Aula 15 Parte 3 Antivirais

Panorama dos Antivirais por Vírus

Os vírus possuem genoma de DNA ou de RNA e dependem do hospedeiro para se multiplicar, o que exige fármacos antivirais com mecanismos de ação específicos conforme o vírus considerado. Contra os herpesvírus, o aciclovir interfere na formação do DNA viral para produzir um DNA defeituoso e bloquear a multiplicação. Entre os vírus de RNA, o oseltamivir atua contra a influenza impedindo a liberação de partículas virais recém formadas, enquanto o controle do HIV associa diferentes classes no coquetel antirretroviral para inibir etapas distintas do ciclo viral, podendo incluir intensificadores ( boosters ), como ritonavir e cobicistate, para retardar o metabolismo desses fármacos. Por fim, na COVID 19, o remdesivir interrompe a replicação viral em pacientes graves ainda não intubados, ao passo que a cloroquina não apresenta eficácia clínica devido à baixa penetração intracelular.

Vírus DNA versus Vírus RNA

Os vírus são agentes simples que dependem do hospedeiro para se multiplicar. Os vírus possuem genoma de DNA ou de RNA, e não as duas moléculas. Entre os vírus DNA ( ácido desoxirribonucleico ) estão os herpesvírus, os adenovírus, o vírus da hepatite B e os bacteriófagos, ao passo que os vírus RNA incluem os retrovírus, o vírus influenza, o vírus da hepatite E e o coronavírus.

Os fármacos antivirais atuam em diferentes mecanismos de ação conforme o vírus considerado, tendo como primeiro alvo de estudo os medicamentos utilizados contra o herpesvírus.

Ciclo do Herpes Simples e Antivirais

O vírus do herpes simples é um vírus de DNA. Entre os antivirais mais usados contra ele estão o aciclovir, a vidarabina, o foscarnet e o ganciclovir, sendo o aciclovir o mais utilizado. Esses medicamentos interferem na formação do DNA viral e podem produzir um DNA defeituoso durante o ciclo viral na célula humana:

1. Fixação: fixação do vírus à célula.
2. Entrada: entrada do vírus na célula.
3. Desnudamento: perda do capsídeo e liberação do DNA viral.
4. Interação: interação do DNA viral com o DNA da célula humana.
5. Síntese viral: estímulo à síntese de RNA mensageiro e produção de várias partículas virais, que formam novos vírus.

Aciclovir como Falso Nucleosídeo de Guanosina

O aciclovir é estruturalmente semelhante à guanosina, nucleosídeo do DNA humano que o vírus utiliza para sintetizar seu próprio DNA. Classificado como um análogo acíclico da guanosina, o fármaco apresenta estruturas iguais às desse nucleosídeo, exceto por uma única porção específica: na guanosina ela forma um radical cíclico, enquanto no aciclovir permanece aberta, o que explica sua denominação acíclica.

Durante a síntese do DNA viral, a DNA polimerase viral pode incorporar o trifosfato de aciclovir ao DNA viral no lugar da guanosina. O resultado é um DNA defeituoso, sem atividade, que gera uma partícula viral inviável. Esse DNA não serve para formar novos vírus, e assim a multiplicação viral na célula fica bloqueada. Por esse mecanismo, é fundamental que o tratamento antiviral do herpes seja iniciado precocemente.

Lesões do HSV 1 e HSV 2

O herpes simples tipo 1 ( HSV 1 ) pode causar lesões na boca e na face e também pode acometer esôfago e cérebro, enquanto o herpes simples tipo 2 ( HSV 2 ) pode causar lesões na genitália, no reto, na pele, nas mãos e nas meninges. Ambos os subtipos, HSV 1 e HSV 2, podem penetrar no sistema nervoso central e provocar infecção viral nesse sistema. Apesar das diferenças de localização, as lesões dos dois tipos são parecidas, apresentando bolhas e vesículas semelhantes às que aparecem na boca.

A maioria das pessoas, mais de 90%, é portadora do HSV 1. Algumas, porém, não têm um sistema imunológico capaz de controlar o vírus e passam a apresentar o herpes labial ou facial, inclusive próximo ao olho, sendo a região ao redor da boca a localização mais comum.

Distribuição Unilateral do Herpes Zóster

O vírus do herpes zóster também pertence a esse grupo viral. O herpes zóster pode apresentar vesículas associadas ao acometimento de nervos intercostais, que costumam surgir nas regiões lombar, dorsal ou torácica. Essas manifestações também podem aparecer em outros locais, como a coxa ou a testa, embora isso seja incomum.

Uma característica marcante é a distribuição unilateral, já que as lesões do herpes zóster podem ficar restritas a um lado do corpo. Quando as lesões surgem em um lado das costas, não aparecem no outro; quando acometem uma coxa, a outra fica poupada, e no rosto atingem apenas um dos lados, sendo que o motivo dessa unilateralidade não foi esclarecido.

Formas e Início Precoce do Tratamento

O controle clínico dessas infecções tem no aciclovir o fármaco mais utilizado, que está disponível nas formas oral, injetável e em creme. O ganciclovir também pode ser utilizado, mas em quadros de manejo intra hospitalar, por ser injetável.

Nos pacientes com herpes labial recorrente, a percepção dos primeiros sintomas, como coceira e dormência na região labial, orienta o início imediato da conduta. Nessa fase, o medicamento já deve ser aplicado para abortar a multiplicação viral.

Resistência à Amantadina e Oseltamivir Atual

A ação do aciclovir ocorre porque a enzima viral o incorpora no lugar da guanosina, enquanto o tratamento do vírus influenza direciona se a outros medicamentos. Os primeiros fármacos desenvolvidos contra o vírus influenza foram a amantadina e a rimantadina, que não são mais usados para esse fim porque mais de 90% dos vírus influenza adquiriram resistência à amantadina e à rimantadina.

Atualmente, a amantadina é empregada principalmente na doença de Parkinson, e mesmo assim pouco, por ser um fármaco de última linha. Dessa maneira, os antivirais efetivos contra a influenza incluem o oseltamivir e o zanamivir, sendo o oseltamivir o utilizado no Brasil.

Oseltamivir Bloqueia o Brotamento Viral

O mecanismo de ação do oseltamivir incide sobre o encerramento do ciclo do vírus influenza. Por combater um vírus RNA, o medicamento também foi utilizado contra o coronavírus, que é igualmente um vírus RNA, mas sem sucesso; naquele momento, pouco se sabia sobre a doença e menos ainda sobre seu tratamento, motivo pelo qual foram usados e defendidos medicamentos sem indicação, como a cloroquina e a hidroxicloroquina.

1. Entrada na célula: ocorre a entrada do vírus na célula humana.
2. Perda do capsídeo: sucede a perda do capsídeo viral.
3. Multiplicação do RNA: processa se a multiplicação do RNA viral.
4. Envio do RNA mensageiro: realiza se o envio do RNA mensageiro para a síntese das proteínas virais.
5. Montagem e brotamento: ocorrem a montagem do vírus e o brotamento para sair da célula, etapa na qual o oseltamivir bloqueia a liberação de partículas virais recém formadas, impedindo essa última etapa e, com isso, a disseminação do vírus.

HIV: Transcriptase Reversa e Integração

Diferentemente do vírus influenza, o HIV é um vírus de RNA que, após entrar na célula, usa a transcriptase reversa para produzir DNA a partir do RNA viral; esse DNA é integrado ao DNA humano da célula hospedeira e passa a comandar a síntese das proteínas necessárias à formação de novos vírus. A protease do HIV cliva poliproteínas virais em componentes menores necessários à maturação das partículas virais.

Fases do HIV e Alvos dos Fármacos

O ciclo do HIV tem várias fases que direcionam o tratamento farmacológico. Os antivirais contra o HIV atuam inibindo a entrada do vírus na célula, a transcriptase reversa, a integrase ou a protease, existindo vários fármacos para cada um desses sítios que permitem um grande controle da produção viral.

1. Adsorção e entrada: o vírus se liga ao receptor celular, e uma proteína de fusão do envoltório viral inicia a fusão com a membrana da célula.
2. Transcrição reversa: no ciclo do HIV, a transcriptase reversa produz DNA a partir do RNA viral.
3. Integração: a integrase incorpora o DNA viral ao DNA da célula hospedeira, seguindo se a síntese de DNA e de proteínas virais, inclusive estruturais.
4. Ação da protease: o material viral produzido forma uma partícula grande, e a protease a fragmenta em partículas menores, de modo que cada uma origina um vírus pronto para sair por brotamento.

Coquetel Antirretroviral e Resultados Clínicos

O tratamento atual do HIV não utiliza mais um único fármaco, mas a associação de dois ou mais agentes no chamado coquetel antirretroviral, estratégia que trouxe grande sucesso terapêutico. Com essa terapia combinada, a carga viral cai a níveis muito baixos; nesse ponto, os pacientes deixam de transmitir o vírus, e as mães deixam de transmiti lo ao feto. Com tratamento adequado, a maioria dos pacientes com HIV morre de outras doenças, e não mais da infecção pelo HIV. Alguns desses medicamentos contra o HIV, porém, podem causar alterações na distribuição corporal de gordura.

Classes Antirretrovirais e Benefícios da Associação

Na prática clínica, o tratamento do HIV associa dois ou mais fármacos em formulações comerciais que combinam agentes atuantes em diferentes sítios do ciclo viral. Essa combinação de fármacos com mecanismos de ação diferentes pode suprimir a replicação viral, aumentar a eficácia e reduzir o risco de resistência viral — problema relevante porque o vírus desenvolve resistência —, o que contribui para controlar a infecção ao promover redução da carga viral, restabelecimento do sistema imunológico, prevenção da progressão da doença e redução dos riscos de transmissão e de resistência.

• Inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos/nucleotídeos: classe de antirretrovirais que atua sobre a transcriptase reversa e inclui vários fármacos de nomes parecidos.
• Inibidores da transcriptase reversa não nucleosídeos: classe de antirretrovirais que atua na inibição da transcriptase reversa do HIV.
• Inibidores da protease: classe de antirretrovirais que tem como sítio de ação a protease do HIV.
• Inibidores da integrase: classe de antirretrovirais que atua inibindo a integrase do HIV.
• Inibidores da fusão: classe de antirretrovirais que atua bloqueando a etapa de fusão do HIV.
• Intensificadores ( boosters ): classe de fármacos presente em algumas associações que potencializam a ação de alguns fármacos antirretrovirais.

Como os Boosters Retardam o Metabolismo

O cobicistate e o ritonavir inibem enzimas intestinais e hepáticas que metabolizam os antirretrovirais. Ao retardar o metabolismo do antirretroviral ativo, esses intensificadores ( boosters ) aumentam sua concentração no sangue, prolongam seu efeito e reduzem o risco de resistência viral, uma potencialização que pode permitir doses menores ou menos frequentes do medicamento.

A importância desses agentes não se limita a potencializar o tratamento, pois sem o booster seria preciso aumentar a dose ou fazer várias tomadas. Como alguns pacientes têm reações adversas com doses elevadas, o uso do intensificador torna possível reduzir a dose de cada antirretroviral.

CYP3A4 e Ritonavir em Dose Baixa

O principal alvo desses fármacos boosters é a enzima CYP3A4, pertencente ao citocromo P450. A inibição da CYP3A4 permite que uma quantidade maior de antirretroviral chegue às células para combater o vírus, pois aumenta a concentração dos fármacos que seriam metabolizados por esse sistema.

O ritonavir é originalmente um antiviral da classe dos inibidores da protease, usado em doses altas no tratamento do HIV, mas em doses baixas atua como um potente inibidor da CYP3A4 e da glicoproteína P. O indinavir também é um inibidor da protease usado para tratar o HIV em doses altas, enquanto em doses baixas é um potente inibidor da CYP3A4.

Cobicistate: Booster Seletivo sem Ação Antiviral

O cobicistate foi desenvolvido especificamente como intensificador e não possui atividade antiviral. Esse fármaco inibe a CYP3A de forma mais seletiva que o ritonavir, o que reduz o risco de interações com outras enzimas.

O cobicistate é comumente usado para intensificar inibidores da integrase, como o elvitegravir, e pode intensificar inibidores da protease, como o atazanavir e o darunavir. Uma formulação antirretroviral pode combinar elvitegravir, cobicistate, emtricitabina e tenofovir. Enquanto essa combinação não contém ritonavir, a simples análise de uma formulação isolada com ritonavir nem sempre permite saber se ele atua como antiviral ou como intensificador.

Remdesivir no Paciente Grave Não Intubado

No tratamento da COVID 19, o remdesivir demonstrou eficácia contra o SARS CoV 2 em estudos e foi o único fármaco anti SARS CoV 2 utilizado na doença. Esse antiviral era eficaz em determinada fase da doença, pois não se destinava a casos leves nem a pacientes intubados, mas a pacientes graves ainda não intubados.

Apesar de estar no mercado nos Estados Unidos e na Europa, o remdesivir não foi vendido no Brasil, onde o governo o importou e distribuiu a alguns hospitais do SUS. Muitas pessoas também o compraram no Paraguai, mesmo com o custo elevado, em torno de R$ 8 mil por tratamento.

Remdesivir Interrompe a RNA Polimerase Viral

A ação antiviral do remdesivir decorre de sua estrutura como um pró fármaco análogo do monofosfato de adenosina: ele é convertido em um metabólito ativo que compete com o trifosfato de adenosina ( ATP ). Nessa disputa, o remdesivir inibe a RNA polimerase dependente de RNA ( RdRp ), complexo proteico que o coronavírus usa para replicar seu genoma de RNA, e assim interrompe a replicação do genoma viral. Quando o metabólito ativo do remdesivir é incorporado ao RNA viral, ele provoca o término prematuro da síntese de RNA e aborta a formação de novas partículas virais.

Baixa Penetração Intracelular da Cloroquina

A ineficácia contra os vírus decorre da baixa penetração intracelular da cloroquina e da hidroxicloroquina. Esses fármacos alcançam ótima concentração sanguínea e, por isso, funcionam contra o plasmódio da malária, já que nos picos de febre muito alta o parasita deixa as células e fica exposto à medicação no sangue. O vírus, ao contrário, é um parasita intracelular obrigatório, e como esses fármacos atingem concentrações muito baixas dentro das células, essa atividade não se traduziu em eficácia clínica.