Aula 12 Parte 2 Antimicrobianos Beta Lactâmicos

Panorama dos Beta Lactâmicos e Resistência

Os beta lactâmicos constituem a maior classe de antimicrobianos e compartilham um mesmo princípio: bloquear a síntese do peptideoglicano da parede celular bacteriana, levando a bactéria à lise osmótica. Suas quatro subclasses — penicilinas, cefalosporinas, carbapenêmicos e monobactâmicos — possuem o anel beta lactâmico, estrutura essencial para a atividade do fármaco e, ao mesmo tempo, o alvo principal dos mecanismos de resistência bacteriana. Bactérias produtoras de enzimas como penicilinases, ESBL, KPC e metalo beta lactamases hidrolisam esse anel e inativam o antibiótico. Para contornar essa resistência, a indústria desenvolveu inibidores de beta lactamase — do clavulanato clássico aos mais recentes avibactam e relebactam —, cuja compreensão é indispensável para a escolha terapêutica racional.

Bloqueio do Peptideoglicano e Lise Osmótica

Os beta lactâmicos atuam sobre a parede celular bacteriana, inibindo a produção de peptideoglicano. As bactérias Gram positivas apresentam maior quantidade de peptideoglicano, enquanto as Gram negativas possuem menor quantidade. Em qualquer bactéria com parede celular, porém, essa estrutura é vital.

Ao bloquear a síntese do peptideoglicano, o beta lactâmico torna a bactéria incapaz de resistir às diferenças de pressão osmótica. O resultado é a ruptura da célula bacteriana — a lise osmótica.

Funções Vitais do Peptideoglicano

O peptideoglicano desempenha funções essenciais para a sobrevivência bacteriana.

• Forma bacteriana: determina a forma da bactéria, arredondada ou alongada — um bacilo com pouco peptideoglicano torna se progressivamente arredondado até se romper.
• Rigidez: confere rigidez à parede celular.
• Proteção contra lise osmótica: protege a bactéria da ruptura por diferença de pressão osmótica.
• Integridade celular: garante a integridade celular sob estresse osmótico.

Ligações Cruzadas Impedidas pelo Beta Lactâmico

O peptideoglicano é formado por cadeias de aminoácidos peptídicos unidos entre si por ligações cruzadas. O beta lactâmico impede a formação dessas ligações. Sem elas, a cadeia não se constitui e a estrutura perde suas características de rigidez e proteção, levando à destruição da bactéria.

Quatro Subclasses e Alvo das Beta Lactamases

Os beta lactâmicos constituem a maior classe de antimicrobianos e compreendem quatro subclasses: penicilinas, cefalosporinas, carbapenêmicos e monobactâmicos. Os monobactâmicos têm um único representante, o aztreonam.

Todos esses fármacos compartilham o anel beta lactâmico, estrutura essencial para sua atividade. As beta lactamases degradam antibióticos que possuem esse anel; por isso, um antibiótico sem anel beta lactâmico não é alvo dessas enzimas. Estafilococos coagulase negativos e estreptococos não produzem penicilinase.

Anel Quadrangular Essencial à Atividade

O anel beta lactâmico é uma estrutura quadrangular composta por quatro átomos, incluindo um nitrogênio e um carbono ligado a um oxigênio. Essa estrutura é comum às penicilinas, cefalosporinas e carbapenêmicos, sendo essencial para a atividade farmacológica. Se o anel for rompido por qualquer motivo, o antibiótico perde o efeito completamente.

Penicilinase e Hidrólise do Anel

No mecanismo de resistência enzimático, algumas bactérias produzem enzimas que hidrolisam o anel beta lactâmico e inativam o antibiótico. Essa hidrólise incorpora OH e H à molécula, e a penicilina hidrolisada deixa de ter efeito. A enzima responsável é a penicilinase.

O Staphylococcus aureus pode produzir penicilinase, que hidrolisa a penicilina. Já os estreptococos não produzem essa enzima.

Benzilpenicilinas: Estreptococos Sim, Estafilococos Não

As benzilpenicilinas agem muito bem contra gram positivos, principalmente estreptococos. Contra estafilococos, porém, são ineficazes, já que esses microrganismos produzem penicilinase. Quando há risco de infecção por Staphylococcus aureus, não se deve usar benzilpenicilina sem considerar a resistência do microrganismo; em um tratamento empírico com esse risco, a benzilpenicilina não deve ser usada.

A penicilina G cristalina não possui apresentação oral — é apenas injetável e utilizada em ambiente hospitalar.

Formas Oral e de Depósito

A fenoximetilpenicilina (Pen Ve Oral) representa a forma oral das benzilpenicilinas, sendo estável ao ácido gástrico. Entre as formas de depósito, destaca se a penicilina G benzatina, cuja aplicação é dolorosa. Para amenizar o desconforto, associa se lidocaína no momento da injeção, embora a dor costume reaparecer depois.

Essas penicilinas mantêm seu espaço terapêutico, sendo utilizadas, por exemplo, no tratamento da sífilis.

Cristalina: Meia Vida Curta e Infusões Frequentes

A penicilina G cristalina é administrada exclusivamente por via intravenosa e possui meia vida muito curta, de 0,5 hora. Após a dose, o pico sérico é elevado, mas cerca de 4 horas depois a concentração já cai a níveis insuficientes, exigindo nova administração. O esquema padrão consiste em infusão intravenosa de 30 minutos a cada 4 horas, o que representa grande carga de trabalho para a enfermagem.

No hospital, a cristalina pode ser usada na pneumonia do recém nascido, já que os estreptococos são muito sensíveis, e eventualmente na erisipela. Ainda assim, pelo esquema trabalhoso, com frequência prefere se a cefazolina, que pode ser administrada a cada 8 horas.

Benzatina: Dose Única na Faringoamigdalite

A penicilina benzatina (Benzetacil) possui meia vida de 336 horas, mas não tem ação rápida: leva cerca de 8 horas para atingir concentração adequada. Na faringoamigdalite em ambulatório, é uma alternativa para o paciente que não deseja tomar comprimidos duas vezes ao dia por 7 a 10 dias. Se o paciente aceita a dose única, pode se aplicar a benzatina e prescrever dipirona no primeiro dia, até o antimicrobiano começar a agir.

As opções devem ser apresentadas ao paciente, considerando o desconforto local da aplicação. Um motorista, por exemplo, pode sentir incômodo por permanecer sentado o dia inteiro após a injeção.

Resistência Varia por Bactéria e Fármaco

As benzilpenicilinas continuam tendo papel relevante apesar de muito antigas. O desenvolvimento de resistência não é uniforme: depende da bactéria e do antimicrobiano em questão. A vancomicina, descoberta em 1950, é usada até hoje, e foram encontrados apenas 12 isolados de estafilococos resistentes a ela. Já os enterococos, mesmo sendo sensíveis à vancomicina, podem desenvolver resistência a ela com maior facilidade, com vários casos descritos.

O estreptococo raramente se mostra resistente à ceftriaxona, cefalosporina de terceira geração. Os bacilos gram negativos, em contrapartida, desenvolvem resistência com grande facilidade.

Indicações por Formulação de Benzilpenicilina

Comparação das indicações conforme a formulação de benzilpenicilina.

Oxacilina Estável à Penicilinase

No tratamento empírico com risco de infecção por S. aureus, as benzilpenicilinas não devem ser utilizadas, pois esse microrganismo tem grande probabilidade de produzir penicilinases que hidrolisam a penicilina. Para contornar esse problema, a indústria desenvolveu a oxacilina, classificada no grupo 2 das penicilinas, que é estável à penicilinase — nem mesmo a penicilinase do S. aureus consegue inativá la.

A oxacilina é muito utilizada em ambiente hospitalar, na forma injetável. No Brasil, predomina o uso da oxacilina; nos Estados Unidos, predomina o da dicloxacilina.

Doses Frequentes e Cobertura Estafilocócica

A dicloxacilina pode ser administrada a cada 6 a 8 horas, enquanto a oxacilina exige administração a cada 4 a 6 horas, em doses altas. Essa posologia mais frequente dificulta o uso, mas ainda assim a oxacilina permanece muito utilizada na prática hospitalar.

A oxacilina atua sobre o S. aureus e sobre os estafilococos coagulase negativos, como Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus epidermidis e Staphylococcus lugdunensis, desde que sensíveis à oxacilina.

Cefalosporina de Quinta Geração Como Exceção

A única exceção à regra de que resistência à oxacilina implica resistência a todos os beta lactâmicos é a cefalosporina de quinta geração. Quando um estafilococo é resistente à oxacilina, há resistência a todas as penicilinas, a todos os carbapenêmicos e às cefalosporinas até a quarta geração — mas a cefalosporina de quinta geração pode ainda manter atividade.

Alta Ligação Proteica Dispensa Ajuste Renal

A oxacilina tem meia vida curta, de 20 a 30 minutos, sendo administrada a cada 4 a 6 horas. Sua ligação a proteínas plasmáticas é de 93%, considerada bastante alta. Como o rim normal não elimina proteína na urina, o fármaco ligado às proteínas não é excretado por essa via.

Por esse motivo, não há necessidade de ajuste de dose na insuficiência renal. Um fármaco que dispensa esse ajuste oferece maior segurança, pois o esquema posológico desenvolvido pela indústria não precisa ser alterado. A redução de dose na insuficiência renal visa evitar toxicidade, e a oxacilina escapa dessa preocupação.

Infecções Graves Tratadas com Oxacilina

A oxacilina é reservada para infecções graves causadas por estafilococos sensíveis.

• Celulite: infecção de partes moles com indicação de antibioticoterapia parenteral
• Endocardite: infecção valvar que exige tratamento prolongado por via intravenosa
• Bacteremia: presença de bactéria na corrente sanguínea com repercussão sistêmica
• Pneumonia: infecção pulmonar grave de etiologia estafilocócica
• Osteomielite: infecção óssea que requer tratamento parenteral prolongado
• Meningite: infecção do sistema nervoso central com necessidade de cobertura adequada

Aminopenicilinas Ampliam Cobertura Gram Negativa

As penicilinas do grupo 2 conseguiram escapar das penicilinases, mas mantiveram espectro restrito aos gram positivos. Para ampliar a cobertura, foram desenvolvidas as aminopenicilinas: ampicilina e amoxicilina.

A ampicilina manteve a cobertura de gram positivos e passou a cobrir também alguns gram negativos, como Escherichia coli. Tanto a ampicilina quanto a amoxicilina têm atividade contra algumas bactérias gram negativas, além da atividade contra gram positivos. Embora hoje haja resistência frequente, na época representou um avanço significativo no arsenal terapêutico.

Amoxicilina Dispensa Jejum Oral

A ampicilina oral exige estômago vazio e administração a cada 6 horas, o que torna o cumprimento do esquema muito difícil ao longo do dia. Já a amoxicilina é bem absorvida independentemente da alimentação, e por isso tornou se a preferida na via oral.

O espectro das duas é o mesmo. A diferença está na praticidade: a amoxicilina tem boa absorção oral e sua administração não exige jejum, facilitando a adesão do paciente ao tratamento.

Ampicilina Contra Enterococcus faecalis

A ampicilina tem uma característica que a diferencia das demais penicilinas: atividade contra Enterococcus faecalis, um patógeno que poucos antimicrobianos alcançam. Embora a amoxicilina também atue sobre esse microrganismo, a dose necessária seria inviável na prática clínica.

Na endocardite por Enterococcus faecalis, a ampicilina é usada associada à gentamicina, combinando a ação sobre a parede bacteriana com o sinergismo do aminoglicosídeo.

Esquemas de Dose da Amoxicilina

A meia vida da amoxicilina é semelhante à da ampicilina, mas ela admite doses maiores com intervalos mais espaçados. Os esquemas usuais são 500 mg a cada 6 ou 8 horas. Quando associada ao clavulanato, utiliza se 875 mg a cada 12 horas, o que facilita a adesão do paciente.

O clavulanato não tem função antimicrobiana relevante nessa associação; sua função é proteger a amoxicilina contra a inativação por beta lactamases.

Amoxicilina nas Infecções Respiratórias Superiores

A amoxicilina é indicada em infecções do trato respiratório superior: faringoamigdalite, otite e sinusite. Seu espectro cobre a maioria dos estreptococos, incluindo Streptococcus do grupo viridans, S. pyogenes e S. pneumoniae.

Na prática, a amoxicilina pode ser eficaz na amigdalite causada por Streptococcus pyogenes, o agente mais relevante dessa infecção.

Haemophilus e Moraxella Pedem Clavulanato

Quando gram negativos como Haemophilus influenzae e Moraxella catarrhalis estão envolvidos em sinusite ou amigdalite, a amoxicilina isolada pode não ser suficiente. Haemophilus é uma bactéria Gram negativa produtora de beta lactamases, o que justifica a adição do clavulanato.

Em pacientes com amigdalite mais grave, a amoxicilina clavulanato é indicada porque, além de estreptococos, podem estar envolvidos Haemophilus ou Moraxella. O clavulanato protege a amoxicilina e garante cobertura adequada desses patógenos.

Piperacilina Tazobactam Contra Pseudomonas

A piperacilina tazobactam é uma penicilina de espectro ampliado e um dos antimicrobianos mais utilizados em UTI. É voltada às infecções hospitalares, disponível apenas na forma injetável, e tem forte ação sobre gram negativos, incluindo Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella e E. coli.

A piperacilina isolada é muito sensível a diversos mecanismos de resistência bacteriana, por isso é sempre administrada em associação com o tazobactam. O tazobactam protege a piperacilina ao bloquear esses mecanismos de resistência, garantindo a atividade contra bactérias gram negativas, incluindo Pseudomonas aeruginosa, uma bactéria de difícil erradicação.

Infecções Hospitalares Graves e Neutropênicos

A piperacilina tazobactam é indicada para infecções graves de origem hospitalar, como bacteremia, pneumonia e infecção do trato urinário.

Pacientes submetidos a radioterapia ou quimioterapia podem apresentar queda acentuada dos leucócitos, tornando se neutropênicos. Nesses casos, a piperacilina tazobactam pode ser usada para tratar ou mesmo prevenir infecções, sendo empregada até de forma profilática.

Manejo Hospitalar da Neutropenia Febril

O manejo da neutropenia febril segue uma sequência de cuidados até a recuperação medular.

1. Identificação: a contagem normal de leucócitos é de 5.000 a 10.000/mm³; o neutropênico pode apresentar valores como 800 ou 600, ficando exposto a infecções.
2. Hospitalização e isolamento: o paciente é internado e utiliza máscara, assim como a equipe de enfermagem que o atende.
3. Antibioticoterapia: devido à redução dos neutrófilos, o paciente recebe antibióticos para proteção contra bactérias que possam se instalar.
4. Estimuladores de granulócitos: são administrados medicamentos que ajudam a medula óssea a retomar sua atividade, como o Granulokine, de alto custo.
5. Acompanhamento: o antibiótico é mantido até que a contagem de leucócitos retorne à faixa de 5.000 a 10.000.

Comprimido e Frasco das Associações

As associações com inibidores de beta lactamase já vêm combinadas na mesma formulação. A amoxicilina vem com o clavulanato no mesmo comprimido, enquanto a piperacilina vem com o tazobactam no mesmo frasco. Vale notar que a amoxicilina clavulanato é hoje usada em excesso; na maior parte dos casos, a amoxicilina isolada seria suficiente.

Clavulanato, Sulbactam e Tazobactam Surgem

Com o uso disseminado de antimicrobianos, as bactérias desenvolveram mecanismos de resistência que reduziram a efetividade de fármacos antes eficazes. A inativação enzimática é um dos principais mecanismos de resistência bacteriana aos antimicrobianos: a enzima cliva o anel beta lactâmico e anula o efeito do antibiótico.

Para contornar esse problema, a indústria farmacêutica desenvolveu substâncias capazes de inibir essas enzimas. O ácido clavulânico (clavulanato, sua forma sem o H⁺), o sulbactam e o tazobactam são os três inibidores de beta lactamases disponíveis.

Inibidor Como Isca Enzimática

Penicilinas, cefalosporinas, carbapenêmicos e os próprios inibidores compartilham uma estrutura em comum: o anel beta lactâmico. A enzima bacteriana, porém, tem preferência pelo anel do inibidor em vez do anel do antibiótico. Quando amoxicilina e clavulanato são administrados juntos, o clavulanato atua como uma isca: sequestra as beta lactamases e deixa a amoxicilina livre para agir contra a bactéria.

O clavulanato atua como isca para as beta lactamases, protegendo a amoxicilina da inativação enzimática. Dessa maneira, a associação combina um antibiótico beta lactâmico com um inibidor que preserva sua atividade.

Inibidores Reduzem a CIM

A resistência bacteriana se manifesta pelo aumento da concentração inibitória mínima (CIM ou MIC), ou seja, a resistência bacteriana pode elevar a concentração inibitória mínima necessária para que o antimicrobiano seja eficaz. Com o inibidor associado, a CIM cai e o antimicrobiano volta a ser eficiente.

Graças a essa redução, alguns fármacos que já não eram utilizados puderam retornar à prática clínica, e outros tiveram o espectro ampliado, passando a cobrir gram negativos.

Associações com Tazobactam e Sulbactam

A piperacilina possui ação potente contra gram negativos importantes, mas bactérias produtoras de enzimas inativantes conseguem neutralizá la. Por isso, ela já foi lançada associada ao tazobactam, e essa combinação mantém atividade até contra Pseudomonas.

O sulbactam bloqueia as enzimas bacterianas que inativam a ampicilina, permitindo que a ampicilina seja administrada em associação com ele. A associação ampicilina sulbactam está disponível nas formas líquida oral e injetável, embora a apresentação injetável seja pouco utilizada no ambiente hospitalar.

Avibactam, Relebactam e Vaborbactam

Bactérias desenvolveram mecanismos mais poderosos, capazes de derrubar os inibidores clássicos: a KPC, as oxacilinases (OXA) e as metalo beta lactamases. Diante dessa resistência, a indústria criou inibidores mais potentes: avibactam, relebactam e vaborbactam.

No Brasil estão disponíveis o avibactam e o relebactam, que bloqueiam KPC, OXA 23 e OXA 48. Esses novos inibidores representam uma resposta direta à limitação dos compostos anteriores frente a enzimas de resistência mais avançadas.

KPC: carbapenemase das Enterobacterales

A KPC ( Klebsiella pneumoniae carbapenemase ) é um tipo de carbapenemase, isto é, uma enzima que degrada carbapenêmicos. Descoberta em um hospital de Nova York em 2002, inicialmente em Klebsiella, ela se disseminou posteriormente para outras bactérias.

As carbapenemases KPC são produzidas sobretudo por bactérias da ordem Enterobacterales, e Klebsiella, Proteus e Escherichia coli podem desenvolver mecanismos de produção de KPC. Pacientes com infecção por KPC são isolados na unidade de terapia intensiva.

Novos inibidores contra KPC e custo

Os novos inibidores são a principal saída contra a KPC. O imipenem cilastatina pode ser associado ao relebactam; a duração média do tratamento antibiótico é de 7 a 10 dias, e 10 dias dessa combinação custam cerca de 25 mil reais. Esse perfil de custo é semelhante ao das demais combinações com novos inibidores.

O avibactam é associado à ceftazidima, uma cefalosporina que estava praticamente esquecida e voltou a ser usada. No Brasil, a apresentação disponível de avibactam é justamente a associação com ceftazidima. A combinação ceftazidima avibactam atua contra bactérias produtoras de KPC e OXA.

Ceftolozano Tazobactam na Pseudomonas Multirresistente

O ceftolozano é uma cefalosporina associada ao tazobactam. Essa combinação possui amplo espectro e se destaca pela excelente atividade contra algumas cepas multirresistentes de Pseudomonas, além de atuar contra diversas outras bactérias.

Classes A, B, C e D de Ambler

A classificação de Ambler organiza as beta lactamases em quatro classes: A, B, C e D. Essa divisão é clinicamente útil porque pode auxiliar na escolha de antimicrobianos, orientando o tratamento conforme o perfil enzimático da bactéria identificada.

Serino Enzimas de Espectro Estreito

As enzimas da classe A são serino beta lactamases. Entre elas estão as de espectro estreito, que hidrolisam principalmente penicilinas. O S. aureus produz essas enzimas, adquirindo resistência às penicilinas naturais e às aminopenicilinas, como a amoxicilina.

Essas beta lactamases de espectro estreito são inibidas por clavulanato, sulbactam e tazobactam. Os inibidores clássicos são suficientes: associações como amoxicilina clavulanato ou ampicilina sulbactam resolvem o problema, e a oxacilina também é uma opção.

ESBL em Gram Negativos

As ESBL (beta lactamases de espectro estendido) também pertencem à classe A, mas hidrolisam uma variedade maior de antibióticos do que as enzimas de espectro estreito. Produzidas por bactérias gram negativas, existem em mais de 100 tipos e inativam penicilinas — mesmo associadas a inibidores —, cefalosporinas e aztreonam.

Piperacilina tazobactam e cefepima podem ser usadas contra produtoras de ESBL apenas em condições específicas. Alguns laboratórios de microbiologia informam no antibiograma que a bactéria é produtora de ESBL, sinalizando que esses antibióticos devem ser evitados na maioria dos cenários.

CIM Exigida Diante de ESBL

Os pontos de corte para ESBL são mais restritivos, especialmente para a cefepima. A unidade e o critério específico não são informados.

Carbapenêmico e Alternativas Contra ESBL

Diante de bactéria produtora de ESBL, o carbapenêmico é a escolha preferencial. Se o tratamento em curso estiver sendo eficaz, pode ser mantido até o término; caso contrário, a troca para carbapenêmico é indicada.

Outras opções com anel beta lactâmico incluem ceftazidima avibactam e ceftolozano tazobactam. Antimicrobianos sem anel beta lactâmico, como ciprofloxacino, sulfa e amicacina, também podem ser utilizados, já que a beta lactamase só atua sobre moléculas que possuem esse anel.

Isolamento de Contato para KPC

Pacientes com infecção por KPC são frequentes em UTIs e devem permanecer em isolamento de contato. O acesso ao leito exige paramentação rigorosa com avental, luvas, máscara e gorro, em cuidado próximo ao de um procedimento cirúrgico. O equipamento fica disponível junto ao leito e é retirado ao sair, seguido de higienização completa.

A disseminação da bactéria pode ocorrer com facilidade: basta um profissional tocar o paciente, não higienizar as mãos adequadamente e tocar outro para que a bactéria se dissemine. Os demais pacientes da unidade não exigem esse mesmo nível de precaução.

Resistência Total aos Beta Lactâmicos

Bactérias produtoras de metalo beta lactamase são resistentes a todas as penicilinas, cefalosporinas e carbapenêmicos. Isso significa que nenhum beta lactâmico convencional mantém atividade contra esse perfil enzimático. Os novos inibidores de beta lactamase, apesar do alto custo, também são ineficazes contra a metalo beta lactamase, o que torna o arsenal terapêutico extremamente limitado.

Aztreonam Escapa da Metalo Enzima

O aztreonam é um antimicrobiano antigo, ao qual a maioria das bactérias já é resistente, sendo quase nunca usado de forma empírica. A metalo beta lactamase, porém, não consegue hidrolisá lo, o que o torna uma exceção interessante nesse cenário de resistência extrema.

O problema é que a bactéria produtora de metalo beta lactamase costuma carregar também outros mecanismos, como KPC e ESBL, que inativam o aztreonam. Por isso, o aztreonam isolado não resolve o quadro clínico.

Estratégia Aztreonam Mais Avibactam

A estratégia atual é associar aztreonam e avibactam. O avibactam bloqueia os demais mecanismos de resistência, como ESBL e KPC, embora não inative a metalo beta lactamase. O aztreonam, por sua vez, resiste à metalo beta lactamase. Juntos, os dois cobrem o espectro completo de resistência.

No Brasil, o avibactam só está disponível associado à ceftazidima, e a ceftazidima não tem papel nesse contexto. Nos Estados Unidos e na Europa já existe a apresentação de aztreonam avibactam no mesmo frasco, ainda não comercializada no Brasil. O custo do tratamento é extremamente elevado, e quem dispõe de recursos pode importá lo.

Polimixina Como Último Recurso

A polimixina pode ser usada como último recurso contra bactérias multirresistentes, mas apresenta eficácia limitada. Trata se de um antimicrobiano que não pertence à classe dos beta lactâmicos, sendo reservado para situações em que as demais opções se esgotaram.