diarreia, dor abdominal ou cefaleia, não são motivos para interromper uma medicação importante para a terapêutica. Um aumento do intervalo QT pode levar a uma parada cardíaca.

Investigação Terapêutica e Publicação Estrutural

Antes de uma molécula ser estudada terapeuticamente, sua estrutura molecular já foi publicada em anais e revistas científicas.

Regulamentação Sanitária e Objetivos Clínicos

Para serem comercializados, os fármacos precisam passar por ensaios clínicos. No Brasil, o órgão regulador de medicamentos é a Anvisa. Nos Estados Unidos, o órgão regulador de medicamentos é o FDA (transcrito como EFA) e na Europa é o EMEA. Após a aprovação nos estudos clínicos, o dossiê é enviado para órgãos reguladores como Anvisa, FDA e EMEA para solicitar o registro do medicamento.

Ensaios clínicos são estudos de novos medicamentos ou tratamentos conduzidos em seres humanos, normalmente distribuídos em quatro fases. O objetivo primordial consiste em comprovar a eficácia terapêutica e estabelecer o perfil de segurança da substância. Durante essa avaliação, analisa se a capacidade do fármaco de induzir o efeito desejado sob condições ideais e controladas.

Identificação de Fármacos e Impacto Socioeconômico

O desenvolvimento de fármacos compreende desde a etapa pré clínica até a fase clínica. A identificação inicial de candidatos terapêuticos envolve a seleção de moléculas pela indústria ou a descoberta de efeitos em extratos vegetais por pesquisas universitárias. Essa seleção considera demandas da sociedade, carência de tratamentos e reações adversas de fármacos existentes.

Devido a fatores econômicos, doenças negligenciadas recebem menor investimento privado, demandando a atuação de laboratórios governamentais como a Fiocruz no desenvolvimento científico em saúde.

Modelos Pré Clínicos e Regulação Sanitária

O desenvolvimento de fármacos compreende desde a etapa pré clínica até a fase clínica. Antes dos ensaios clínicos em humanos, os medicamentos passam por ensaios pré clínicos em animais, como ratos, coelhos e cachorros. Para autorizar os ensaios clínicos em humanos, a Anvisa exige que seja provada a toxicidade em animais e a ação terapêutica do fármaco.

1. Etapa 1: O teste in vitro utilizando placas com Pseudomonas e discos impregnados com substâncias avalia a eficácia antimicrobiana contra bactérias. Os estudos pré clínicos envolvem testar substâncias, como anti hipertensivos ou antimicrobianos, em animais de laboratório como ratos e coelhos.
2. Etapa 2: Bactérias são inoculadas em animais para indução e tratamento de enfermidades experimentais, como hipertensão ou pneumonia.
3. Etapa 3: O processo ocorre antes da submissão do dossiê regulatório para testes humanos.

Fase I: Avaliação Farmacocinética em Voluntários Saudáveis

A Fase I dos ensaios clínicos é conduzida com um grupo pequeno de voluntários sadios, tipicamente de 14 a 20 pessoas. Em um exemplo prático, o estudo envolve a administração de comprimidos de dipirona de 1g a um grupo composto por 20 pessoas, divididas igualmente em 10 homens e 10 mulheres.

O objetivo principal desta etapa é estudar o comportamento farmacocinético da medicação no organismo, incluindo a taxa de absorção, excreção, ligação a proteínas séricas e volume de distribuição. Para isso, o protocolo exige uma posologia rigorosa, com controle de horários e da administração conjunta ou não com alimentos.

Fase II: Eficácia em Doentes e Reajustes Doses

Na Fase II, o medicamento é testado em um pequeno grupo de pacientes doentes para verificar se a dose e as propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas correspondem ao estado patológico. Ajustes na dose ocorrem quando se identifica concentração subclínica ou excessiva por erro no cálculo inicial.

Caso ocorram divergências importantes entre indivíduos saudáveis e doentes em parâmetros como clearance ou volume de distribuição, pode ser necessário retornar à Fase I para reajuste. Vale ressaltar que eventos adversos isolados sem risco grave observados na fase inicial não demandam obrigatoriamente a suspensão do estudo.

Estudos Multicêntricos e Placebo na Fase III

A Fase III constitui uma etapa abrangente que envolve estudos multicêntricos internacionais com milhares de pacientes. Os grupos são pareados para assegurar a homogeneidade quanto ao sexo, à idade e à gravidade da doença. Quando não há tratamento prévio, o ensaio pode ocorrer em paralelo com o uso de placebo sob delineamento duplo cego, em que nem os pacientes nem os médicos sabem qual intervenção foi atribuída. O placebo é composto por substâncias inertes, como farinha, sem conter princípio ativo.

Em cenários com fármacos de referência estabelecidos, como no confronto entre a linezolida e a vancomicina para infecções por estafilococo áureo resistente à meticilina ( MRSA ), realizam se estudos de não inferioridade ou superioridade. Comitês independentes acompanham continuamente os desfechos e podem interromper o estudo em caso de toxicidade inaceitável. Reações adversas comuns e de baixa gravidade que ocorrem em menos de 10% dos pacientes não motivam a suspensão da medicação.

Estratégias Comerciais e Regras de Prescrição

Após a comercialização, entram em pauta questões relativas à dispensação e às estratégias de mercado. O médico possui a prerrogativa de estipular na receita que não aceita o medicamento bioequivalente ou genérico, obrigando a farmácia a dispensar o medicamento de marca.

Além disso, substâncias de origem animal, como a heparina, não possuem medicamentos genéricos devido à variabilidade biológica da fonte natural. No cenário comercial, destaca se que uma das estratégias da indústria farmacêutica envolve o oferecimento de viagens e outras vantagens para médicos, influenciando o padrão de prescrição.

Definições e Diferenças Conceituais em Farmacologia

Na terminologia farmacológica, definem se os conceitos de acordo com a especificidade biológica e química da substância:

• Droga: Qualquer substância química que interage com o organismo vivo produzindo alterações fisiológicas ou comportamentais, incluindo compostos tóxicos como os inseticidas organofosforados. Essa categoria abrange qualquer substância que interage no organismo produzindo algum efeito benéfico ou maléfico.
• Fármaco: Substância de estrutura química purificada e bem definida, caracterizada por propriedades fisico químicas conhecidas, que produz um efeito terapêutico comprovado e benéfico no organismo. O fármaco é uma substância definida e caracterizada com propriedades ativas que produzem efeito terapêutico.
• Medicamento: Desse modo, o medicamento é o fármaco associado a ingredientes e componentes necessários para viabilizar sua administração terapêutica no paciente. Um exemplo notável é a Neosaldina, medicamento composto por substâncias ativas como a dipirona e um vasoconstrutor cerebral, além de excipientes como amido e sulfato de magnésio para dar liga.
• Remédio: Trata se de um conceito amplo que engloba substâncias de origem animal, vegetal, mineral, sintética, procedimentos, banhos terapêuticos e crenças utilizados com intenção benéfica.

Formas Farmacêuticas e Fenômeno do Placebo

A forma farmacêutica representa o estado físico final sob o qual o medicamento é apresentado para administração ao paciente, tais como comprimidos, drágeas, cápsulas, soluções injetáveis, xaropes, pomadas e supositórios. Desse modo, a forma farmacêutica refere se à forma final como os medicamentos se apresentam.

O placebo é definido como uma formulação desprovida de atividade farmacológica intrínseca. Desse modo, o placebo apresenta a aparência exata do medicamento real, porém é composto por substâncias inativas, como soro fisiológico, amido e açúcar.

Por sua vez, o efeito placebo corresponde a alterações fisiológicas ou psicológicas benéficas resultantes da crença na eficácia da intervenção prescrita. Portanto, o efeito placebo é o efeito terapêutico causado pela crença do paciente na eficácia da terapia.

Medicamentos de Referência e Proteção Patentária

O medicamento de referência é o fármaco inovador introduzido no mercado farmacêutico com marca própria pelo laboratório fabricante. Sua marca comercial pertence ao desenvolvedor, o qual detém a patente industrial por um período determinado de 10 anos para exploração comercial exclusiva.

O medicamento de referência, a exemplo da Novalgina, atua como o parâmetro científico de comparação obrigatório para o registro e validação de futuros medicamentos genéricos e similares após a expiração de sua proteção patentária. As indústrias farmacêuticas concorrentes preparam seus medicamentos aproximadamente dois anos antes da quebra de patente.

Após a expiração da patente, o laboratório detentor pode manter sua marca, produzir um genérico com outro nome para concorrer e vender sua matéria prima para outros fabricantes.

Conceito, Registro e Produção dos Genéricos

O medicamento genérico é produzido após o vencimento da patente do medicamento de referência, sendo designado exclusivamente pela Denominação Comum Brasileira (DCB) ou Internacional (DCI), sem nome de marca. Eles são produzidos após o vencimento da patente do medicamento de referência, contendo o mesmo fármaco, fórmula farmacêutica, dosagem, indicação e perfil de concentração sérica.

O registro de medicamentos genéricos baseia se em testes de equivalência de concentração, e não em ensaios clínicos de eficácia em pacientes sintomáticos. Ademais, para medicamentos antiarrítmicos, variações na resposta terapêutica entre diferentes marcas não são aceitáveis da mesma forma. Medicamentos genéricos ou similares devem apresentar equivalência em relação ao medicamento de referência em parâmetros como concentração, forma farmacêutica, tempo de dissolução no estômago e tempo para atingir a concentração sérica. A matéria prima para a fabricação de medicamentos genéricos é frequentemente importada de grandes fabricantes internacionais, como China e Índia.

Além disso, para conceder a certificação de equivalência terapêutica aos genéricos, órgãos competentes realizam avaliações. Além disso, a certificação de qualidade de indústrias de síntese de matéria prima é realizada por órgãos internacionais ou pelo FDA.

Protocolo e Amostragem dos Ensaios Farmacocinéticos

Para comprovar a bioequivalência, o medicamento genérico passa por testes realizados em laboratórios especializados utilizando voluntários saudáveis cadastrados.

1. Recrutamento: O estudo de bioequivalência utiliza voluntários saudáveis cadastrados.
2. Coleta basal: No estudo farmacocinético, coleta se sangue do paciente no tempo zero, antes da administração do medicamento.
3. Coleta inicial: O sangue é coletado após a administração do comprimido em intervalos sequenciais, como 10 e 20 minutos, até completar uma hora.
4. Coleta seriada: A partir de uma hora, o sangue passa a ser coletado de meia em meia hora.
5. Eliminação: Após um período suficiente para a eliminação completa do medicamento, as mesmas pessoas realizam o teste com o medicamento de referência.
6. Análise final: O perfil farmacocinético do genérico deve ser muito semelhante ao do medicamento de referência, aceitando se uma variação de mais ou menos 10%.

Medicamentos Similares e Critérios de Intercambiabilidade

O medicamento similar é denominado por marca comercial, produzido após o vencimento da patente do medicamento de referência, possuindo a mesma substância ativa, forma farmacêutica, dosagem e indicação. Produzidos após o vencimento da patente do medicamento de referência, eles possuem a mesma indicação terapêutica, sendo o Lisador um exemplo equivalente à dipirona comercializado sob marca comercial. Dessa forma, os medicamentos similares são equivalentes aos de referência, mas não são bioequivalentes por não passarem por testes de concentração sérica ao longo do tempo. O teste de dissolução de medicamentos similares é realizado in vitro utilizando um processo que simula as condições e o pH ácido do estômago. O similar intercambiável é um medicamento similar que passa por testes de bioequivalência, semelhante aos genéricos. A comprovação de bioequivalência permite que o profissional farmacêutico substitua o medicamento de referência prescrito pelo similar intercambiável devidamente registrado. Em doenças influenciadas por múltiplos fatores e condições estressoras, como a depressão, a variação na resposta ao tratamento ao mudar de marca não reflete necessariamente a qualidade do fármaco.

Comparacao entre medicamentos similares tradicionais e similares intercambiaveis.