Aula 13 Parte 1 Antimicrobianos II

Panorama dos beta lactâmicos e resistência

O manejo racional dos antimicrobianos beta lactâmicos exige compreender a correlação entre a ampliação do espectro antimicrobiano e a emergência de mecanismos de resistência bacteriana. Desde o uso de penicilinas e cefalosporinas até opções de cobertura estendida, como carbapenêmicos e cefalosporinas avançadas, a prática clínica depende de reconhecer ameaças enzimáticas, especialmente AmpC e oxacilinases, além de barreiras não enzimáticas como porinas e bombas de efluxo. Diferenciar bactérias fermentadoras de bacilos não fermentadores, antecipar o risco de falha tardia por indução no grupo MYSPACE e consultar o perfil de sensibilidade institucional constituem passos fundamentais para direcionar com segurança o tratamento empírico e conduzir o descalonamento oportuno.

Beta lactamases e metalo beta lactamases classe B

As beta lactamases são enzimas de resistência produzidas por bactérias com ação específica sobre o anel beta lactâmico. Diante desse mecanismo, uma opção para combater bactérias produtoras de beta lactamase é usar um antimicrobiano que não contenha anel beta lactâmico. No agrupamento dessas enzimas, as beta lactamases de classe B são metalo beta lactamases.

AmpC: o que a classe C hidrolisa

A classe C das beta lactamases inclui a AmpC, cuja síntese ocorre de forma cromossômica em alguns patógenos.

As beta lactamases AmpC degradam a maior parte das penicilinas e podem hidrolisar cefalosporinas até a terceira geração, degradando fármacos como benzilpenicilina, amoxicilina, cefazolina, cefalotina, ceftriaxona, ceftazidima e cefotaxima.

Os inibidores tradicionais de beta lactamases — tazobactam, clavulanato e sulbactam — não inibem a AmpC e não protegem o antimicrobiano contra essa enzima.

Indução da AmpC e febre no quarto dia

A indução enzimática em patógenos com AmpC segue uma cronologia específica entre a exposição ao antimicrobiano e a manifestação clínica de falha.

1. Latência genética: Algumas bactérias já carregam no DNA a capacidade de produzir AmpC, mas essa presença de capacidade genética não significa que a bactéria produzirá a enzima em todos os momentos.
2. Estímulo farmacológico: Em algumas bactérias, a produção de AmpC pode ser induzida por antimicrobianos administrados no início da terapia.
3. Expressão e síntese: Sob o estímulo do fármaco, a indução da produção de AmpC envolve a expressão de genes e o envio de mensagens para a síntese da enzima pelos ribossomos.
4. Degradação antimicrobiana: A AmpC produzida pela bactéria passa a degradar antimicrobianos suscetíveis à enzima, de modo que a produção induzida de AmpC leva à degradação do antimicrobiano durante o tratamento.
5. Falha terapêutica tardia: Com a degradação progressiva, a produção induzível de AmpC pode surgir durante o tratamento e causar falha terapêutica com retorno da febre a partir do quarto dia.

Troca de esquema após cultura com AmpC

O manejo de patógenos com potencial de produzir AmpC exige reavaliação precoce do esquema terapêutico após os resultados de cultura. Quando a bactéria tem potencial de produzir AmpC, deve se considerar a troca para um antimicrobiano não suscetível a esse mecanismo mesmo em vigência de melhora inicial, pois a produção de AmpC durante o tratamento pode estar associada ao retorno da febre e da infecção.

A escolha do novo agente depende do perfil do paciente e da via de cuidado. As quinolonas não possuem anel beta lactâmico e, para alguns pacientes com falha associada à AmpC, pode se considerar uma quinolona, se apropriado. Em cenários que envolvem patógenos de risco, se um paciente tratado com uma cefalosporina de segunda geração tiver Enterobacter isolado, deve se considerar a troca por uma cefalosporina de quarta geração devido ao risco de AmpC.

IRAS além das paredes do hospital

As IRAS significam infecções relacionadas à assistência à saúde, designação que abrange pacientes não internados. Nem todo patógeno associado ao perfil hospitalar é adquirido dentro de um hospital, já que infecções relacionadas à assistência à saúde podem ocorrer fora do hospital, inclusive em pessoas que fazem hemodiálise em clínicas.

Pacientes submetidos a hemodiálise têm contato com serviços de saúde duas a três vezes por semana. Sob esse mesmo contexto, uma pessoa com AVC cuidada em uma casa de repouso pode ser considerada de perfil hospitalar devido à exposição a bactérias resistentes.

Acrônimo MYSPACE e opções terapêuticas

O perfil de bactérias potencialmente produtoras de AmpC e as alternativas terapêuticas descritas incluem:

• MYSPACE: reúne Morganella, Yersinia, Serratia, Proteus, Providencia, Aeromonas, Citrobacter e Enterobacter como gêneros bacterianos com potencial de produção de AmpC.
• Carbapenêmicos: agentes altamente potentes que resistem a enzimas degradadoras, atuando como alternativa contra bactérias produtoras ou potencialmente produtoras de AmpC.
• Cefepima em altas doses: cefalosporina de quarta geração apresentada como alternativa contra bactérias produtoras ou potencialmente produtoras de AmpC.
• Ciprofloxacino: é uma quinolona e não possui anel beta lactâmico, servindo de alternativa contra patógenos produtores de AmpC.
• Alternativas complementares: polimixinas, aminoglicosídeos, sulfametoxazol trimetoprima e tigeciclina são citados como alternativas contra patógenos produtores ou potencialmente produtores de AmpC.

Oxacilinases classe D e Acinetobacter

As beta lactamases de classe D incluem as oxacilinases, as quais são distintas da resistência à oxacilina em estafilococos. No perfil de inibição, as oxacilinases não são inibidas pelos inibidores tradicionais de beta lactamases, hidrolisando penicilinas e cefalosporinas.

Quanto ao espectro, algumas oxacilinases podem degradar carbapenêmicos, embora com menor potência que carbapenemases típicas. As enzimas OXA 23, OXA 48 e OXA 58 são exemplos de oxacilinases. O patógeno Acinetobacter baumannii é citado entre os principais produtores de oxacilinases, enquanto algumas enterobactérias também são citadas entre os possíveis produtores de oxacilinases.

Porinas, efluxo e alteração de sítio

Os mecanismos gerais de resistência bacteriana não se limitam à degradação enzimática. Um mecanismo de resistência aos antimicrobianos consiste em alterar o sítio alvo do fármaco, além da modificação estrutural de canais de membrana: a alteração das porinas pode reduzir a entrada do antimicrobiano na bactéria.

Em adição a essas barreiras, as bombas de efluxo podem expulsar o antimicrobiano da bactéria para o meio externo. Ainda assim, os mecanismos enzimáticos são apresentados como os mecanismos de resistência mais comuns.

Primeira geração: cocos gram positivos e erisipela

As cefalosporinas de primeira geração têm atividade contra bactérias Gram positivas, atuando sobre cocos gram positivos como estreptococos e especialmente estafilococos, desde que o patógeno seja sensível à oxacilina. Contudo, muitas bactérias Gram negativas são resistentes às cefalosporinas de primeira geração, o que inviabiliza o tratamento empírico para esses agentes.

No grupo de uso oral, a cefalexina e a cefadroxila são cefalosporinas orais de primeira geração que compartilham o mesmo espectro contra bactérias Gram positivas. A cefalexina é administrada a cada 6 horas, e a cefadroxila, a cada 12 horas. As cefalosporinas orais de primeira geração são usadas no tratamento de infecções de pele e tecidos moles, mostrando se muito úteis em quadros de erisipela.

Cefazolina na profilaxia cirúrgica

No âmbito parenteral, a cefalotina e a cefazolina são cefalosporinas parenterais de primeira geração. A cefazolina é amplamente usada para profilaxia cirúrgica como antimicrobiano profilático para prevenir infecções relacionadas a cirurgias, visando os cocos gram positivos pós operatórios.

A principal limitação da classe reside na baixa penetração no sistema nervoso central, de modo que as cefalosporinas de primeira geração não penetram adequadamente nesse local e não são adequadas para o tratamento de meningite. Entre as aplicações clínicas, as cefalosporinas de primeira geração são indicadas para infecções de pele e tecidos moles, como a celulite. Em infecções respiratórias, as cefalosporinas de primeira geração podem ser eficazes contra pneumonia por estreptococos.

Cefuroxima, cefaclor e alta hospitalar oral

As cefalosporinas de segunda geração apresentam penetração no sistema nervoso central e cobertura ampliada contra bactérias Gram negativas em comparação com as de primeira geração, incluindo bacilos respiratórios. Os representantes dessa classe incluem a cefuroxima, a cefuroxima axetila e o cefaclor. Em procedimentos hospitalares, a cefuroxima intravenosa é usada para profilaxia em cirurgias do sistema nervoso central, como a craniotomia.

As cefalosporinas de segunda geração têm atividade contra bacilos Gram negativos que podem causar pneumonia, permitindo a continuidade terapêutica. A cefuroxima axetila e o cefaclor têm formulações orais que viabilizam a transição ambulatorial. Com essa disponibilidade, a cefuroxima oral pode ser usada na continuidade do tratamento após a administração de uma cefalosporina intravenosa no hospital.

Patógenos respiratórios e perda antiestafilocócica

O espectro dos agentes de segunda geração inclui patógenos respiratórios comuns, já que Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae e Moraxella catarrhalis são bactérias típicas causadoras de pneumonia comunitária. Por sua vez, as cefalosporinas perdem atividade contra estafilococos à medida que se avança para gerações mais altas, até a terceira geração. Desse modo, entre as cefalosporinas, as de primeira geração têm a melhor atividade contra estafilococos, caso a cepa seja oxacilina sensível.

No panorama clínico apresentado, as indicações mencionadas incluem infecções de pele e tecidos moles, infecções intra abdominais complicadas, infecções urinárias complicadas e neurocirurgia.

Terceira geração contra fermentadores da glicose

As cefalosporinas de terceira geração destacam se contra os bacilos gram negativos fermentadores da glicose, sendo mais direcionadas a esses agentes do que aos estreptococos. Entre os microrganismos gram positivos, a sua ação concentra se nos estreptococos, a exemplo de Streptococcus pyogenes e Streptococcus agalactiae.

Embora a ceftriaxona e a cefotaxima apresentem boa ação sobre estreptococos, essa geração não é colocada como indicação preferencial para o tratamento dessas bactérias.

Os quatro não fermentadores principais

A maior parte dos bacilos gram negativos é fermentadora da glicose, como Escherichia coli, Proteus, Klebsiella, Enterobacter e Serratia, de modo que a regra prática consiste em memorizar os agentes não fermentadores.

• Pseudomonas aeruginosa: bacilo não fermentador hospitalar.
• Acinetobacter baumannii: bacilo não fermentador mais comum de seu gênero, embora existam outras espécies.
• Stenotrophomonas maltophilia: bacilo não fermentador ocasional em infecções hospitalares.
• Burkholderia cepacia: bacilo não fermentador de ocorrência hospitalar.

Por que não fermentadores preocupam

Os bacilos não fermentadores preocupam na prática médica porque poucos antimicrobianos são ativos contra eles, associam se com frequência ao ambiente hospitalar e costumam ser multirresistentes. Em vários casos, a ausência de resposta decorre da própria falta de atividade do fármaco, e não de resistência adquirida.

Como regra geral, as cefalosporinas de primeira a terceira geração não cobrem não fermentadores, ressalvada uma exceção. Já as cefalosporinas de quarta geração e os carbapenêmicos têm atividade contra bacilos não fermentadores e cobrem esses agentes.

Ceftazidima: a exceção antipseudomonas

A ceftriaxona e a cefotaxima têm espectros semelhantes, com boa atividade contra bacilos gram negativos fermentadores e estreptococos, sendo voltadas sobretudo à infecção comunitária.

A ceftazidima, também de terceira geração, é a exceção por apresentar atividade contra Pseudomonas aeruginosa, embora não cubra Acinetobacter, Stenotrophomonas nem Burkholderia. Em razão de sua menor eficácia sobre fermentadores, a ceftazidima costuma ser usada de forma guiada pelo antibiograma quando a Pseudomonas se mostra sensível.

Do carbapenêmico empírico ao descalonamento

O manejo hospitalar diante de bacilos não fermentadores envolve terapia inicial de amplo espectro seguida por ajuste conforme os resultados microbiológicos:

1. Coleta de culturas: Colhem se previamente amostras de sangue e aspirado traqueal para cultura antes de iniciar o esquema antimicrobiano.
2. Tratamento empírico: Inicia se a terapia com carbapenêmicos para cobrir a maioria dos não fermentadores, evitando se o uso empírico da ceftazidima pela alta probabilidade de erro.
3. Reavaliação clínica: Observa se a resposta do paciente com queda da febre, melhora do hemograma, redução da PCR e estabilização da troca gasosa.
4. Descalonamento guiado: Troca se o carbapenêmico por ceftazidima se o antibiograma do quarto dia confirmar Pseudomonas sensível, garantindo menor espectro e menor indução de resistência.

Albumina e intervalo de dose

A ceftriaxona liga se intensamente às proteínas plasmáticas, sobretudo à albumina, enquanto a cefotaxima possui ligação proteica bem menor, entre 30% a 50%.

Como a albumina praticamente não é filtrada pelo rim, a ceftriaxona apresenta pequena eliminação renal e permite a administração de 2 g em dose única diária, em substituição a 1 g a cada 12 horas.

A cefotaxima é mais eliminada pelo rim em decorrência de sua menor ligação proteica, devendo ser administrada a cada 8 horas.

Ceftriaxona em dose máxima na meningite

As cefalosporinas de terceira geração penetram em praticamente todos os tecidos e tratam a meningite.

Diante de um paciente no pronto socorro com manifestações como vômito em jato, rigidez de nuca, cefaleia e, por vezes, petéquias, administra se a ceftriaxona em dose máxima por via intravenosa, pois atravessa muito bem a barreira hematoencefálica.

Cefepima: estafilococo, Pseudomonas e AmpC

A cefepima, representante da quarta geração de cefalosporinas, recupera a ação antiestafilocócica perdida desde a primeira geração, cobre muito bem Pseudomonas e é estável à AmpC, enzima que degrada a ceftriaxona. As cefalosporinas de terceira geração atuam bem em infecções de pele, coração, pulmão, intestino, vias biliares e trato urinário.

Diante do isolamento em laboratório de um membro do grupo MYSPACE, como o Enterobacter, em paciente em uso de cefalosporina anterior, como a de segunda geração, indica se a substituição pela quarta geração.

Cefepima em IRAS e neutropenia febril

As indicações da cefepima incluem as IRAS e infecções por patógenos de perfil hospitalar, que nem sempre são contraídos no hospital. Um paciente com sequela de AVC assistido em casa de repouso, ambiente com muitas bactérias resistentes, enquadra se nesse perfil hospitalar.

No quadro de neutropenia febril, a cefepima integra o regime terapêutico associada à vancomicina.

Ceftarolina contra estafilococo oxacilina resistente

A ceftarolina, representante da quinta geração de cefalosporinas, é o único beta lactâmico ativo contra estafilococo resistente à oxacilina, contra o qual todos os demais beta lactâmicos falham. Na prática clínica, esse fármaco é pouco usado e muito caro, havendo outras opções de classes não beta lactâmicas.

O diferencial da ceftarolina é a ação sobre cocos gram positivos estafilocócicos. Suas indicações restringem se a infecções de pele e partes moles e à pneumonia comunitária. Contra bacilos gram negativos, as cefalosporinas de terceira e quarta geração são muito mais potentes do que a ceftarolina.

Carbapenêmicos: potência máxima e grupos

Os carbapenêmicos são os beta lactâmicos mais potentes e de maior espectro. Eles atuam sobre cocos gram positivos oxacilina sensíveis, bacilos gram negativos — inclusive produtores de ESBL e de AmpC —, mantendo estabilidade contra a maioria das beta lactamases e cobrindo anaeróbios.

A classe divide se em grupo 1, representado apenas pelo ertapeném, e grupo 2, formado por meropeném e imipeném, sendo que todos os fármacos terminam em " peném".

Ertapeném: dose diária sem não fermentadores

O ertapeném cobre gram positivos oxacilina sensíveis e bacilos gram negativos, exceto os não fermentadores, o que representa uma limitação importante na prática hospitalar. Essa restrição de espectro exclui patógenos como Pseudomonas, Acinetobacter, Stenotrophomonas maltophilia e Burkholderia cepacia, embora o antibiótico cubra todos os fermentadores — como E. coli, Proteus, Serratia, Enterobacter e Klebsiella —, além de anaeróbios e produtores de ESBL e AmpC.

Sua administração por via intravenosa ou intramuscular é realizada uma vez ao dia, permitindo o tratamento domiciliar. Contudo, o ertapeném não apresenta ação adequada no sistema nervoso central.

Cilastatina e cobertura do grupo 2

O meropeném e o imipeném compartilham as mesmas indicações, cobrindo todos os microrganismos sensíveis ao ertapeném e também as bactérias não fermentadoras, como Pseudomonas e Acinetobacter. Essa cobertura ampla faz do grupo 2 a opção de maior potência e espectro entre os beta lactâmicos.

No esquema terapêutico, o imipeném é sempre associado à cilastatina em pó no mesmo frasco, pois ele é degradado pela desidropeptidase renal, enzima fisiológica que a cilastatina bloqueia. Já o meropeném não é sensível a essa enzima renal e dispensa a cilastatina.

Aztreonam: uso guiado contra Pseudomonas

O aztreonam é um fármaco antigo com atividade contra Pseudomonas e bacilos gram negativos. No entanto, as bactérias desenvolvem resistência facilmente a esse antimicrobiano. Por essa razão, ele não serve para tratamento empírico antes da identificação do patógeno. Seu uso é reservado para a terapia guiada, podendo ser prescrito quando a cultura e o antibiograma comprovam a sensibilidade do agente infeccioso.

Histórico de sensibilidade orientando a UTI

A vigilância microbiológica estabelece que os hospitais devem acompanhar o perfil de sensibilidade das bactérias isoladas em seus setores. O uso do perfil local para orientar a escolha empírica reduz o risco de selecionar um antibiótico ineficaz. Esse perfil de sensibilidade hospitalar pode ser estimado avaliando a resposta aos antibióticos das Pseudomonas isoladas no serviço. Esse levantamento anual permite comparar diferentes opções; no exemplo apresentado, 95% eram sensíveis à cefepima, 80% ao meropeném e 50% ao ciprofloxacino.

Quando a cultura identifica uma bactéria sensível a um fármaco mais restrito, é possível descalonar e reduzir o espectro do tratamento. Como a sensibilidade da Pseudomonas ao aztreonam fica em torno de 25%, a maioria dos isolados mencionados é resistente a ele. Esse padrão reforça que o aztreonam deve ser restrito ao tratamento guiado pelo perfil de sensibilidade.

Dados escassos na comunidade e azitromicina

O mapeamento de bactérias na comunidade enfrenta desafios maiores, pois a maioria dos quadros é conduzida empiricamente sem isolar o agente patogênico, tornando os dados escassos e restritos a pesquisas epidemiológicas. Em certas regiões, inclusive no Brasil, o Streptococcus pneumoniae vem adquirindo resistência à azitromicina, embora amostras de outras localidades possam manter sensibilidade total. No hospital, a maior disponibilidade de culturas de infecções hospitalares facilita o levantamento do perfil local de sensibilidade aos antimicrobianos.

Empírico adaptado a cada hospital

A heterogeneidade bacteriana faz com que o perfil de sensibilidade dos microrganismos possa diferir entre hospitais distintos da mesma cidade. Nesse cenário, a sensibilidade da Pseudomonas pode variar entre hospitais, respondendo melhor ao meropeném na UTI de uma instituição e à cefepima em outra. O intensivista que atua em diferentes serviços deve adaptar o tratamento empírico à realidade de cada hospital, considerando as infecções adquiridas na própria UTI e não em pacientes transferidos.

Aztreonam avibactam contra metalo beta lactamases

O tratamento contra bactérias produtoras de metalo beta lactamase conta com poucas alternativas no Brasil, onde praticamente inexiste antimicrobiano específico e restam apenas opções de eficácia limitada.

1. Reconhecer o diferencial do fármaco: O aztreonam, apesar de ultrapassado, mantém atividade contra bactérias produtoras de metalo beta lactamase no topo da resistência, sendo o único beta lactâmico que resiste a essa enzima.
2. Identificar as fragilidades associadas: O aztreonam é vulnerável a outros mecanismos de resistência, mostrando se muito frágil diante de beta lactamases de espectro ampliado, AmpC, KPC e outros mecanismos.
3. Adicionar o inibidor enzimático: O avibactam inibe vários mecanismos de resistência, mas não inibe metalo beta lactamases.
4. Combinar os compostos: A associação de aztreonam com avibactam pode ser usada contra bactérias produtoras de metalo beta lactamase, permitindo que o avibactam proteja o aztreonam dos outros mecanismos enquanto o aztreonam supera a enzima.

Ceftazidima avibactam como veículo no Brasil

No Brasil, o avibactam está disponível em combinação com ceftazidima, e não isoladamente. Em função disso, a combinação de aztreonam com avibactam é administrada junto com ceftazidima avibactam, contexto em que a ceftazidima não contribui terapeuticamente e serve apenas como veículo do inibidor.

Nos Estados Unidos e na Europa, existe a apresentação de aztreonam avibactam combinada no mesmo frasco. Essa formulação é muito cara e permanece indisponível no Brasil pela baixa demanda comercial, embora alguns hospitais de grande porte possam dispor dela por importação.