Aula 12 Antimicrobianos I Parte 1

Panorama da escolha antimicrobiana racional

A escolha racional do antimicrobiano inicia se frequentemente de forma empírica, orientada pelo provável sítio da infecção, pela gravidade do paciente e por ferramentas rápidas como a coloração de Gram. O manejo adequado exige diferenciar bactérias típicas, atípicas e anaeróbias, ponderando a indicação mandatória de bactericidas em cenários como meningite, endocardite e neutropenia. Com a posterior identificação microbiológica, institui se a terapia dirigida para o descalonamento seguro. Além disso, avaliar a farmacocinética, a toxicidade e os principais mecanismos de resistência — como bombas de efluxo, betalactamases e modificação de porinas — permite selecionar o tratamento mais eficaz e seguro.

Patógenos prováveis orientam a escolha

Conhecer os possíveis patógenos causadores de uma infecção é fundamental para a escolha adequada do antimicrobiano. O tempo de internação também deve ser considerado, pois ajuda a avaliar se a infecção pode ser causada por bactérias associadas ao ambiente hospitalar.

Menos de 50% das culturas enviadas ao laboratório apresentam resultado positivo. Nesse contexto, a predominância de bactérias gram positivas na amostra pode orientar a escolha de cobertura antimicrobiana contra gram positivos.

Princípio da coloração de Gram

A coloração de Gram separa as bactérias em gram positivas, que se coram em tom arroxeado, e gram negativas, que se coram em tom avermelhado. A coloração de Gram permite diferenciar bactérias gram positivas de bactérias gram negativas.

Esse método possibilita distinguir, por exemplo, uma bactéria gram positiva de Pseudomonas aeruginosa, que é uma bactéria gram negativa. Essa diferenciação morfotintorial constitui uma ferramenta relevante na prática clínica e no manejo de pacientes em terapia intensiva.

Caso clínico de pneumonia associada à ventilação

Em pacientes intubados sem infecção prévia, como após traumatismo cranioencefálico com comprometimento respiratório, uma pneumonia associada à ventilação mecânica pode surgir após vários dias de intubação, tipicamente por volta do quinto ao sétimo dia.

O aparecimento de febre pode acompanhar o desenvolvimento de pneumonia associada à ventilação mecânica. No monitoramento, a queda da oxigenação pode levar à necessidade de aumentar o aporte de oxigênio. Em paralelo, a proteína C reativa pode aumentar durante uma infecção e o hemograma pode mostrar aumento de células jovens com leucocitose. Ao exame de imagem, uma área de consolidação pulmonar pode ser observada em um paciente com pneumonia, indicando o início da antibioticoterapia.

Coleta de culturas antes do antibiótico

As amostras para cultura devem ser coletadas antes do início do antibiótico para orientar a conduta terapêutica.

1. Reconhecimento de alterações: a equipe observa elevação do volume, mudança de cor, maior viscosidade e aspecto opalescente da secreção traqueal junto à febre.
2. Coleta respiratória: o aspirado traqueal pode ser coletado para investigação microbiológica em pacientes intubados durante a aspiração rotineira.
3. Coleta de outros sítios: em um paciente sondado, a urina pode ser coletada para cultura, e amostras de sangue podem ser coletadas para cultura.
4. Envio e tratamento: o material coletado é prontamente enviado ao laboratório para análise antes da primeira dose antimicrobiana.

Gram da secreção guiando cobertura empírica

A coloração de Gram pode auxiliar na escolha inicial de um antimicrobiano. Ao analisar a amostra em lâmina, o procedimento permite verificar se há predominância de bactérias gram positivas ou gram negativas, servindo como um indicador empírico para a decisão terapêutica.

Se houver predominância de gram negativos, a cobertura antimicrobiana empírica deve ser direcionada a gram negativos. No caso da pneumonia associada à ventilação mecânica, a cobertura para gram negativos deve estar sempre presente: mesmo quando predominam gram positivos, cobrem se ambos os grupos devido à maior probabilidade de infecção por gram negativos.

Terapia empírica e sítio da infecção

No início da maioria dos tratamentos de infecções, a escolha da terapia antimicrobiana é empírica, sendo iniciada antes de se conhecer ou identificar o agente infeccioso causador. Por esse motivo, a escolha do tratamento empírico deve considerar o sítio da infecção e depende dos principais patógenos associados a cada sítio, como observado na infecção urinária, nas infecções de pele e na pneumonia comunitária.

A resposta terapêutica também varia conforme o tecido alvo. Há, por exemplo, antimicrobiano que é degradado por uma substância presente no pulmão, o que impede seu uso em pneumonias, embora permaneça plenamente ativo no tratamento de endocardite.

Patógenos predominantes por sítio

O conhecimento geral sobre a distribuição dos patógenos mais comuns em cada sítio orienta a seleção inicial da medicação. Nas infecções de pele, por exemplo, predominam os estafilococos, enquanto nas infecções urinárias observa se predomínio de enterobactérias.

Com base nesses padrões microbiológicos, estabelece se o tratamento empírico adequado para cada quadro clínico, cabendo ao isolamento posterior do microrganismo a função de confirmar a escolha inicial.

Limitações da cultura e antibiograma

Menos de 50% das culturas enviadas ao laboratório resultam no isolamento do agente causal. Esse índice reforça que a grande maioria dos quadros é conduzida inicialmente por terapia empírica baseada em critérios clínicos.

Quando o patógeno é isolado e há um antibiograma disponível, o tratamento pode ser guiado pelos resultados de sensibilidade, de modo que, quando o antibiograma é positivo, seu resultado pode confirmar a escolha inicial do tratamento. Assim, o antibiograma pode orientar a escolha do antimicrobiano. Nos casos em que a conduta inicial não obtém sucesso, o exame orienta a mudança após 24 a 48 horas para adequar o tratamento.

Bactérias típicas versus atípicas intracelulares

As bactérias típicas são descritas como bactérias comuns, coram se pela técnica de Gram e geralmente habitam o espaço entre as células humanas no interstício, sem penetrar no meio intracelular, a exemplo dos estafilococos.

Em contrapartida, as bactérias atípicas, como os micoplasmas e a Chlamydia, não se coram pelo método de Gram e podem habitar o interior das células.

A possibilidade de uma bactéria atípica causar a infecção deve ser considerada conforme o sítio infeccioso, visto que o tratamento de infecções por bactérias intracelulares requer um antimicrobiano que penetre nas células.

Estreptococos, enterococos e sítios gram positivos

Estreptococos e estafilococos são causas comuns de infecções de pele. No trato respiratório superior, a maioria das faringites é causada por estreptococos, sendo que o Streptococcus pyogenes é uma causa comum de faringite e de afecções cutâneas.

O Streptococcus pneumoniae, também chamado pneumococo, pode causar pneumonia e causa muitas pneumonias adquiridas na comunidade. Esse mesmo patógeno, o Streptococcus pneumoniae também pode causar meningite.

Fermentadores e não fermentadores gram negativos

As bactérias gram negativas englobam espécies fermentadoras e não fermentadoras associadas a diferentes quadros clínicos:

• Haemophilus influenzae: bactéria que pode causar infecções respiratórias.
• Treponema pallidum: bactéria gram negativa que causa sífilis.
• Salmonella e Shigella: bactérias que podem causar infecções intestinais.
• Pseudomonas: exemplo de bactéria gram negativa não fermentadora.

Anaeróbios e papel do metronidazol

As bactérias anaeróbias crescem na ausência de oxigênio. No organismo humano, as bactérias anaeróbias são encontradas no intestino, na boca e na genitália feminina, ocorrendo nesta última em menor quantidade.

A sensibilidade aos fármacos varia conforme a classe terapêutica, de modo que nem todo antimicrobiano é eficaz contra bactérias anaeróbias. O metronidazol tem atividade contra bactérias anaeróbias, destacando se pelo uso antiparasitário e por prescrições em procedimentos odontológicos.

Carbapenêmicos e amplo espectro anaeróbio

Antimicrobianos de amplo espectro podem atuar contra microrganismos anaeróbios e contra agentes classificados como típicos ou atípicos. Entre eles, os carbapenêmicos atuam sobre gram positivos, gram negativos e anaeróbios, configurando agentes de grande potência.

Bactericidas versus bacteriostáticos: definições

Sistema imune e escolha no imunocomprometido

A morte das bactérias cujo crescimento foi inibido por bacteriostáticos ocorre com auxílio principalmente do sistema imune do paciente. Por essa razão, a eficiência imunológica é relevante no tratamento e na seleção do antimicrobiano.

Em pacientes com imunidade pouco eficiente, como os submetidos a quimioterapia, que deprime o sistema imune, não se deve usar bacteriostático, sendo necessário empregar um bactericida.

Quando o bactericida é obrigatório

• Uso indiferente de bactericidas ou bacteriostáticos: na maioria dos casos, desde que haja indicação para o tipo de infecção, tanto bactericidas quanto bacteriostáticos podem ser utilizados com resultados clínicos semelhantes, como em pneumonia, infecções de pele e partes moles e infecção abdominal.
• Indicação obrigatória de bactericidas: situações que exigem bactericida de forma mandatória, englobando endocardite, meningite e neutropenia.

Gravidade e margem terapêutica

A gravidade do paciente e o risco de vida representam os fatores iniciais determinantes na escolha do antimicrobiano. Um paciente jovem, sem comorbidades e com quadro localizado oferece maior margem terapêutica, permitindo tempo hábil para corrigir a conduta caso a resposta clínica não seja ideal.

Em uma infecção localizada de um paciente clinicamente estável, é seguro escolher um antimicrobiano de potência moderada com espectro focado no sítio da infecção, como em amigdalites ou infecções urinárias. Por outro lado, indivíduos com HIV podem apresentar comprometimento imunológico significativo, enquanto pacientes transplantados frequentemente utilizam medicamentos imunossupressores, reduzindo a tolerância a falhas terapêuticas.

Cobertura ampla e descalonamento na UTI

Em pacientes críticos internados em UTI, nos quais o risco de óbito precoce é iminente, a abordagem inicial exige cobertura empírica ampla, associando fármacos contra bactérias gram positivas, gram negativas, anaeróbios e até antifúngicos.

Quando os resultados microbiológicos identificam o patógeno e orientam a terapia, torna se possível retirar antimicrobianos de cobertura desnecessários. Se a presença de anaeróbios ou gram positivos for descartada, suspende se a cobertura correspondente, assim como o fluconazol é retirado caso não haja infecção fúngica. Após o isolamento de uma bactéria sensível, o tratamento pode ser ajustado para um antimicrobiano de espectro focado naquele agente específico.

Eliminação urinária ou biliar das quinolonas

O sítio da infecção exerce papel direto na seleção do antimicrobiano, pois a via de excreção do fármaco precisa alcançar o tecido acometido. Determinados medicamentos são eliminados preferencialmente pela bile, enquanto outros apresentam depuração pela urina.

Dentro da classe das quinolonas, o ciprofloxacino e o levofloxacino atingem o trato urinário por terem excreção renal, sendo opções adequadas para infecção urinária. Em contrapartida, o moxifloxacino é eliminado por via biliar e nunca deve ser utilizado no tratamento de infecções urinárias.

Espectro amplo versus direcionado ao sítio

Antimicrobianos de amplo espectro atuam contra bactérias gram positivas e gram negativas, cobrindo também anaeróbios, bactérias típicas e atípicas.

Quando o sítio infeccioso é conhecido, a escolha pode ser direcionada: a maioria das infecções urinárias é atribuída a bacilos e, salvo exceções, mais de 90% dos casos são causados por bacilos gram negativos. Contudo, em um paciente com antecedente de acidente vascular cerebral, acamado há um ano, sondado, sem controle urinário e com internações repetidas em UTI, já não é possível supor que a infecção urinária seja causada apenas por esse grupo.

Monoterapia, sinergismo e associações

Em algumas situações, o tratamento é feito com um único antimicrobiano. A monoterapia é empregada quando há garantia de que um único fármaco é suficiente; caso contrário, utilizam se dois ou mais medicamentos.

A combinação pode visar ao sinergismo, situação em que um fármaco potencializa o outro contra o mesmo patógeno. Diante de um patógeno resistente, como no caso de Acinetobacter resistente a múltiplos fármacos, pode se usar mais de um antimicrobiano com a finalidade de atingir esse agente. Quando o agente é desconhecido, associam se dois, três ou quatro fármacos com coberturas complementares para gram positivos, gram negativos, anaeróbios e fungos.

Sensibilidade e escolha da via

A sensibilidade do microrganismo ao antimicrobiano deve ser considerada na seleção do tratamento, avaliando se o agente é sensível e o grau dessa sensibilidade ou resistência.

Quanto à via de administração, a via intravenosa é indicada para pacientes graves, mesmo diante de antimicrobianos com absorção digestiva completa. Nesses quadros graves, o comprometimento precoce da circulação esplâncnica pode prejudicar a absorção gastrointestinal de fármacos administrados por via oral. Após a estabilização clínica e com o paciente absorvendo adequadamente, pode se fazer a transição para a via oral, que é a escolha padrão no paciente ambulatorial.

Albumina, rim e fígado na escolha

Propriedades farmacocinéticas, incluindo a hidrossolubilidade ou lipossolubilidade e a ligação às proteínas séricas, variam conforme o fármaco e influenciam a seleção terapêutica. A taxa de ligação à albumina deve ser considerada quando o paciente apresenta hipoalbuminemia, como ocorre no paciente séptico, demandando a escolha de fármacos menos dependentes dessa proteína.

As funções renal e hepática do paciente também devem ser consideradas na escolha do antimicrobiano. Nesse sentido, a presença de insuficiência renal prévia pode levar à substituição do fármaco por outra opção terapêutica.

Nefrotoxicidade da amicacina no paciente renal

A avaliação da toxicidade é um fator determinante na escolha terapêutica, exigindo analisar o paciente de forma global. Em um quadro de sepse abdominal em paciente sob imunossupressão e com insuficiência renal moderada, a sobrecarga ao órgão deve ser evitada.

Embora o aminoglicosídeo possa apresentar maior efetividade, a amicacina pode causar insuficiência renal em 15% a 25% dos pacientes. Diante de um rim já comprometido, opta se pela ceftriaxona para não somar uma lesão renal à sepse, evidenciando que a escolha do antimicrobiano deve considerar o paciente como um todo.

Custo, acesso e eficácia preservada

O custo do antimicrobiano influencia o acesso do paciente ao tratamento e deve ser considerado na escolha do antimicrobiano. Na prática ambulatorial, prescrever um medicamento financeiramente inacessível inviabiliza a adesão, enquanto no hospital certos fármacos exigem justificativa extensa para liberação.

Em determinadas circunstâncias, o custo integra a escolha do antimicrobiano para garantir a viabilidade terapêutica. Contudo, a contenção financeira nunca deve comprometer o desfecho clínico: opta se pelo de menor custo desde que tenha boa eficácia.

Profilaxia cirúrgica: tempo e sítio

A profilaxia antimicrobiana tem como objetivo prevenir infecção, sendo aplicada em pacientes sem infecção prévia. Em contextos cirúrgicos, a maioria das cirurgias requer profilaxia antimicrobiana, embora algumas não precisem de cobertura profilática.

Na profilaxia cirúrgica, o antimicrobiano pode ser administrado por via intravenosa meia hora antes da incisão e deve alcançar o sítio que será manipulado. Na neurocirurgia, por exemplo, a escolha do antimicrobiano profilático deve considerar sua capacidade de penetrar no sistema nervoso central.

Evidências e limites da profilaxia

A administração de antimicrobianos antes e durante o ato operatório justifica se pela diminuição das taxas infecciosas. Contudo, não existe profilaxia 100% garantida: a profilaxia antimicrobiana reduz o risco de infecção pós operatória, mas não elimina totalmente o perigo.

Estudos controlados e randomizados podem demonstrar que a profilaxia antimicrobiana não altera os desfechos de determinadas cirurgias, como ocorre na hemorroidectomia, devido à persistência de contaminação bacteriana local. Mesmo assim, a prática é mantida com frequência para resguardo institucional e proteção jurídica.

Terapia preventiva na bacteriúria assintomática

A terapia antimicrobiana preventiva é usada quando o paciente tem um patógeno, mas ainda não apresenta infecção. Em uma cirurgia cardíaca planejada, solicitam se exames pré operatórios de rotina. Uma cultura de urina pode ser positiva em um paciente sem sintomas.

Se a urocultura evidencia Escherichia coli em paciente assintomático, retarda se a cirurgia para erradicar a bactéria antes do ato cirúrgico. Embora essa bactéria componha a flora intestinal sem causar dano local, sua disseminação pela via linfática e pela corrente sanguínea permite que ela alcance o tecido cardíaco manipulado e provoque infecção grave no sítio operatório.

Terapia dirigida pela CIM

Na terapia dirigida, o antibiograma orienta a conduta terapêutica e explica a evolução clínica observada. Em situações nas quais o paciente apresenta redução parcial de febre e PCR, o teste pode revelar uma concentração inibitória mínima (CIM) elevada, com agente sensível ou intermediário, justificando o controle incompleto e orientando a substituição do fármaco ou a ampliação da cobertura associada.

O antibiograma também permite descalonar a terapia e retirar fármacos desnecessários. No manejo clínico, quando três antimicrobianos empíricos funcionam, não se sabe qual está agindo de forma determinante; com o isolamento definitivo do patógeno, suspendem se coberturas excedentes, como anaerobicidas e antifúngicos, preservando unicamente o agente necessário.

Supressão de recidiva em imunossuprimidos

A terapia supressiva é indicada em cenários clínicos específicos, como em pacientes com HIV internados por infecções graves. Após o controle dos sintomas agudos e no momento da alta hospitalar, mantém se uma dose mais baixa do antibiótico por 3, 4 ou 5 meses, e em determinados casos por anos.

Como indivíduos imunocomprometidos não dispõem de resposta imune suficiente para eliminar resíduos bacterianos latentes, a interrupção completa do antimicrobiano propiciaria o retorno do quadro infeccioso. Essa mesma abordagem para evitar recidivas estende se a pacientes transplantados em uso regular de imunossupressores.

Estágios da doença e categorias terapêuticas

A oxacilina é um antibiótico beta lactâmico. As porinas são proteínas da membrana bacteriana. A Comissão de Controle de Infecção Hospitalar (CCIH) é uma comissão que atua no controle de infecções hospitalares.

Por que estudar resistência bacteriana

O conhecimento sobre os mecanismos de resistência auxilia diretamente na escolha adequada do antimicrobiano. Mesmo após a redução da exposição ao fármaco, permanece uma espécie de memória na bactéria que favorece o retorno mais rápido da resistência caso haja nova exposição, tornando fundamental a prática do uso controlado e restrito.

Porinas modificadas barram o antibiótico

As porinas são proteínas produzidas pela própria bactéria localizadas na superfície externa, cuja função principal é permitir a entrada de nutrientes e substâncias essenciais à sua sobrevivência. Muitos antimicrobianos aproveitam esses mesmos canais proteicos para penetrar na célula bacteriana.

Quando o tratamento não elimina a totalidade da população bacteriana, as bactérias remanescentes aprendem a via de entrada do fármaco. A produção de porinas modificadas impede a entrada do fármaco e consolida esse processo como um relevante mecanismo de resistência aos antimicrobianos.

Bomba de efluxo e Pseudomonas

A bomba de efluxo constitui um sistema de expulsão celular que a bactéria utiliza para lançar o antibiótico para fora. O aumento da expressão dessas bombas reduz diretamente a eficácia dos antimicrobianos.

Dois mecanismos de resistência distintos podem coexistir na mesma bactéria de forma simultânea. A Pseudomonas destaca se por apresentar tanto a alteração de porinas quanto o aumento na atividade das bombas de efluxo, o que explica a facilidade com que essa espécie desenvolve resistência.

Alteração do sítio de ligação

Todo antimicrobiano atua ligando se a um local de ligação específico na bactéria. A alteração do sítio de ação constitui uma estratégia central de defesa bacteriana. Caso a bactéria modifique esse sítio de ação, o antibiótico perde a capacidade de se ligar e não exerce seu efeito farmacológico, de modo que a modificação desse ponto de ligação caracteriza mais um importante mecanismo de resistência aos antimicrobianos.

Trata se de um mecanismo adquirido, e não natural, demonstrando que determinados mecanismos de resistência bacteriana são desenvolvidos ao longo do tempo.

PBPs alteradas e resistência à oxacilina

As proteínas ligadoras de penicilina (PBPs) participam da produção do peptidoglicano, componente que confere rigidez à parede celular para suportar pressões internas e externas. Os antimicrobianos betalactâmicos, como as penicilinas, inibem as PBPs, impedindo a produção adequada de peptidoglicano e provocando a lise bacteriana.

Na resistência à oxacilina, a bactéria produz uma PBP diferente. Essa enzima alterada continua sintetizando peptidoglicano, mas reduz a ligação de antibióticos ao alvo, permitindo a sobrevivência de linhagens resistentes em ambiente hospitalar.

Betalactamases e hidrólise enzimática

O mecanismo de resistência mais comum, observado principalmente em bactérias gram negativas, é o enzimático. Nesse processo, as bactérias produzem enzimas que degradam e inativam os antimicrobianos, atuando sobretudo sobre o seu sítio ativo.

O grupo enzimático mais relevante é o das betalactamases, que inativam fármacos betalactâmicos por meio de hidrólise. Essa classe de antimicrobianos engloba as penicilinas e as cefalosporinas, família que inclui representantes como a cefalexina e a ceftriaxona.

Quadro comparativo dos mecanismos de resistência

Mecanismos de resistência bacteriana e suas principais características.

Resistência intrínseca: Serratia e Mycoplasma

A resistência natural ou intrínseca existe naturalmente e não resulta de uma aquisição recente, pois a bactéria nunca foi sensível ao fármaco. Diferente dos mecanismos adquiridos, o microrganismo não possui os alvos biológicos necessários para a atuação daquele agente específico.

A Serratia pode integrar a microbiota intestinal e causar infecção quando está fora do intestino. Esse bacilo apresenta resistência intrínseca à polimixina porque Serratia apresenta resistência intrínseca à polimixina devido à ausência de um alvo adequado para sua ação, não possuindo o local de ligação do fármaco. De modo análogo, Mycoplasma não possui parede celular e, portanto, é insensível a antimicrobianos que atuam inibindo a síntese da parede celular bacteriana.

Multirresistência adquirida no paciente DPOC

A resistência adquirida é decorrente do contato progressivo com antibacterianos, sendo que a resistência bacteriana é um problema relevante em unidades de terapia intensiva. A exposição repetida a antibióticos favorece a seleção de bactérias capazes de sobreviver a esses medicamentos, assim como o contato repetido das bactérias com antibióticos pode favorecer sua capacidade de sobreviver a esses medicamentos em ambientes hospitalares.

O diagnóstico de DPOC significa doença pulmonar obstrutiva crônica, condição que associa pacientes com DPOC a idade avançada e tabagismo. Esses pacientes com DPOC podem apresentar pneumonia de repetição e internações frequentes. Nesses quadros, as bactérias colonizantes desenvolvem multirresistência mediante redução de permeabilidade, aumento de efluxo, produção de enzimas e alteração do sítio de ação.

CCIH e recuperação da sensibilidade ao meropenem

A bactéria Pseudomonas é naturalmente sensível ao meropenem, sendo Pseudomonas descrita como naturalmente sensível ao meropenem. Contudo, Pseudomonas pode desenvolver resistência ao meropenem, e Pseudomonas pode desenvolver resistência ao meropenem, comprometendo sua eficácia clínica. Para conter esse processo, a CCIH participa da gestão do uso de antimicrobianos no hospital. A CCIH é multiprofissional, e a equipe da CCIH pode incluir farmacêutico clínico, enfermeiro e epidemiologista, além de médicos infectologistas.

A redução da exposição ao meropenem pode favorecer o retorno da sensibilidade de Pseudomonas ao antibiótico após restrição de uso. Como a manutenção de mecanismos de resistência pode ter custo energético para a bactéria, na ausência de exposição ao meropenem, a bactéria pode reduzir a manutenção de mecanismos de efluxo relacionados a esse antibiótico, restaurando a resposta terapêutica.

Dicas Para Provas