Aula 1 Parte 3 Farmacocinética I

Visão Geral da Farmacocinética e Absorção

Esta aula aborda a diferenciação fundamental entre a farmacocinética, que descreve os processos de absorção, distribuição, biotransformação e excreção exercidos pelo organismo sobre o fármaco, e a farmacodinâmica, que estuda os efeitos e mecanismos de ação no corpo. Serão explorados os fatores que determinam a biodisponibilidade, incluindo as vias de administração, as propriedades físico químicas como a lipossolubilidade, e as interações com alimentos que modificam a taxa de absorção. Além disso, compreende se o impacto do metabolismo hepático de primeira passagem e das enzimas na ativação de compostos e na distribuição tecidual em cenários clínicos específicos.

Diferenças Fundamentais Entre Farmacocinética e Farmacodinâmica

A farmacocinética estuda a ação do organismo sobre o fármaco, englobando processos como a absorção, a distribuição, a biotransformação e a excreção do composto.

Por outro lado, a farmacodinâmica estuda os efeitos bioquímicos e fisiológicos dos fármacos no organismo, abrangendo a eliminação direta de patógenos por agentes antimicrobianos, antifúngicos e antivirais. Efeitos adversos como a nefrotoxicidade e a farmacodermia constituem manifestações farmacodinâmicas de toxicidade tecidual.

Ativação de Receptores e Ação da Insulina

A atuação da insulina exemplifica um fenômeno farmacodinâmico puro. Seja de origem endógena, liberada pelo pâncreas, seja de origem exógena, administrada a pacientes com diabetes mellitus, o hormônio liga se a receptores específicos localizados na superfície de células alvo, como os miócitos.

A ativação desses receptores desencadeia cascatas de sinalização intracelular que promovem o transporte e a captação da glicose presente na corrente sanguínea para o meio intracelular.

Conceito de Absorção e Vias de Administração

A absorção é a passagem do fármaco do local administrado para a circulação sistêmica, sendo mensurada em porcentagem. A via de administração altera substancialmente essa taxa.

Um fármaco administrado por via intravenosa é considerado 100% absorvido e disponível na circulação. Já na via oral, a taxa de absorção é variável e depende de parâmetros físico químicos.

Propriedades Físico Químicas e Sítios Intestinais de Absorção

Portanto, características físico químicas, como a lipossolubilidade e a absorção em pH ácido ou neutro, interferem diretamente nesse processo. Fármacos mais lipossolúveis ultrapassam melhor as barreiras do organismo, acumulam se nos tecidos adiposos e prolongam a permanência do efeito farmacodinâmico.

Fármacos que necessitam de meio extremamente ácido para dissolução são absorvidos no estômago, o qual representa um sítio minoritário devido à sua menor área de superfície e espessura tecidual. Além disso, o intestino delgado é longo, extremamente fino e possui microvilosidades voltadas para a absorção de nutrientes e fármacos, sendo que a minoria dos fármacos é absorvida no estômago, pois a maior parte é absorvida no intestino delgado.

Impacto da Alimentação na Absorção do Itraconazol

O itraconazol é um antifúngico potente utilizado no tratamento de micoses em geral, infecções de unha e frieiras, exemplificando a dependência de meio ácido e da motilidade gástrica para sua absorção. Quando administrado em jejum, a taxa de absorção do itraconazol situa se entre 23,5% e 30% da dose de 100 mg.

Contudo, quando ingerido durante ou imediatamente após uma refeição principal (ou acompanhado de bebidas ácidas, como sucos cítricos ou refrigerantes à base de cola), a secreção ácida gástrica estimulada e o retardo do esvaziamento gástrico elevam sua absorção para níveis superiores a 90%. Por esse motivo, a administração acompanhada de alimentos é recomendada para a otimização do tratamento.

Interações por Quelação e Formas Farmacêuticas

Os alimentos podem alterar tanto a extensão quanto a velocidade da absorção. Determinados fármacos mantêm a quantidade total absorvida inalterada, porém apresentam retardo na taxa de absorção na presença de alimentos, estendendo o tempo para pico plasmático de 30 minutos para 2 a 3 horas.

Em contrapartida, interações por quelação reduzem drasticamente a absorção, visto que o ciprofloxacino interage com íons como cálcio, ferro e magnésio. A coadministração de ciprofloxacina com leite ou derivados lácteos reduz sua absorção sistêmica para menos de 50%.

Perfusão Tecidual e Adaptação Posológica Por Via

A taxa de absorção e a distribuição dependem da perfusão sanguínea nos tecidos de administração e de ação. Dessa forma, a perfusão sanguínea no local de absorção e nos sítios de ação determina a quantidade de fármaco que chega aos tecidos, sendo que tecidos pouco irrigados, como o tecido adiposo, requerem doses maiores. As diferenças de absorção entre vias exigem adequações posológicas, de modo que a ciprofloxacina administrada por via intravenosa possui biodisponibilidade de 100% (400 mg IV), ao passo que por via oral prescrevem se 500 mg VO para compensar a perda de aproximadamente 25% do fármaco no trato digestivo.

Na via tópica, a área exposta e as características teciduais determinam a quantidade absorvida. Em lactentes, a maior relação entre superfície corporal e peso, associada à menor espessura cutânea, resulta em absorção sistêmica substancialmente maior de corticoides tópicos, aumentando o risco de efeitos adversos graves em comparação aos adultos. Ademais, a frequência de uso do fármaco influencia diretamente a ocorrência de efeitos adversos sérios.

Conceito e Variações Percentuais da Biodisponibilidade

A biodisponibilidade é a quantidade de fármaco inalterado que alcança a circulação sistêmica, sendo mensurada em porcentagem da dose administrada. Diferentes fármacos administrados por via oral exibem valores variados de biodisponibilidade, como opioides potentes que apresentam valores em torno de 52%, e a piridostigmina cerca de 14%.

O propranolol apresenta baixa biodisponibilidade (cerca de 26%) devido à absorção diminuída e ao efeito de primeira passagem hepática. Para compensar as frações perdidas na absorção ineficiente ou no metabolismo pré sistêmico, as formulações farmacêuticas ajustam a dose administrada.

Distribuição Tecidual e Ligação a Proteínas Plasmáticas

A distribuição é definida como a passagem do fármaco da corrente sanguínea para os tecidos. Dessa forma, a distribuição de um fármaco depende principalmente da sua lipossolubilidade, de modo que quanto mais lipossolúvel o fármaco, maior é a sua distribuição, permitindo amplo volume de acúmulo no tecido adiposo e prolongando a duração do seu efeito.

Em contrapartida, fármacos hidrossolúveis mantêm se predominantemente contidos na circulação vascular. Para permanecer predominantemente na corrente sanguínea, o fármaco não deve apresentar um volume de distribuição muito grande. Além disso, a ligação às proteínas plasmáticas altera a distribuição do fármaco, atuando como fator determinante na fração livre.

Acúmulo de Benzodiazepínicos em Infusão Contínua de UTI

O alprazolam e o diazepam são exemplos de benzodiazepínicos que atuam como ansiolíticos, sendo que a lipossolubilidade desses fármacos prolonga a permanência e o efeito farmacodinâmico no organismo. O midazolam é um fármaco muito utilizado em infusão contínua por bomba para sedação de pacientes em UTI, e o fentanil e o propofol também são fármacos utilizados em ambiente de UTI para analgesia e sedação, respectivamente.

Durante tratamentos prolongados, ocorre acúmulo significativo no tecido adiposo. Após a interrupção da infusão, o fármaco retido na gordura é liberado gradualmente na circulação, retardando o despertar e a recuperação do nível de consciência do paciente por um período de 1 a 2 dias.

Sistemas Enzimáticos e Biotransformação Hepática P450

A biotransformação ou metabolização consiste na alteração química do fármaco em metabólitos ativos, inativos ou de maior hidrossolubilidade, facilitando sua posterior excreção. Esse processo ocorre geralmente sob ação enzimática. A biotransformação ocorre principalmente no fígado, sendo menos frequente nos rins, pulmões e sangue.

O fígado é o principal órgão e centro metabolizador de substâncias no organismo, cuja atividade é desempenhada predominantemente pelo sistema enzimático do citocromo P450 (CYP450). O citocromo P450 atua como um conjunto de enzimas hepáticas que participa ativamente da metabolização. Reações também ocorrem no plasma por meio de esterases plasmáticas.

Ativação Hepática e Mecanismo dos Pró fármacos

A biotransformação hepática também atua na ativação de alguns fármacos, que são denominados pró fármacos. O anti hipertensivo enalapril é classificado como pró fármaco, desprovido de atividade intrínseca direta; após sua absorção oral e passagem pelo fígado, é metabolizado no enalaprilato, que é o metabólito ativo gerado e exerce o efeito terapêutico pretendido.

Impacto do Efeito de Primeira Passagem Hepática

O efeito de primeira passagem ocorre quando há biotransformação do fármaco antes que ele atinja o local de ação. Esse metabolismo pré sistêmico ocorre no epitélio intestinal, no sangue mesentérico e, prioritariamente, no fígado, logo após a absorção via circulação portal.

Medicamentos submetidos a um ostensivo efeito de primeira passagem apresentam redução marcante da sua biodisponibilidade oral, como o propranolol. A adrenalina possui 100% de efeito de primeira passagem, o que impede a sua administração por via oral.

Investigação Farmacocinética na Fase Um dos Ensaios Clínicos

As propriedades farmacocinéticas dos compostos são investigadas durante a Fase 1 dos ensaios clínicos. Destaca se que esses exames ocorrem estritamente em voluntários sadios e não em pacientes.

Algo frequentemente cobrado em provas é a identificação das fases dos ensaios clínicos (como a Fase 1) a partir da apresentação de casos clínicos que descrevem a história do paciente, reações adversas ou etapas do desenvolvimento do fármaco.

Dicas Para Provas