Aula 13 Parte 2 Antimicrobianos II

Panorama dos Antimicrobianos de Reserva e Clássicos

A abordagem dos antimicrobianos exige transitar com precisão entre classes consagradas e opções de reserva, guiando a conduta pelo sítio infeccioso e pelo perfil de resistência. Para patógenos gram positivos multirresistentes, o manejo apoia se em glicopeptídeos como a vancomicina, além da daptomicina e da linezolida, cujas particularidades teciduais definem a escolha clínica. Frente a bacilos gram negativos de difícil controle, as polimixinas e os aminoglicosídeos representam ferramentas estratégicas de resgate, exigindo vigilância sobre a toxicidade renal. Por fim, classes tradicionais como macrolídeos, tetraciclinas, clindamicina, sulfametoxazol trimetoprima, metronidazol e quinolonas consolidam a cobertura contra bactérias atípicas, anaeróbios e infecções prevalentes. Integrar espectro, farmacocinética e segurança clínica é essencial para decisões terapêuticas assertivas.

Glicopeptídeos contra Estafilococo Oxacilina Resistente

Os glicopeptídeos atuam na síntese da parede celular bacteriana, sendo usados contra estafilococos resistentes à oxacilina como sua indicação fundamental.

Entre as opções disponíveis, a vancomicina é o glicopeptídeo mais usado e permanece considerada de primeira linha em qualquer hospital contra esses microrganismos resistentes.

Dosagem Sérica e Custo da Vancomicina

O cálculo posológico da vancomicina baseia se em miligramas por quilo, contudo a concentração atingida varia entre os indivíduos. Para seu uso adequado, o tratamento com vancomicina requer monitoramento de sua concentração por meio de dosagem sérica.

A concentração sérica da vancomicina é avaliada após atingir o steady state (estado de equilíbrio), coletando se sangue do paciente para verificar se os níveis estão adequados. Poucos hospitais dispõem dessa rotina, mas o medicamento custa menos de 10 reais por frasco e exibe ligação proteica de aproximadamente 50%.

Vancomicina Oral contra Clostridium Intestinal

O espectro de ação da vancomicina abrange estreptococos e estafilococos resistentes à oxacilina, tanto coagulase negativos quanto coagulase positivos, além de Enterococcus faecalis e Clostridium.

Na microbiota entérica, o uso excessivo de antibióticos pode desequilibrar a flora intestinal e favorecer a ocorrência de diarreia associada ao crescimento de Clostridium. A vancomicina pode ser usada contra Clostridium, embora não esteja disponível em comprimidos. Como a vancomicina oral não é absorvida pelo trato gastrointestinal, ela pode ser administrada por via oral para tratar Clostridium no intestino, constituindo uma indicação secundária bastante eficaz.

Sítios Tratáveis e Limite da Teicoplanina

A principal indicação da vancomicina é o tratamento de infecções por Staphylococcus resistentes à oxacilina em qualquer sítio anatômico, incluindo pulmão, pele, trato urinário, intestino e sistema nervoso central.

Como outro membro dos glicopeptídeos, a teicoplanina é uma alternativa à vancomicina com perfil muito semelhante. No entanto, a teicoplanina não penetra no sistema nervoso central e não é indicada para tratar meningite, o que estabelece sua principal limitação clínica frente à vancomicina.

Creatinina Diária Durante Uso de Vancomicina

A vancomicina pode causar insuficiência renal em 10% a 20% dos pacientes.

1. Determinação basal: Antes de iniciar a vancomicina, é importante conhecer a creatinina sérica basal do paciente, coletando o exame sem aguardar o resultado para introduzir a droga.
2. Monitorização contínua: Monitorar a creatinina sérica diariamente durante o tratamento com vancomicina.
3. Suspensão do tratamento: O fármaco deve ser suspenso se houver elevação progressiva da creatinina indicando nefrotoxicidade, como de 0,7 mg/dL para 1,2 mg/dL no quinto dia.
4. Substituição medicamentosa: Realizar a troca pela teicoplanina como alternativa, pois ela apresenta menor risco de nefrotoxicidade que a vancomicina e praticamente não apresenta esse problema.

Posologia e Vias: Vancomicina versus Teicoplanina

Comparativo posológico e vias de administração entre vancomicina e teicoplanina.

Teicoplanina Segura e Casos Clínicos de Prova

O perfil de segurança da teicoplanina para o paciente é excelente, sem provocar os problemas locais da vancomicina, com a única limitação relevante de não tratar meningite.

Os conhecimentos sobre antimicrobianos são aplicados em casos clínicos representativos da prática hospitalar, da atenção primária ou do consultório. Um exemplo comum nessas situações é a infecção urinária, a exemplo da cistite, à qual as mulheres são mais expostas.

Oxazolidinonas e Antibióticos de Membrana

A linezolida é uma oxazolidinona de uso relevante que pode ser usada contra estafilococos resistentes à oxacilina. Entre as opções da classe, a tedizolida é indicada apenas para infecções de pele.

No grupo de antibióticos que atuam sobre a membrana bacteriana estão a daptomicina e as polimixinas. A associação de polimixinas com outro antimicrobiano pode melhorar os resultados do tratamento, mesmo quando o microrganismo é resistente ao antimicrobiano associado.

Polimixinas como Último Recurso Gram Negativo

As polimixinas são antibióticos ativos contra bacilos gram negativos e podem ser uma opção terapêutica contra bacilos gram negativos multirresistentes, sobretudo os resistentes a quase todos os antimicrobianos. Administradas por via intravenosa, funcionam como uma carta na manga reservada como último recurso.

Trata se de fármacos muito antigos com relevante potencial neurotóxico e nefrotóxico.

Abandono e Resgate Histórico das Polimixinas

A introdução de diversas cefalosporinas, principalmente de segunda e terceira gerações ativas contra bacilos gram negativos entre o final da década de 1960 e os anos 1970, contribuiu para o abandono das polimixinas e da colistina. Com o tempo, os bacilos tornaram se resistentes a essas alternativas, de modo que as polimixinas foram resgatadas no final da década de 1990.

A bactéria tem dificuldade em desenvolver resistência a esse antimicrobiano, o que justifica seu uso mesmo diante dos limites de toxicidade.

Pseudomonas, Acinetobacter e Farmacocinética Imprevisível

As polimixinas são usadas contra Pseudomonas aeruginosa multirresistente, servindo como opção quando o microrganismo é sensível apenas a esse fármaco. Elas também podem ser usadas contra Acinetobacter multirresistente.

Contudo, as polimixinas apresentam perfil farmacocinético desfavorável, no qual a dose não prediz bem a concentração atingida, o que dificulta o ajuste da dose para atingir a concentração adequada. Na prática clínica brasileira, a dosagem sérica é um recurso raramente encontrado nos hospitais, constituindo outro motivo para o abandono do fármaco no passado.

Resistência Natural e Polimixina B versus E

Existem a polimixina B e a polimixina E. Bactérias como Serratia, Proteus, Morganella e Burkholderia cepacia não possuem o sítio de ligação das polimixinas e apresentam resistência natural.

Escolha da Polimixina pelo Sítio Infeccioso

A escolha da polimixina adequada orienta se pelo sítio da infecção e exige terapia combinada.

1. Seleção pelo sítio: Para infecções fora do trato urinário, pode se usar polimixina B; para infecções urinárias, pode se usar polimixina E.
2. Bloqueio de monoterapia: As polimixinas não devem ser usadas em monoterapia.
3. Associação antimicrobiana: A polimixina deve ser associada a outro antimicrobiano.

Indicações Clínicas da Daptomicina

A daptomicina atua na membrana celular e pode ser usada contra estafilococos resistentes à oxacilina. Para esse patógeno, existem alternativas como vancomicina, teicoplanina, linezolida e daptomicina.

A daptomicina pode ser usada no tratamento de endocardite, infecção da corrente sanguínea, infecções de partes moles e infecções ósseas.

Miotoxicidade e CPK Basal

O uso de daptomicina exige atenção à miotoxicidade, pois alguns pacientes desenvolvem miopatia durante a terapia. Antes de iniciar a daptomicina, deve se medir a creatinofosfoquinase (CPK) para avaliar o risco de miotoxicidade, parâmetro diretamente ligado à liberação de mioglobina por dano muscular.

Reavaliação Seriada da CPK até Suspensão

A monitorização laboratorial da enzima muscular orienta a manutenção ou interrupção segura do antibiótico:

1. Etapa 1: Medição basal: dosar a CPK antes de introduzir o fármaco, considerando normais valores inferiores a 100.
2. Etapa 2: Primeira checagem: Durante o tratamento com daptomicina, a CPK deve ser reavaliada no quarto dia do esquema terapêutico.
3. Etapa 3: Ajuste da vigilância: repetir a cada quatro dias se o nível seguir estável no basal, ou iniciar dosagem diária caso surja elevação sugestiva de lesão muscular.
4. Etapa 4: Interrupção terapêutica: suspender a daptomicina se a enzima atingir 500 e seguir em ascensão, prevenindo quadro muscular grave, visto que a lesão muscular associada à daptomicina pode evoluir para rabdomiólise.

Linezolida: Ribossomo e Ação Pulmonar

A linezolida inibe a síntese de proteínas bacterianas ao atuar no ribossomo, bloqueando a formação de estruturas indispensáveis ao patógeno. Essa oxazolidinona compartilha a indicação contra estafilococo oxacilina resistente, mas apresenta a vantagem de penetrar e agir muito bem no pulmão, sendo a alternativa preferencial quando há pneumonia.

Bactericida ou Bacteriostático: Quando Importa

Enquanto a vancomicina é bactericida, a linezolida é bacteriostática, o que restringe sua aplicação em infecções que demandam ação bactericida mandatória, como endocardite, meningite e neutropenia febril. Por outro lado, a linezolida pode ser usada no tratamento de infecções da pele, dos ossos e dos pulmões com eficácia adequada.

A linezolida não causa nefrotoxicidade, configurando um fármaco seguro que dispensa reajuste posológico inclusive em pacientes submetidos à hemodiálise.

Aminoglicosídeos Hidrofílicos e Foco Urinário

Os aminoglicosídeos bloqueiam a síntese proteica ribossômica e são fármacos altamente hidrofílicos com foco em bacilos gram negativos. Por serem altamente hidrofílicos, eles não penetram no sistema nervoso central e não atravessam a barreira hematoencefálica.

No trato urinário, os aminoglicosídeos atingem alta concentração urinária e são indicados para o tratamento de infecções urinárias por bactérias multirresistentes, pois poucas bactérias adquirem resistência a eles. Fora do sítio urinário, os aminoglicosídeos nunca devem ser usados isoladamente, exigindo sempre terapia combinada.

Creatinina Mantida da UTI à Enfermaria

O desenvolvimento de insuficiência renal ocorre em 15% a 25% dos pacientes que recebem aminoglicosídeos. Para prevenir e flagrar essa toxicidade, adota se o mesmo princípio da vancomicina: a dosagem de creatinina deve ser solicitada antes de iniciar a terapia e mantida como creatinina diária durante todo o tratamento com aminoglicosídeos.

Embora na unidade de terapia intensiva a creatinina seja avaliada rotineiramente, na transferência para a enfermaria a checagem laboratorial frequentemente é esquecida enquanto o antibiótico permanece prescrito. Essa interrupção favorece a lesão renal, reforçando que a monitorização da creatinina deve persistir durante todo o uso do fármaco.

Macrolídeos nas Infecções de Vias Aéreas

Os principais macrolídeos utilizados na prática clínica são a azitromicina e a claritromicina.

O espectro dessa classe é voltado para bactérias gram positivas, sobretudo o estreptococo em infecções de garganta, além de abranger o Haemophilus influenzae e a Moraxella catarrhalis em infecções de vias aéreas.

Penetração Intracelular e Cobertura de Atípicos

Os macrolídeos penetram no meio intracelular, atingindo bactérias albergadas nesse compartimento, denominadas atípicas, como Mycoplasma, Legionella e Chlamydia.

Ao contrário dos beta lactâmicos e de classes prévias que não cruzam essa barreira, os macrolídeos são os primeiros do grupo com essa capacidade e cobrem bem esses agentes.

Amoxicilina Clavulanato com Azitromicina na Pneumonia

O tratamento oral da pneumonia comunitária não grave em pacientes tratados em casa pode combinar amoxicilina com clavulanato e azitromicina.

Essa conduta empírica assegura que a azitromicina cubra os germes atípicos, enquanto a amoxicilina com clavulanato é empregada porque há resistência de estreptococos às penicilinas, como verificado no pneumococo nos últimos dez anos.

Posologia e Ajuste Renal dos Macrolídeos

A claritromicina e a azitromicina têm espectro de ação semelhante e cobrem patógenos de vias aéreas superiores e inferiores.

Tetraciclinas e o Maior Espectro

As tetraciclinas possuem quatro anéis cíclicos unidos e apresentam o maior espectro entre os antimicrobianos.

Sua cobertura inclui bactérias gram positivas, gram negativas, anaeróbias, típicas e atípicas, além de protozoários como Plasmodium, causador da malária, e agentes da leishmaniose.

Volume de Distribuição e Segunda Linha

As tetraciclinas têm grande volume de distribuição, o que limita sua concentração na corrente sanguínea ao deixar pouco fármaco no extracelular. Embora atuem sobre gram negativos, as tetraciclinas não atuam sobre Pseudomonas. Devido a essa baixa permanência sérica, as tetraciclinas não tratam infecção de corrente sanguínea, configurando fármacos de segunda linha.

Os macrolídeos apresentam grande volume de distribuição e concentração predominantemente intracelular, o que limita sua concentração na corrente sanguínea. Por esse motivo, os macrolídeos não tratam endocardite ou infecção de corrente sanguínea. Já a tigeciclina destaca se por atuar sobre estafilococo oxacilina resistente, constituindo uma opção terapêutica entre a segunda e a terceira linha.

Clindamicina em Anaeróbios e Pé Diabético

A clindamicina pertence à classe das lincosamidas e atua sobre gram positivos, com boa ação contra estafilococos e estreptococos, incluindo alguns estafilococos oxacilina resistentes. Além disso, apresenta ação sobre anaeróbios, configurando uma cobertura quase exclusiva entre os fármacos.

Essa atuação direciona a indicação clínica da clindamicina para infecções de pele por gram positivos e para o tratamento do pé diabético, quadro que habitualmente envolve a presença conjunta de bactérias gram positivas e anaeróbias.

Profilaxia Cirúrgica na Alergia à Cefazolina

A clindamicina surge como opção para profilaxia cirúrgica quando o paciente apresenta alergia à cefazolina, que cobre gram positivos. Em situações de alergia a penicilinas, a definição da profilaxia torna se um ponto de atenção para a anestesia, sendo a clindamicina uma alternativa consistente por cobrir gram positivos e anaeróbios.

Bloqueio Sequencial do Ácido Fólico

A sulfonamida mais importante é o sulfametoxazol, utilizado habitualmente associado à trimetoprima em combinação pronta.

1. Bloqueio da síntese inicial: o sulfametoxazol bloqueia a produção de ácido fólico bacteriano.
2. Bloqueio sequencial da cadeia: o trimetoprim bloqueia uma etapa da produção de ácido tetraidrofólico.
3. Efeito sinérgico: sulfametoxazol e trimetoprim atuam em sinergismo ao inibirem etapas consecutivas da mesma via metabólica.
4. Interrupção da divisão bacteriana: o ácido fólico é necessário para a síntese de DNA e a divisão celular nas bactérias, de modo que sem ele a bactéria não se multiplica.
5. Desfecho antibacteriano: a associação de sulfametoxazol e trimetoprim tem ação bacteriostática, com espectro amplo para gram positivos e gram negativos.

Resistência Crescente na Infecção Urinária

A resistência bacteriana ao sulfametoxazol e trimetoprima aumentou bastante nos últimos 20 anos. Na década de 1990, a associação era comumente prescrita para infecção urinária, prática que hoje não ocorre mais rotineiramente, exceto em algumas cidades pequenas onde as cepas ainda mantêm sensibilidade suficiente.

Embora ainda seja prescrito para infecção urinária, o fármaco não é confiável nem atua como opção de primeira linha para essa indicação.

Distribuição Ampla e Excreção Renal

A associação de sulfametoxazol trimetoprima apresenta boa absorção e ampla distribuição tecidual, alcançando inclusive o pulmão e o sistema nervoso central. Quanto à rota de eliminação, sulfametoxazol e trimetoprim são excretados pelos rins.

O espectro de ação cobre bactérias gram positivas e gram negativas, incluindo patógenos como Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus e Haemophilus influenzae.

Stenotrophomonas e Pneumocystis no HIV

O sulfametoxazol trimetoprima possui ação sobre a Stenotrophomonas maltophilia, uma bactéria classificada como bacilo não fermentador. Pouquíssimos antimicrobianos atuam contra esse patógeno, motivo pelo qual o sulfametoxazol trimetoprima é reservado para essa bactéria no ambiente hospitalar.

O Pneumocystis jirovecii (antes denominado Pneumocystis carinii ) é causador de pneumonia em pacientes com HIV e motivo frequente de internação. Diante dessa infecção, o sulfametoxazol trimetoprima também é indicado contra o Pneumocystis jirovecii para o tratamento do quadro.

Metronidazol: Anaeróbios e Bloqueio do DNA

O principal representante dos nitroimidazóis é o metronidazol, cujo alvo são as bactérias anaeróbias em qualquer sítio do organismo, inclusive no sistema nervoso central. O fármaco não atua sobre bactérias aeróbias.

Em seu mecanismo celular, o metronidazol apresenta excelente ação de bloqueio do DNA, penetrando na célula bacteriana até atingi lo.

DNA Girase e Seletividade das Quinolonas

As quinolonas são antimicrobianos sintéticos e incluem fármacos cujos nomes terminam em floxacino, exemplificados por levofloxacino, ciprofloxacino, norfloxacino, moxifloxacino e gemifloxacino.

No mecanismo de ação, as quinolonas atuam no DNA bacteriano ao inibir a DNA girase e a topoisomerase, enzimas exclusivas das bactérias que participam da duplicação do seu DNA. Como o DNA humano não se duplica dessa maneira nem depende dessas enzimas, esses fármacos são seletivos para bactérias.

Do Ácido Nalidíxico ao Levofloxacino

O ácido nalidíxico foi a primeira quinolona descoberta, embora não esteja mais disponível e fosse restrito ao uso em infecções urinárias e intestinais.

Em evolução terapêutica, o levofloxacino dispõe de formulações intravenosa e oral, atua contra Pseudomonas aeruginosa e atinge concentrações elevadas na urina por ser bem eliminado, combatendo infecções pulmonares e urinárias. Dessa forma, em pacientes hospitalizados graves e sedados com infecção pulmonar por patógeno sensível e infecção urinária concomitante, um único fármaco cobre ambos os sítios. Já o norfloxacino atinge concentração urinária e é usado para tratar infecções urinárias, servindo apenas para esse fim.

Norfloxacino em Jejum na Cistite

O norfloxacino é usado apenas na infecção urinária, sofre interferência de alimentos e deve ser administrado com o estômago vazio, na dose de 400 mg de 12 em 12 horas.

Em relação ao padrão de sensibilidade, boa parte das cepas de Escherichia coli antes sensíveis tornou se resistente em algumas localidades. Contudo, em outros locais, o norfloxacino ainda é usado contra a Escherichia coli, principal agente causador de infecção urinária.

Ciprofloxacino Cobrindo Típicos e Atípicos

O ciprofloxacino representou uma importante evolução farmacológica, dispondo de formulação oral e estando disponível para administração intravenosa. Esse fármaco serve para quase todos os sítios do organismo, mas não atinge adequadamente o sistema nervoso central. Na excreção, o ciprofloxacino é bem eliminado na urina, onde atinge concentrações elevadas, e combate infecções intestinais e de pele.

Como as quinolonas penetram tanto nas células bacterianas quanto nas células humanas, elas podem atuar contra patógenos típicos e atípicos, permitindo tratar ambos com um único fármaco.

Gram Negativos, Estafilococos e Lacunas do Ciprofloxacino

A ciprofloxacina tem maior atividade contra bacilos gram negativos, mas apresenta atividade contra Staphylococcus aureus sensível à oxacilina. Quando a cepa é oxacilina resistente, raramente responde ao fármaco, que deve ser evitado mesmo que o antibiograma indique sensibilidade.

No manejo clínico, a ciprofloxacina não é uma boa opção contra estreptococos, mas pode ser usada contra estafilococos. Além disso, a ciprofloxacina não tem atividade adequada contra enterococos e não cobre anaeróbios.

Ciprofloxacino com Metronidazol na Diverticulite

Na diverticulite, frequente em idosos com múltiplos divertículos infectados, a ciprofloxacina é o fármaco de escolha para o tratamento por combater muito bem as bactérias gram negativas intestinais.

Como o intestino abriga muitos anaeróbios e a ciprofloxacina não os cobre, associa se o metronidazol para ampliar a cobertura contra as bactérias intestinais. Essa combinação combate muito bem as infecções intestinais e é amplamente utilizada pelo gastroenterologista.

Quelação de Cálcio e Osteomielite

As quinolonas podem quelar o cálcio e outros cátions. Por esse motivo, não devem ser administradas com leite, alimentos ricos em ferro ou polivitamínicos, pois se ligam a esses eletrólitos e não são absorvidas.

Essa interação química torna se vantajosa na infecção óssea, já que o osso é rico em cálcio. Em quadros como a osteomielite, cuja penetração tecidual é difícil e exige doses altas, o ciprofloxacino atua e permanece ligado ao interior do osso. Sendo frequentemente prescrita pelo ortopedista ao lado do levofloxacino, a ciprofloxacina pode ser uma opção para infecções ósseas.

Delafloxacino contra Pseudomonas e MRSA

O delafloxacino é uma nova quinolona, lançada em 2021 e disponível no Brasil, que conta com um espectro diferenciado. Ao contrário do ciprofloxacino, que dificilmente cobre o estafilococo resistente, o delafloxacino tem atividade contra Pseudomonas aeruginosa e Staphylococcus aureus resistente à oxacilina.

Em contrapartida, o ciprofloxacino pode ser indicado para infecções por Pseudomonas aeruginosa quando o tratamento é orientado por suscetibilidade.

Seis Agentes Cobertos pelas Quinolonas Respiratórias

Um subgrupo das quinolonas é denominado quinolonas respiratórias. As quinolonas respiratórias são ativas contra patógenos causadores de infecções adquiridas na comunidade. Com esse espectro, um único fármaco pode tratar pneumonia adquirida na comunidade, cobrindo patógenos típicos e atípicos. Na abordagem clínica, as quinolonas respiratórias cobrem patógenos típicos e atípicos com alta eficácia. Moxifloxacina e gemifloxacina são quinolonas respiratórias com espectros semelhantes. Para o tratamento, a moxifloxacina tem apresentações intravenosa e oral, sendo a moxifloxacina usada para tratar pneumonia adquirida na comunidade em pacientes hospitalizados. No perfil de cobertura, as quinolonas respiratórias têm atividade contra Streptococcus, Moraxella e Haemophilus. Do mesmo modo, as quinolonas respiratórias têm atividade contra Legionella, Chlamydia e Mycoplasma, patógenos intracelulares:

• Streptococcus: patógeno típico e extracelular causador de infecções respiratórias comunitárias.
• Moraxella: bactéria típica e extracelular abrangida no espectro terapêutico respiratório.
• Haemophilus: agente bacteriano típico e extracelular suscetível a esse subgrupo.
• Legionella: patógeno atípico e intracelular coberto pelas quinolonas respiratórias.
• Chlamydia: microrganismo atípico e intracelular combatido por esses fármacos.
• Mycoplasma: agente atípico e intracelular sensível à ação desses antimicrobianos.

Potência Superior de Moxifloxacino e Gemifloxacino

A moxifloxacina e a gemifloxacina são descritas como quinolonas de alta potência, destacando se como as mais potentes da classe e cobrindo inclusive anaeróbios. A moxifloxacina age sobre duas enzimas bacterianas alvo com ação equivalente, o que fundamenta sua elevada potência.

Para fins comparativos, a dose habitual de moxifloxacino é de 400 mg e a de levofloxacino é de 750 mg, sendo a moxifloxacina descrita como quatro vezes mais potente que a levofloxacina ao comparar doses de 400 mg e 750 mg, respectivamente. Por esse perfil, ambas são adequadas na pneumonia em adultos jovens de até 50 a 60 anos, permitindo iniciar o esquema por via intravenosa e conceder alta com a via oral.

Dicas Para Provas