Aula 15 Parte 2 Antifúngicos

Panorama dos Antifúngicos e Seus Alvos

A semelhança entre as células dos fungos e as células humanas explica a ocorrência de reações adversas e direciona o tratamento das infecções fúngicas para estruturas próprias do patógeno: o ergosterol da membrana e a parede celular. Grande parte dos antifúngicos atua sobre o ergosterol, começando pelos poliênicos, representados pela nistatina, de ação local, e pela anfotericina B, fármaco de amplo espectro reservado como último recurso devido à toxicidade. Esse mesmo alvo é compartilhado pela terbinafina, útil em infecções leves de pele e unha, e pelos azóis, divididos entre imidazólicos e triazólicos com diferentes perfis de potência, espectro e penetração no sistema nervoso central. Por fim, as equinocandinas agem na parede celular fúngica, conferindo especificidade e maior segurança ao tratamento parenteral da candidíase invasiva.

Célula Fúngica Versus Célula Humana

Os fungos são organismos muito mais complexos que as bactérias e possuem células bastante semelhantes às humanas, compartilhando com elas a presença de organelas e de membrana celular. Por conta dessa semelhança, alguns antifúngicos podem causar reações adversas porque há moléculas semelhantes nas células humanas.

A grande diferença estrutural entre ambos é a presença de parede celular nos fungos, já que as células humanas não têm parede celular. Na membrana da célula fúngica, encontra se ainda o ergosterol, um componente estrutural essencial que é vital para a integridade da célula fúngica.

Ergosterol Como Alvo Terapêutico Central

O papel essencial desse componente na membrana explica por que grande parte dos antifúngicos atua sobre o ergosterol, interferindo em sua produção ou em sua função. O raciocínio é análogo ao dos antibacterianos: enquanto nas bactérias diversos fármacos bloqueiam a síntese da parede celular, formada por peptidoglicano, nos fungos boa parte dos antifúngicos inibe a produção do ergosterol. Pertencem a esse grupo a terbinafina, os azóis e a anfotericina B, além de outros fármacos.

Nistatina no Sapinho do Recém Nascido

O estudo das classes terapêuticas começa pelos poliênicos, cujo representante mais antigo e conhecido é a nistatina. Há apresentações em creme e em solução oral, esta utilizada no tratamento do sapinho (candidíase oral) em recém nascidos, condição em que a língua fica esbranquiçada, causada geralmente por Candida albicans. A infecção costuma originar se das mãos de quem dá banho no bebê e se desenvolve em crianças pequenas porque o sistema imune ainda não está plenamente desenvolvido.

Para tratar o quadro, utiliza se a suspensão oral de nistatina, saborizada, aplicada na língua e espalhada por toda a boca, sendo também deglutida, pois a Candida pode estar presente no esôfago e no intestino. Fora da cavidade oral, a nistatina também é eficaz na candidíase vaginal e na candidíase cutânea.

Nistatina: Ação Local Sem Absorção

O uso deglutido funciona porque a nistatina não é absorvida no trato gastrointestinal; assim, o fármaco deglutido atinge o intestino e atua localmente. Pela via oral, pode ser empregada em gargarejo ou no tratamento de aftas e do sapinho. Em contrapartida, a nistatina é tóxica por via parenteral e, por isso, não é utilizada na forma injetável.

Anfotericina B: Maior Espectro, Último Recurso

A anfotericina B também integra a classe dos poliênicos e apresenta o maior espectro entre os antifúngicos, sendo utilizada em toda infecção fúngica de difícil tratamento ou resposta. Ela age sobre todas as espécies de Candida, Histoplasma, Cryptococcus, Coccidioides immitis, Blastomyces e Aspergillus, além de atuar inclusive na leishmaniose, doença causada por um parasita, não por fungo. Apesar dessa amplitude, o fármaco apresenta toxicidade neuronal e renal, razão pela qual seu uso deve ser evitado e reservado como último recurso.

Formulação Lipossomal: Proteção Renal e Custo

A anfotericina B lipossomal é utilizada em pacientes com insuficiência renal ou risco de desenvolvê la, pois traz o fármaco veiculado em lipídio — em um frasco grande, de 100 mL e de aspecto leitoso — e protege o rim do paciente.

Essa apresentação não é usada rotineiramente por ser muito cara: enquanto uma unidade de desoxicolato custa entre 30 e 50 reais e 10 dias de tratamento custam cerca de 400 reais, o tratamento de um paciente de 70 kg com a formulação lipídica custa atualmente cerca de 50 mil reais. Por esse motivo, os convênios só custeiam a forma lipossomal mediante justificativa específica de contraindicação à desoxicolato, e a anfotericina B como um todo permanece reservada às infecções fúngicas que não respondem a antifúngicos mais seguros.

Terbinafina: Esqualeno Epoxidase e Dermatófitos

A terbinafina inibe a esqualeno epoxidase, enzima que converte o esqualeno em epóxido de esqualeno, resultando em redução da produção de ergosterol.

Disponível em apresentações em pomada e gel, esse fármaco atua bem contra os dermatófitos e é útil em infecções fúngicas leves, como as de unha e de pele e a frieira, inclusive em casos de difícil controle. A resposta terapêutica exige paciência, levando de 3 a 6 meses.

Imidazólicos, Citocromo P450 e Hepatotoxicidade

Os azóis, e especificamente os imidazólicos, também reduzem a produção de ergosterol. Os imidazólicos foram os primeiros azóis lançados, grupo que reúne o terconazol, o econazol e o cetoconazol, sendo o cetoconazol o primeiro imidazólico lançado.

Os imidazólicos inibem não só o citocromo P450 fúngico, mas também o citocromo P450 humano do fígado, cuja inibição pode causar toxicidade. Os azóis também podem causar toxicidade ao interferir em alguns metabolismos hepáticos e podem apresentar interações medicamentosas importantes.

O cetoconazol oral deixou de ser usado devido à sua toxicidade hepática, sendo atualmente empregado em outra indicação, não antifúngica. Em contrapartida, os imidazólicos tópicos, incluindo o cetoconazol, funcionam muito bem em apresentações em creme e são usados para tratar tinha.

Triazólicos: Maior Potência e Seletividade

Os triazólicos são mais eficazes que os imidazólicos e incluem o fluconazol, o itraconazol, o voriconazol e o posaconazol. Diferentemente dos imidazólicos, esses fármacos são mais potentes e mais seletivos para o citocromo P450 do fungo, atuando menos sobre o citocromo humano. Entre eles, o fluconazol é um triazólico de uso frequente.

Fluconazol: Candidíase e Meningite Fúngica

O fluconazol é usado para tratar candidíase e algumas infecções fúngicas da pele. Uma dose única de 150 mg de fluconazol é usada para tratar candidíase vaginal. Esse fármaco também penetra no sistema nervoso central e pode ser usado no tratamento de meningite fúngica.

Itraconazol: Micoses Endêmicas de Escolha

O itraconazol tem espectro antifúngico mais amplo e maior potência que o fluconazol, abrangendo os fungos cobertos por este e outros. É o antifúngico de escolha na blastomicose, na esporotricose, na paracoccidioidomicose e na histoplasmose. Entretanto, o itraconazol não penetra adequadamente no sistema nervoso central, não sendo útil no tratamento da meningite.

Itraconazol: Absorção com Refeição e Coração

A absorção do itraconazol depende fortemente da alimentação: em jejum, é de aproximadamente 30%, e pode superar 90% quando administrado durante uma refeição principal. Por isso, a cápsula de itraconazol deve ser ingerida com uma refeição principal e uma bebida ácida, como refrigerante de cola ou suco de laranja, para aumentar sua absorção, que ocorre no estômago e não no intestino. No perfil de segurança, o itraconazol tem efeito inotrópico negativo e pode causar efeitos adversos em pacientes com insuficiência cardíaca, exigindo cautela no seu uso.

Posaconazol: Profilaxia em Imunocomprometidos

O posaconazol tem amplo espectro antifúngico, maior que o do itraconazol. É indicado na profilaxia de infecções invasivas por Candida e Aspergillus em pacientes imunocomprometidos, além de cobrir as infecções tratadas pelo itraconazol. Também é utilizado no tratamento de infecções por zigomicetos e Scedosporium, fungos menos frequentes, mais encontrados em pessoas que vivem em sítios ou locais com contato intenso com animais, pombos e outras aves. Assim como o itraconazol, apresenta baixa absorção oral e deve ser administrado com alimento, mas tem ampla distribuição e penetra no sistema nervoso central.

Voriconazol: Escolha na Aspergilose Invasiva

O voriconazol também apresenta espectro ampliado e é uma alternativa à anfotericina B para tratar a aspergilose invasiva, sendo a indicação de escolha. O fármaco também é indicado para infecções invasivas graves causadas por Scedosporium e Fusarium. O voriconazol tem alta biodisponibilidade oral e penetra bem nos tecidos, inclusive no sistema nervoso central, sendo um fármaco indicado em doenças fúngicas dessa região, como uma meningite de difícil tratamento.

Equinocandinas Atuam na Parede Celular

As equinocandinas são antifúngicos específicos para Candida, característica que se reflete no próprio nome da classe, e contam com três representantes: caspofungina, anidulafungina e micafungina. Atualmente, as mais utilizadas são a anidulafungina e a micafungina, enquanto a caspofungina foi relativamente deixada de lado. A grande diferença dessa classe em relação aos demais antifúngicos é que as equinocandinas atuam na parede celular do fungo, uma estrutura ausente nas células humanas, o que lhes confere importante especificidade.

Equinocandinas Versus Azóis: Segurança e Custo

A comparação de segurança com os azóis destaca outra vantagem: os azóis podem ser tóxicos, pois bloqueiam vias do metabolismo hepático e apresentam importantes interações medicamentosas, enquanto as equinocandinas não compartilham essas características. Desde que o patógeno seja sensível, as equinocandinas são mais seguras que os azóis. As equinocandinas são também mais caras que os azóis, porém não de forma excessiva, com custo na faixa de 150 reais por dia, e estão disponíveis em praticamente qualquer hospital, sendo a micafungina provavelmente a mais vista em uso.

Via Parenteral, Espectro e Limitação no SNC

O uso hospitalar das equinocandinas acompanha suas características farmacológicas comuns: elas são administradas por via parenteral e atuam principalmente contra Candida, com atividade potente sobre a parede das espécies desse gênero, incluindo as resistentes aos azóis. Entretanto, esses fármacos apresentam baixa penetração no sistema nervoso central, o que constitui uma limitação. Como não há superioridade clínica entre as equinocandinas e qualquer uma tem boa efetividade, a escolha baseia se sobretudo em aspectos de segurança do paciente.

Caspofungina na Candidíase Invasiva e Candidemia

Entre os representantes da classe, a caspofungina foi a primeira equinocandina desenvolvida e mantém indicação na candidíase invasiva. Esse quadro não corresponde ao sapinho, que não é invasivo e se restringe à porção superficial da língua; na forma invasiva, o fungo invade o tecido, tornando o tratamento difícil e de outro nível de complexidade, inclusive com os azóis. Diante dessa gravidade, a caspofungina é primeira opção na candidemia, isto é, na presença de Candida no sangue, e atua como segunda opção na aspergilose, na falha da anfotericina B ou dos azóis.

Estadiamento Hepático pelo Escore Child Pugh

O escore de Child Pugh é o parâmetro utilizado para o estadiamento da doença hepática, sendo composto por vários parâmetros clínicos e laboratoriais, e existem aplicativos que realizam o cálculo. Nessa classificação, a classe A corresponde a doença leve, a classe B a doença moderada e a classe C a doença grave, geralmente em pacientes candidatos a transplante.

Anidulafungina: Primeira Linha Sem Ajuste

A anidulafungina integra o grupo das equinocandinas mais avançadas, é segura e constitui primeira linha no tratamento da candidíase invasiva, incluindo a candidemia. Esse fármaco não requer ajuste posológico na insuficiência renal ou hepática e não apresenta interações medicamentosas relevantes.

Suas limitações envolvem o preparo, que exige uma solução diluente específica fornecida com o frasco e maior cuidado na administração, bem como a instabilidade e as exigências de armazenamento, com prazo de validade curto. O medicamento também apresenta custo unitário elevado, de pelo menos 400 a 500 reais, valor superior ao da micafungina, que custa em torno de 150 reais.

Micafungina: Candidemia e Profilaxia em Transplante

A micafungina é primeira linha no tratamento da candidíase invasiva e da candidemia, de forma equivalente à anidulafungina. O fármaco também é indicado na profilaxia de infecção invasiva por Candida em pacientes submetidos a transplante de células tronco hematopoéticas, contexto de transplante de medula em que há baixa produção de leucócitos e o paciente fica exposto e imunocomprometido.

A micafungina não requer ajuste posológico na insuficiência renal e não apresenta interações medicamentosas.

Doses de Micafungina por Indicação

A micafungina apresenta doses variáveis conforme a indicação, diferentemente das demais equinocandinas, que têm dose fixa, o que exige atenção, mas não constitui problema. Alguns pacientes desenvolvem hepatotoxicidade com a micafungina, e alguns alertas a esse respeito têm sido emitidos; ainda assim, o fármaco é considerado bastante seguro e, pelo custo menor e baixo índice de efeitos adversos, é o antifúngico mais utilizado dessa classe.