Aula 15 Parte 1 Farmacocinética e Farmacodinâmica

PK/PD: dose guiada por paciente e patógeno

A abordagem PK/PD integra a farmacocinética e a farmacodinâmica para relacionar os três elementos centrais do tratamento da infecção: antimicrobiano, paciente e patógeno. Embora seja desnecessária em quadros ambulatoriais simples, nos quais basta seguir a dose de bula, essa análise torna se essencial no paciente crítico de UTI e diante de bactérias multirresistentes. Ao cruzar características clínicas — como função renal, volume de distribuição e sítio infeccioso — com a concentração inibitória mínima (MIC) por meio dos três índices farmacodinâmicos ( pico/MIC, %TMIC e AUC/MIC ), é possível individualizar a posologia além da leitura isolada do antibiograma. Com o auxílio de equações e estratégias como a infusão estendida de betalactâmicos, essa avaliação compensa alterações farmacocinéticas, reduz a toxicidade e amplia o sucesso terapêutico com os fármacos disponíveis.

Origem da sigla e objetivo PK/PD

Na sigla PK/PD, PK deriva do inglês pharmacokinetics e refere se à farmacocinética, enquanto PD vem de pharmacodynamics e refere se à farmacodinâmica. A farmacodinâmica estuda os efeitos do antimicrobiano contra o patógeno, a exemplo de bactérias, fungos e vírus contra os quais os antimicrobianos podem atuar. Tanto a atividade antimicrobiana quanto a toxicidade são parâmetros relacionados aos efeitos do fármaco, sendo que a toxicidade do antimicrobiano também é um efeito farmacodinâmico.

A abordagem PK/PD dos antimicrobianos parte dos conceitos de farmacocinética e farmacodinâmica, mas vai além deles por consistir na inter relação desses conceitos. Seu objetivo não é definir a indicação do antimicrobiano nem a bactéria a ser combatida, mas servir como meio para usar o antimicrobiano de forma mais eficiente, o que é importante sobretudo no tratamento do paciente crítico internado em unidade de terapia intensiva (UTI).

Quando a bula basta e quando não

A aplicação da abordagem PK/PD depende da complexidade do quadro e não tem relevância em situações ambulatoriais simples. Um exemplo é o paciente com furúnculo atendido em consultório ou pronto atendimento, que necessita de drenagem e de cefalexina a cada 6 horas por 7 dias, assim como o paciente com amigdalite; nesses casos simples, utiliza se a dose descrita na bula.

Em contrapartida, a abordagem PK/PD permite explorar ao máximo os antimicrobianos contra bactérias multirresistentes e no paciente crítico de UTI. Esse paciente apresenta farmacocinética alterada, com insuficiência renal, volume de distribuição aumentado e sepse. Nesses cenários de maior complexidade, não se deve seguir a bula, mas sim os parâmetros de PK/PD.

Antimicrobiano, paciente e patógeno integrados

Para guiar esses casos complexos, a relação PK/PD permite avaliar a interação entre os três principais elementos do tratamento da infecção: o antimicrobiano e seus parâmetros, o paciente e o patógeno. Essa integração também permite estimar a magnitude da exposição e da ação do antimicrobiano gerada pela posologia, isto é, o quanto o fármaco é capaz de matar as bactérias do patógeno infectante.

Um exemplo prático é o paciente de UTI cujo antibiograma mostra uma bactéria isolada resistente a todos os antimicrobianos testados, situação em que a análise PK/PD auxilia na busca de uma opção capaz de tratar a infecção. Esse recurso não se aplica a condições convencionais, mas a situações excepcionais que se tornaram praticamente rotina entre os pacientes críticos.

Parâmetros do paciente na análise

Entre os elementos que compõem a avaliação PK/PD, os parâmetros do paciente são analisados para orientar o tratamento da infecção.

• Estado imunológico: parâmetro relevante na análise PK/PD que identifica se o paciente é imunocompetente ou imunocomprometido.
• Volume de distribuição: parâmetro do paciente considerado na abordagem PK/PD que pode estar aumentado, diminuído ou normal.
• Clearance: parâmetro avaliado na análise PK/PD que pode estar aumentado, diminuído ou normal.
• Proteínas séricas: proteínas que se ligam ao antimicrobiano; raramente estão aumentadas — o que não constitui problema —, pois importa a redução de seus níveis.
• Sítio da infecção: difere entre a infecção urinária, na qual o antimicrobiano atinge altas concentrações na urina, e locais de baixa permeabilidade ao fármaco, como o sistema nervoso central e o pâncreas, nos quais a análise PK/PD auxilia a definir como fazê lo chegar em maior quantidade.

Classe do fármaco e MIC do patógeno

Os parâmetros do antimicrobiano na abordagem PK/PD utilizam os três índices farmacodinâmicos principais e a classificação em tempo dependentes ou concentração dependentes. Os antimicrobianos cuja atividade depende do tempo acima da concentração inibitória mínima ( MIC ) são classificados como tempo dependentes, a exemplo dos betalactâmicos, nos quais basta que a concentração sérica permaneça acima da MIC para haver efeito, pois concentrações elevadas não acrescentam eficácia. Já nos antimicrobianos concentração dependentes, o aumento da dose pode aumentar a atividade bactericida: quanto maior a dose, maior a morte bacteriana e melhor a resposta terapêutica.

A abordagem PK/PD também considera as características de lipofilia ou hidrofilia do antimicrobiano e o seu grau de ligação proteica, enquanto a farmacocinética estuda a absorção, a distribuição, a excreção e a concentração do antimicrobiano no sítio da infecção. Quanto ao patógeno, o parâmetro principal é a MIC: uma Pseudomonas com MIC de 0,5 para meropenem é eliminada por qualquer dose do fármaco em qualquer sítio de infecção, ao passo que uma Pseudomonas com MIC de 8 exige doses muito maiores para compensar as diferenças de sensibilidade entre os patógenos.

Farmacodinâmica, toxicidade e aminoglicosídeos

A farmacodinâmica corresponde ao efeito do antimicrobiano contra o patógeno — seja bactéria, fungo ou vírus — e abrange também a toxicidade do fármaco como um efeito farmacodinâmico indesejado, sendo esses efeitos medidos por parâmetros como a MIC e a própria toxicidade. A abordagem PK/PD reúne esses conceitos e busca parâmetros matemáticos para orientar o tratamento do paciente, como ocorre com a amicacina, que pertence à classe dos aminoglicosídeos, e não aos macrolídeos (azitromicina e claritromicina). Além da amicacina, a classe dos aminoglicosídeos inclui a gentamicina e a tobramicina.

Pico/MIC ≥10 na sepse urinária

Para a amicacina e os demais aminoglicosídeos, o índice PK/PD descrito é a razão entre o pico de concentração e a MIC ( pico/MIC ), a qual combina um parâmetro de exposição do antimicrobiano com a MIC do patógeno. Os aminoglicosídeos apresentam eficácia relacionada ao pico em relação à concentração inibitória mínima, e, para a amicacina, um pico de concentração mais alto está associado a maior efetividade, de modo que a razão pico/MIC deve ser igual ou superior a 10.

Em um paciente com pielonefrite que evoluiu para sepse de foco urinário, por exemplo, o intensivista prescreve ceftazidima 2 g a cada 8 horas associada à amicacina, buscando sinergismo e eliminação urinária dos fármacos. No exemplo apresentado, a amicacina deve ser administrada preferencialmente uma vez ao dia, em dose única diária diluída em 100 mL de soro e infundida em 30 minutos a 1 hora, gerando um pico que, dividido pela MIC da bactéria provavelmente causadora da infecção, resulte em 10 ou mais. Se o agente for uma Pseudomonas com MIC de 4, o pico deve ser de pelo menos 40 (pois 40 dividido por 4 resulta em 10), sendo picos de 50 ou 60 também adequados (50 dividido por 4 resulta em 12,5), com cálculos simples que podem ser feitos em planilhas e em aplicativos específicos.

Pico como PK, MIC como PD

Na composição do índice pico/MIC, o pico está ligado à farmacocinética, pois expressa a concentração do fármaco, enquanto a MIC está ligada à farmacodinâmica, pois expressa a eficácia do fármaco em matar a bactéria. Se o paciente apresentar volume de distribuição aumentado — por exemplo, por estar edemaciado —, haverá maior distribuição do fármaco, configurando uma alteração farmacocinética na qual, como o aminoglicosídeo é bastante hidrofílico e acompanha a água corporal, a sua concentração cai.

Associando os dados farmacocinéticos aos farmacodinâmicos, a aplicação da farmacocinética e da farmacodinâmica pode ajudar a compensar alterações farmacocinéticas do paciente ao fornecer um resultado matemático que orienta a dose. No exemplo de um paciente que pesa 112 kg, entre massa magra e massa gorda, e tem uma função renal que elimina o aminoglicosídeo, calcula se a partir desses dados uma dose capaz de produzir pico de pelo menos 40, para que a divisão pela MIC da Pseudomonas resulte em 10 ou mais.

MIC histórica no tratamento empírico

Na maioria das infecções sob tratamento empírico, o patógeno ainda não foi identificado. Quando o patógeno ainda não foi identificado, pode se usar dados históricos de MIC dos patógenos associados à infecção: recorre se à MIC histórica, isto é, à MIC habitual dos agentes que causam aquela infecção naquele período, adotando se geralmente o maior valor.

Por exemplo, se entre todas as Pseudomonas isoladas nos últimos dois anos a MIC90 — valor de MIC que abrange 90% dos isolados — for 8, prescreve se uma dose de amicacina para alcançar pico de 80, já que 80 dividido por 8 resulta em 10. Se posteriormente for isolada uma Pseudomonas ou outro bacilo gram negativo com MIC de 4 para amicacina, a relação será de 20, um valor bastante satisfatório. O ponto central, portanto, não é apenas atingir determinado pico, mas compreender o modo de funcionamento da abordagem PK/PD.

Os três índices farmacodinâmicos

A abordagem PK/PD combina parâmetros, em geral numéricos, às características dos antimicrobianos para definir a dose adequada em pacientes graves; esse índice não é escolhido pelo médico para cada paciente, pois cada antimicrobiano já tem estudado e definido o índice farmacodinâmico que o rege. Os três índices farmacodinâmicos relacionam a exposição do fármaco à concentração inibitória mínima (CIM, ou MIC): o pico/MIC (pico em relação à CIM, ou dividido por ela, no qual o pico corresponde à concentração máxima ), a porcentagem do tempo acima da MIC (ou da CIM) e a área sob a curva/MIC ( AUC/MIC, ou área sob a curva em relação à CIM e dividida por ela).

• Pico/MIC: razão entre o pico de concentração do fármaco — correspondente à concentração máxima — e a MIC (ou CIM), também expressa como concentração máxima/MIC.
• Porcentagem do tempo acima da MIC (%TMIC): proporção do tempo em que a concentração do antimicrobiano permanece acima da MIC (ou CIM).
• Área sob a curva/MIC (AUC/MIC): relação entre a área sob a curva de concentração do antimicrobiano e a MIC (ou CIM).

Tempo acima da MIC e metas

A porcentagem do tempo acima da MIC (ou CIM) refere se ao intervalo entre doses, índice que rege os betalactâmicos, como as penicilinas, os quais podem ser administrados a cada 4, 6 ou 8 horas. Para um alvo de 50% do tempo acima da MIC (ou CIM) — o equivalente à metade do intervalo entre as doses — com administração a cada 8 horas, a concentração do antimicrobiano deve permanecer acima da MIC durante 4 horas do intervalo.

Essa meta varia conforme o quadro clínico: em pacientes graves, o alvo é de 100% do tempo acima da MIC (ou CIM) ao longo do intervalo entre doses, enquanto em pacientes que não estão no grupo de maior gravidade podem ser consideradas metas menores de tempo acima da CIM, como 40% a 70% do intervalo entre doses. Embora não seja necessário dominar os cálculos, é importante compreender esses conceitos, pois cada índice tem um intervalo de valores associado a maior probabilidade de sucesso. Diversos estudos demonstraram que atingir esses parâmetros matemáticos durante a terapia aumenta a probabilidade de sucesso terapêutico e reduz a toxicidade e a resistência.

AUC/MIC: vancomicina, teicoplanina e quinolonas

O índice AUC/MIC — área sob a curva em relação à MIC (ou CIM) — rege as fluoroquinolonas, as oxazolidinonas e os glicopeptídeos, que são a vancomicina e a teicoplanina. Para a teicoplanina, a meta da razão AUC/MIC é acima de 900, enquanto para a vancomicina o alvo da área sob a curva de 24 horas dividida pela MIC (ou CIM) do estafilococo causador da infecção é de 400 a 600, como 450, 500 ou 550.

A posição do alvo dentro dessa faixa varia conforme a gravidade e o sítio da infecção. Na meningite, busca se uma razão de 24 horas próxima de cerca de 600, pois é necessária uma grande área sob a curva para que maior quantidade de antimicrobiano chegue ao sistema nervoso central, ao passo que em sítios de fácil acesso o alvo pode ficar abaixo de 500. Esse cálculo pode ser realizado antes do início do tratamento, avaliando individualmente regimes posológicos como 1 g a cada 6 horas, 1 g a cada 8 horas, 1,5 g a cada 8 horas ou 1 g a cada 12 horas.

Alvos de %TMIC por betalactâmico

Para os betalactâmicos, incluindo penicilinas, cefalosporinas, carbapenêmicos e monobactâmicos, a eficácia está relacionada à proporção do intervalo entre doses em que a concentração permanece acima da CIM, e não à obtenção de concentrações séricas elevadas nem de picos altos. Uma meta possível para antimicrobianos cuja eficácia depende do tempo acima da CIM é manter a concentração acima da CIM durante todo o intervalo entre doses, sendo 100% do intervalo entre doses a meta ideal em pacientes mais graves e com risco de vida, inclusive dentro da UTI, que podem ir a óbito de um dia para o outro. Com administração a cada 8 horas, a concentração cai ao longo do intervalo, mas ainda não está abaixo da CIM no momento da dose seguinte; existem formas de administração que ampliam esse tempo, mas esse alvo nem sempre é alcançado e, por vezes, só se consegue com doses acima das recomendadas em bula, o que pode ser feito conforme o caso.

Breakpoints do BrCAST no paciente grave

A definição dos alvos baseados na CIM conecta se diretamente aos pontos de corte microbiológicos do BrCAST, o órgão brasileiro que define os critérios de sensível, intermediário e resistente. Segundo o próprio órgão, em pacientes graves, a classificação de sensibilidade do laboratório não deve ser seguida ao pé da letra, mas avaliada em conjunto com uma análise farmacocinética e farmacodinâmica ( análise PK/PD ) para auxiliar na compreensão e avaliação dos pontos de corte microbiológicos e confirmar se o patógeno é de fato sensível ou resistente.

A interpretação do resultado de sensibilidade deve considerar a CIM informada pelo laboratório em conjunto com os parâmetros farmacocinéticos do paciente. Em casos acompanhados em ambiente hospitalar nos quais o patógeno era relatado como resistente, o paciente recebeu o fármaco após a análise PK/PD e obteve cura. Isso não significa desprezar o antibiograma e prescrever sem critério: em pacientes graves com patógenos multirresistentes, é necessária uma avaliação farmacocinética e farmacodinâmica mais minuciosa.

Diretrizes que preferem dose PK/PD

A aplicação clínica da análise farmacocinética e farmacodinâmica (PK/PD) em pacientes críticos também fundamenta recomendações de diretrizes para definir doses de antibióticos. Uma diretriz norte americana de tratamento da pneumonia hospitalar e da pneumonia associada à ventilação mecânica, com cerca de 19 páginas, dedica uma página à antibioticoterapia orientada por PK/PD e recomenda que, nos pacientes tratados conforme essas diretrizes, as doses de antibióticos sigam as orientações da análise PK/PD, em vez das doses de bula usuais.

A diretriz de sepse, com cerca de 80 páginas, igualmente traz uma seção sobre antimicrobianos e PK/PD segundo a qual as doses de antibióticos devem ser orientadas por cálculos de PK/PD, em vez de seguir a dose recomendada pelo fabricante. Na University of Southern California ( USC ), em Los Angeles, um hospital da instituição aplica esses conceitos em pacientes críticos e dispõe de diretriz própria de tratamento baseada neles.

Equações e programas de cálculo

A execução dos cálculos de PK/PD na prática é feita em programas de computador que já fornecem os resultados, embora o aprendizado manual ajude a compreender os processos, cujos fundamentos são matemáticos. Existem equações para o pico, a dose e o intervalo dos aminoglicosídeos, bem como para o vale da vancomicina, que permite definir a dose necessária para atingir determinado vale e, depois, calcular a área sob a curva.

Para vancomicina, teicoplanina e ciprofloxacino, o cálculo de dose deve considerar a área sob a curva. As equações mencionadas também são usadas para estimar a porcentagem de tempo em que a concentração do fármaco permanece acima do limite considerado.

Retorno à UTI com leucopenia grave

A evolução do caso clínico mostra que, sete dias depois, ainda na enfermaria, o paciente apresentou aumento da secreção traqueal, picos febris e leucopenia de 1.230 leucócitos, quadro que determinou seu retorno à UTI. Como a faixa normal de leucócitos varia de 5.000 a 10.000, valores como 12.000 já indicam infecção.

No leucograma, um quadro infeccioso pode se manifestar tanto por leucocitose, que significa aumento de leucócitos, quanto por leucopenia, que significa redução de leucócitos, sendo a leucopenia mais grave. Na resposta habitual, a medula óssea eleva a produção celular e, quando muito exigida, libera formas jovens na circulação, como bastões e metamielócitos; contudo, quando o processo infeccioso e inflamatório é muito intenso, a medula não consegue atender à demanda, resultando na leucopenia acentuada observada neste paciente.

Nova insuficiência renal e noradrenalina

A avaliação clínica no retorno à UTI revelou creatinina de 1,8 mg/dL, valor interpretado no caso clínico como indicativo de insuficiência renal. Como o paciente havia deixado a UTI anteriormente com função renal normal, apesar da hemodiálise prévia, esse achado caracterizava uma nova insuficiência renal. Somava se a esse quadro a presença de instabilidade hemodinâmica, com necessidade de droga vasoativa para manter a pressão arterial, sendo a noradrenalina em infusão contínua o fármaco habitualmente utilizado na sepse.

Sem ceftazidima avibactam: MIC decide

A definição da conduta antimicrobiana diante desse agravamento teria como opção ideal o uso de um dos novos antimicrobianos ativos contra Pseudomonas, como a ceftazidima avibactam, que não estavam disponíveis no serviço. Como esses fármacos de alto custo não estarão acessíveis em boa parte dos locais de trabalho, torna se necessário tratar com os recursos disponíveis por meio de uma análise farmacodinâmica.

Nessa avaliação, o dado mais importante era a MIC, pois o antimicrobiano precisa ficar acima da MIC em algum momento do intervalo de administração. Com uma MIC muito elevada, como 512, nenhuma dose seria suficiente, já que mesmo doses muito altas não alcançariam esse valor; porém, com a MIC de 8, era possível integrar essa informação aos dados do paciente.

Meropenem 1 g 8/8h: 71%

A avaliação farmacodinâmica iniciou se pelo regime convencional de meropenem de 1 g a cada 8 horas, infundido em 30 minutos, sem infusão estendida. Todos os cálculos são feitos antes do início do tratamento, aplicando na equação a dose de 1 g, o parâmetro de ligação proteica de 0,92, o volume de distribuição de 29,67, a MIC de 8, o clearance de 54,31, um parâmetro de eliminação calculado de 7,09 e o intervalo entre doses, que pode ser simulado em 4, 6 ou 8 horas.

O alvo de tempo acima da MIC para o paciente grave é de 100% ou próximo disso, o que nem sempre é alcançado, mas deve se buscar um regime que se aproxime desse valor. Esse regime de 1 g a cada 8 horas resultou em 71% de tempo acima da MIC. Com a mesma dose e uma MIC de 4, a porcentagem seria maior, pois a redução da MIC aumenta o tempo em que a concentração permanece acima dela.

Simulações de regimes e creatinina

Com a melhora da infecção, que causava a elevação inicial da creatinina para 1,8, a creatinina tende a cair para 0,9 e, com melhor função renal, o rim elimina mais antimicrobiano.

Regime escolhido e cura do paciente

A escolha terapêutica definiu o regime de meropenem de 1,5 g a cada 6 horas, em infusão de 3 horas, com cobertura estimada de 111%, mantido por 10 dias. O paciente evoluiu com melhora do estado geral, estabilidade hemodinâmica e normalização da função renal e dos exames laboratoriais, recebendo alta da UTI para a enfermaria em 7 dias e alta hospitalar 4 dias depois.

O uso do meropenem disponível tratou com eficácia uma infecção por bactéria relatada como resistente no antibiograma, com custo menor que o dos novos antimicrobianos. Em muitos hospitais, será necessário tratar pacientes críticos contra patógenos resistentes com meropenem, polimixina e outros antimicrobianos disponíveis, e é para auxiliar no tratamento dessas situações que serve a abordagem PK/PD.

Limites ambulatoriais e uso de planilhas

A abordagem PK/PD destina se ao paciente crítico e não se aplica ao paciente ambulatorial tratado com amoxicilina clavulanato de 875 mg a cada 12 horas. Se esse paciente não responder e for internado para receber ceftriaxona, também não há necessidade de cálculos com esse fármaco.

Com o auxílio de planilhas eletrônicas que já contêm as equações, basta inserir os dados para obter a cobertura. Em um homem de 40 anos, com 72 kg e creatinina sérica de 0,9, considerando peso ideal e estatura, o regime de 1.500 mg a cada 6 horas para uma MIC de 4 deu cobertura de 104%. Em outro exemplo, no mesmo paciente e com a mesma dose, a infusão estendida de meropenem por 3 horas resultou em 148% de cobertura. A ferramenta de análise farmacocinética e farmacodinâmica também pode mostrar que um fármaco relatado como sensível não atingirá a cobertura necessária, o que ajuda a explicar falhas terapêuticas e permite escolher outro antimicrobiano disponível para substituí lo.

Sete finalidades da análise PK/PD

A abordagem PK/PD, exemplificada pelo caso em que a infusão estendida de 3 horas aumentou a cobertura acima da MIC, possui as seguintes finalidades principais:

• Sucesso terapêutico: aumentar a taxa de sucesso terapêutico em tratamentos individualizados, empíricos ou direcionados, como demonstram diversos estudos.
• Pacientes críticos: tratar pacientes críticos com patógenos resistentes, como no caso de Pseudomonas multirresistente.
• Desenvolvimento farmacológico: auxiliar no desenvolvimento de novos antimicrobianos.
• Justificativa de insucessos: explicar casos em que o patógeno é sensível e o tratamento falha porque o regime não teria resultado, razão pela qual a análise deve ser feita antes do início do tratamento.
• Alterações farmacocinéticas: compensar alterações farmacocinéticas do paciente, como a eliminação aumentada.
• Breakpoints microbiológicos: compreender e avaliar breakpoints microbiológicos, verificando se o que é relatado como sensível, intermediário ou resistente de fato o é, e se o antimicrobiano realmente não deve ser usado.
• Mitigação de danos e gastos: mitigar efeitos adversos, resistência e custo.