Aula 16 Revisão Capítulo 3

Panorama da Revisão de Antimicrobianos

A escolha assertiva de um antimicrobiano exige integrar o sítio de infecção, a gravidade clínica e o tempo de internação para prever os patógenos prováveis e seus mecanismos de resistência. O raciocínio terapêutico parte da identificação anatômica e da distinção entre bactérias comunitárias e patógenos hospitalares, orientando o início da terapia empírica e seu posterior descalonamento para o menor espectro eficaz. Paralelamente, compreender a classificação de resistência enzimática e as metas de PK/PD maximiza a eficácia bactericida e reduz a toxicidade. Por fim, essa abordagem sistemática estende se ao manejo direcionado de antifúngicos e antivirais, consolidando a conduta médica segura.

Sepse Pós Colectomia e Sítio Intestinal

O manejo de um paciente em unidade de terapia intensiva no pós operatório de ressecção de adenocarcinoma de cólon com febre, tremores e hipotensão severa envolve o reconhecimento imediato de sepse. A conduta inicial inclui infusão rápida de solução fisiológica, coleta de exames para cultura microbiológica e dose de 2,5 g de vancomicina. No caso clínico apresentado, meropenem e vancomicina foram escolhidos para o tratamento antimicrobiano.

A abordagem antimicrobiana fundamenta se no reconhecimento do sítio cirúrgico intestinal. Após a retirada de um adenocarcinoma de cólon, uma infecção intestinal pode envolver bactérias anaeróbias e bacilos Gram negativos. A escolha de profilaxia antimicrobiana para cirurgia do cólon deve considerar as bactérias presentes nesse segmento intestinal.

Por Que Meropenem Mais Vancomicina

A indicação de meropenem justifica se pela ampla cobertura contra Pseudomonas, bactérias anaeróbias e bacilos Gram negativos multirresistentes. A ceftriaxona, uma cefalosporina de terceira geração, tem atividade contra bacilos Gram negativos não hospitalares. Dessa maneira, a prescrição de meropenem pressupõe que o paciente tenha permanecido ao menos 5 a 6 dias na UTI sob manipulação e curativos, tempo suficiente para a contaminação nosocomial.

A adição de vancomicina obedece à mesma necessidade de exposição hospitalar prévia, visto que o trato intestinal alberga fisiologicamente bacilos Gram negativos e anaeróbios, e não cocos Gram positivos. A vancomicina requer manipulação em leito intensivo para justificar sua indicação. Nesse contexto, uma internação prolongada na UTI após a cirurgia pode justificar considerar cobertura para cocos Gram positivos resistentes à oxacilina.

Patógenos esperados em cada sítio

A identificação do patógeno provável orienta a escolha terapêutica racional segundo a topografia da infecção. Nas infecções das vias aéreas superiores, estreptococos são mais frequentes que estafilococos. As infecções das vias aéreas inferiores podem envolver patógenos típicos e atípicos.

A pneumonia hospitalar envolve um perfil de patógenos diferente daquele da pneumonia adquirida na comunidade. Entre os patógenos que podem estar associados à pneumonia hospitalar estão Pseudomonas, Acinetobacter e Klebsiella produtora de ESBL, patógenos incomuns na comunidade. Na infecção urinária, a identificação do agente causador pode ser mais segura do que em alguns outros sítios de infecção.

Princípios na escolha do antimicrobiano

As categorias de tratamento antimicrobiano incluem o profilático, o empírico, o definitivo e o supressor. Na escolha terapêutica, deve se preferir o menor espectro adequado ao tratamento: quando um antimicrobiano de menor espectro é suficiente, deve se preferi lo a um de espectro mais amplo, visto que o uso de amplo espectro pode favorecer a seleção de bactérias resistentes.

A alergia a beta lactâmicos pode exigir a escolha de um antibiótico de outra classe. Se o tratamento antimicrobiano não apresentar resposta nas primeiras 24 horas, pode se considerar ampliar a cobertura para outros agentes.

Origem Intestinal da Infecção Urinária

A Escherichia coli é o principal patógeno associado à infecção urinária, que tem como causadores habituais bacilos Gram negativos, incluindo Klebsiella e Proteus.

Esses agentes patogênicos provêm do intestino: na mulher, as bactérias associadas à infecção urinária são frequentemente oriundas do sistema digestivo. No homem, embora a frequência da infecção seja menor, o padrão bacteriano observado não difere.

Fermentadores, Não Fermentadores e Resistência Hospitalar

A classificação das bactérias Gram negativas abrange organismos fermentadores e não fermentadores da glicose. As bactérias não fermentadoras da glicose são frequentemente de difícil tratamento e relacionadas a serviços de saúde.

A distinção entre isolados comunitários e hospitalares baseia se nos mecanismos de resistência adquiridos. Embora os patógenos tenham defesas intrínsecas, mecanismos de resistência como ESBL e AmpC são incomuns em bactérias da comunidade. Nesse contexto, a Pseudomonas de origem hospitalar pode apresentar um perfil de tratamento diferente daquele de Pseudomonas da comunidade, cujas raras cepas comunitárias respondem facilmente a fluoroquinolonas.

Anaeróbios, Atípicos e Penetração Intracelular

A distribuição microbiana varia conforme a região anatômica: boca, intestino e genitália feminina são sítios comuns de presença de bactérias anaeróbias.

Bactérias atípicas podem estar no meio intracelular ou não se corar pela técnica de Gram, enquanto as bactérias típicas ficam no meio extracelular. Fármacos que alcançam o citoplasma também exercem ação fora da célula, diferentemente daqueles restritos ao espaço externo. Em geral, os antimicrobianos beta lactâmicos não penetram no meio intracelular por serem hidrofílicos, atuando apenas no extracelular.

Quando Exigir Ação Bactericida

A distinção entre atividade bactericida e bacteriostática deve ser considerada na seleção do antimicrobiano, pois em determinadas situações é importante que o fármaco seja bactericida. No caso clínico apresentado, é importante que o antimicrobiano tenha ação bactericida. Nas demais, a escolha pode ser feita independentemente dessa característica.

Critérios de Seleção do Antimicrobiano

A seleção do antimicrobiano adequado baseia se na avaliação criteriosa de fatores clínicos e farmacológicos:

• Gravidade do paciente: A gravidade do paciente deve ser considerada na seleção do antimicrobiano, pois no paciente grave não há margem para erro e normalmente se utilizam antimicrobianos de maior potência.
• Sítio de infecção: A capacidade do antimicrobiano de penetrar no sítio de infecção deve ser considerada na seleção do tratamento.
• Estratégia terapêutica: Devem ser avaliados o caráter empírico ou guiado da terapia, o espectro de atividade e a escolha entre monoterapia ou terapia combinada.
• Indicações de associação: Dois motivos para combinar antimicrobianos são ampliar o espectro de atividade e obter sinergismo. A combinação de antimicrobianos pode ser usada para ampliar o espectro ou obter sinergismo.
• Ampliação de cobertura: Na sepse, o meropenem cobre Gram negativos e anaeróbios, e a vancomicina cobre Gram positivos oxacilina resistentes, ampliando a cobertura contra patógenos não alcançados pelo meropenem.

Associações Sinérgicas e Uso da Polimixina

A associação de antimicrobianos pode produzir sinergismo, associação que amplia a ação antimicrobiana e aumenta a potência sobre um único patógeno. Uma das associações sinérgicas mais comuns é a combinação de um beta lactâmico com um aminoglicosídeo, que melhora de forma marcante a eficácia do beta lactâmico. Por exemplo, a associação de meropenem e amicacina pode aumentar a eficácia contra Pseudomonas, inclusive multirresistente, em comparação com meropenem isolado, aplicando se também a Serratia multirresistente ou Klebsiella pneumoniae produtora de KPC.

Para Klebsiella pneumoniae produtora de carbapenemase (KPC), existem opções antimicrobianas específicas como imipenem/cilastatina mais relebactam, ceftazidima mais avibactam ou meropenem mais vaborbactam. Contudo, muitos hospitais não dispõem desses fármacos, tornando necessário recorrer a antimicrobianos mais antigos, menos eficientes, mas ainda com poder de ação.

Quando antimicrobianos mais novos não estão disponíveis, uma opção para tratar bactérias resistentes é associar polimixina e meropenem. A polimixina não deve ser usada em monoterapia (não deve ser usada sozinha) e deve sempre ser associada a outro antimicrobiano, como um carbapenêmico (a exemplo do meropenem) ou ao ciprofloxacino. Como a polimixina já é específica para Gram negativos, essa associação não visa ao espectro, e sim a potencializar sua ação.

Sensibilidade, via e toxicidade na escolha

A sensibilidade do microrganismo é quantificada pela concentração inibitória mínima: quanto maior a concentração inibitória mínima (CIM ou MIC), menor a sensibilidade do microrganismo; quanto menor a CIM ou MIC, maior a sensibilidade. A farmacocinética do fármaco e do paciente também é considerada na escolha terapêutica.

Em pacientes graves, a via intravenosa costuma ser usada no início, com possível transição posterior para a via oral. A toxicidade deve ser considerada na escolha de um antimicrobiano, e a toxicidade do fármaco, junto com a presença de insuficiência renal, deve ser considerada na seleção do tratamento.

Nefrotoxicidade e miotoxicidade em MRSA

A insuficiência renal deve ser considerada ao escolher um antimicrobiano contra estafilococo resistente à oxacilina. A vancomicina apresenta risco de insuficiência renal e deve ser evitada em pacientes com disfunção renal, salvo em sítio onde apenas ela penetre. Na infecção de corrente sanguínea, prefere se a daptomicina, que não é nefrotóxica, ao passo que no pulmão a indicação preferencial é a linezolida.

A sinvastatina pode causar miotoxicidade, e a daptomicina também pode causar esse efeito adverso. Por esse motivo, em pacientes que usam sinvastatina concomitantemente, pode se suspender essa medicação durante o uso da daptomicina ou optar por outro fármaco.

Alternativas à Daptomicina, Custo e Espectro

• Ceftarolina: cefalosporina de quinta geração com atividade contra estafilococos resistentes à oxacilina, indicada em alguns casos e quando disponível.
• Tigeciclina: antimicrobiano que também tem atividade contra estafilococos resistentes à oxacilina.
• Outras alternativas: incluem linezolida, vancomicina e teicoplanina quando a daptomicina não puder ser utilizada.
• Custo: deve se preferir a opção de menor custo sempre que possível, desde que isso não exponha o paciente a risco.
• Espectro: deve se escolher o antimicrobiano de menor espectro sempre que possível.
• Categorias de terapia: compreendem as modalidades profilática, preventiva, empírica, definitiva ou guiada, e supressora.

Penicilina Cristalina e Benzatina

As penicilinas dividem se em quatro grupos principais. As penicilinas naturais pertencem ao grupo 1 e têm foco em bactérias Gram positivas, apresentando atividade especialmente contra estreptococos. Entretanto, as penicilinas naturais não devem ser usadas quando há risco de estafilococos produtores de penicilinase, pois essa enzima as degrada.

A penicilina G cristalina e a benzilpenicilina são representantes principais do grupo 1. A penicilina G cristalina tem meia vida bem curta e administração por via intravenosa, enquanto a benzatina é aplicada por via intramuscular e tem ação prolongada, com meia vida muito longa.

Ampicilina Versus Amoxicilina na Prática

A ampicilina e a amoxicilina têm espectros de atividade semelhantes, mas a diferença destacada entre elas é farmacocinética. A ampicilina apresenta problema de absorção oral prejudicada pelos alimentos e meia vida mais curta, exigindo administração de 6 em 6 horas ou de 4 em 4 horas em casos específicos. Contudo, a ampicilina pode ser utilizada contra enterococos suscetíveis, que não respondem bem à amoxicilina.

A amoxicilina não sofre interferência alimentar e tem atividade contra bactérias Gram positivas, incluindo estafilococos e com destaque para os estreptococos. A amoxicilina é uma opção de escolha para infecções de vias aéreas superiores, como amigdalite, otite e sinusite.

Clavulanato contra Haemophilus e Moraxella

A associação de amoxicilina com clavulanato pode ser usada quando há possível envolvimento de Haemophilus ou Moraxella em infecções de vias aéreas. Nesse contexto, o clavulanato amplia o espectro da amoxicilina, permitindo atividade contra Moraxella e Haemophilus produtores de beta lactamase.

Na prática médica habitual, as infecções de vias aéreas superiores raramente são tratadas com base em antibiograma e geralmente recebem tratamento empírico. A exceção ocorre no ambiente de UTI, onde a investigação microbiológica é importante, embora a abordagem terapêutica inicial também seja empírica.

Piperacilina/Tazobactam e Cobertura Antipseudomonas

A piperacilina pertence ao grupo 4 das penicilinas e tem atividade principalmente contra bacilos Gram negativos, preservando também ação sobre Gram positivos sensíveis à oxacilina. Ela se destacou historicamente como a primeira penicilina com ação comprovada contra Pseudomonas.

Na rotina hospitalar, a piperacilina é administrada associada ao tazobactam, sendo ambos disponibilizados no mesmo frasco. A associação de piperacilina com tazobactam tem atividade contra Pseudomonas e figura entre as opções antimicrobianas mais prescritas em ambiente nosocomial, sobretudo em UTI.

Limites da Piperacilina/Tazobactam Diante de ESBL

A cobertura de piperacilina/tazobactam abrange inclusive microrganismos produtores de ESBL, desde que se mostrem altamente sensíveis. Para a associação piperacilina tazobactam, o limite de sensibilidade indicado é CIM menor ou igual a 16 para bacilos Gram negativos e menor ou igual a 4 para produtores de beta lactamase de espectro estendido.

Diante de bactérias produtoras de ESBL, a regra terapêutica preconiza o uso de um carbapenêmico, como meropenem, imipenem ou ertapenem. Como a abordagem na maioria das situações é empírica, a escolha pelo carbapenêmico evita a falha do tratamento.

Inibidores Antigos Versus Avibactam e Relebactam

Entre os inibidores mais antigos de beta lactamase estão o clavulanato, o sulbactam e o tazobactam, associados aos respectivos fármacos. Esses inibidores mais antigos mencionados bloqueiam mecanismos de resistência da classe A de Ambler. Na prática, os inibidores mais antigos de beta lactamase podem bloquear alguns mecanismos de resistência, inclusive beta lactamases de espectro estendido quando o microrganismo é suficientemente sensível, embora não superem a KPC.

Para essa finalidade, os agentes avibactam e relebactam podem inibir a carbapenemase KPC. Contudo, avibactam e relebactam não inibem as metalo beta lactamases. Sobre as carbapenemases do tipo OXA, a ação é só parcial: alcançam algumas delas, como OXA 23 e OXA 48, mas não são cobertura confiável para esse grupo.

O avanço das combinações com inibidores envolve tanto formulações inovadoras com avibactam e relebactam quanto o aperfeiçoamento da molécula principal. No caso da associação ceftolozano/tazobactam, o componente novo não é o tazobactam, e sim o ceftolozano, cefalosporina de terceira geração considerada avançada.

O ceftolozano é uma cefalosporina de terceira geração avançada com atividade contra Pseudomonas superior à da ceftazidima. Esse fármaco atua muito bem sobre Pseudomonas, oferecendo excelente cobertura antibacteriana.

Otite Média Aguda e Alergia à Amoxicilina

No caso clínico de otite média aguda, um paciente de 25 anos tem dor intensa no ouvido direito há 24 horas, sensação de ouvido tampado, leve diminuição da audição e febre de 38,5 °C, sem otites prévias nem uso recente de antimicrobianos. A membrana timpânica está hiperemiada, abaulada e opaca, sem reflexo luminoso e sem secreção.

A conduta é a amoxicilina isolada. Nas vias aéreas superiores predominam os Gram positivos, sobretudo estreptococos, e o clavulanato só amplia o espectro para Haemophilus e Moraxella; ele fica para quadros mais graves, com secreção purulenta. Escolher o espectro mais amplo só para não errar favorece a resistência, por isso vale a regra do menor espectro. Na sinusite, a amoxicilina com clavulanato é importante e, em criança, a azitromicina seria uma opção no lugar da quinolona.

O manejo de infecções pode demandar alternativas terapêuticas quando há contraindicação ao uso de primeira linha. Há pacientes alérgicos a antibióticos beta lactâmicos que exigem o abandono completo dessa classe, prevenindo desfechos graves como os que demandam intubação e internação em UTI após uso inadvertido de amoxicilina.

Nesses cenários, aminopenicilinas não devem ser mantidas devido ao risco de desencadearem a mesma reação alérgica. Como substitutos, o sulfametoxazol/trimetoprim e o levofloxacino representam condutas possíveis, enquanto em pacientes alérgicos a beta lactâmicos que precisam de cobertura contra bactérias Gram positivas, a clindamicina pode ser uma opção.

Classe A: ESBL e KPC

A classificação de Ambler organiza as beta lactamases em quatro classes funcionais, denominadas A, B, C e D. Na classe A, estão inseridas as ESBL e mecanismos de grande impacto clínico.

Dentre esses mecanismos, carbapenemases são enzimas de resistência que degradam carbapenêmicos. Nesse contexto, a KPC é uma carbapenemase, diferindo da AmpC, que não degrada essa classe farmacológica. Quando há produção de carbapenemase, o uso de carbapenêmicos pode ser inadequado porque a enzima pode degradá los, justificando a suspensão desses fármacos ou o emprego de estratégias avançadas com doses elevadas e monitorização sérica.

Opções Terapêuticas contra Carbapenemases

Diante de bactérias produtoras de carbapenemases, a saída habitual é usar fármacos que não sejam carbapenêmicos ou β lactâmicos associados a novos inibidores. Doses muito elevadas de carbapenêmico, guiadas por dosagem sérica, são possíveis, mas ficam fora do que se cobra nesta etapa.

• Ceftazidima/avibactam e imipenem/cilastatina/relebactam: β lactâmicos associados a novos inibidores potentes que não possuem anel β lactâmico e bloqueiam a carbapenemase.
• Polimixinas B e E: constituem opções para infecções por bactérias produtoras de enzimas que degradam carbapenêmicos, sendo o recurso disponível na maior parte dos hospitais, salvo quando se dispõe dessas novas associações.
• Tigeciclina e aminoglicosídeos: fármacos que não possuem anel β lactâmico e atuam como alternativas possíveis no tratamento.

Classe B: Metalo β Lactamases e Aztreonam

As carbapenemases de classe B são metalo β lactamases. Diante dessas enzimas, apenas o aztreonam pode resistir à degradação por metalo β lactamases, mas ele é fraco frente aos demais mecanismos de resistência bacteriana.

Como as bactérias produtoras de metalo β lactamase costumam produzir também outros mecanismos de resistência, o aztreonam deve ser associado aos novos inibidores, como avibactam ou relebactam. Constituem alternativas terapêuticas também as polimixinas, a tigeciclina e os aminoglicosídeos, que não possuem anel β lactâmico.

Classe C: AmpC e Mnemônico MYSPACE

A classe C compreende as bactérias produtoras de AmpC, lembradas pelo mnemônico MYSPACE: Morganella, Yersinia, Citrobacter, Enterobacter e Aeromonas, entre outras. É preciso não confundir Enterobacter com enterococo, pois o enterococo é um coco Gram positivo e não integra esse grupo de bacilos Gram negativos.

Para infecções por bactérias produtoras de AmpC, os β lactâmicos indicados como opções de tratamento são os carbapenêmicos ou a cefepima (quarta geração), que é estável diante dessas beta lactamases AmpC. Essas bactérias são comuns no hospital e no consultório, sendo encontradas com frequência por urologistas em pacientes idosos tratados repetidamente para infecção urinária, o que seleciona esses microrganismos.

Primeira Geração: Estafilococos e Estreptococos

No antibiograma que orienta a conduta terapêutica, as cefalosporinas de primeira geração atuam sobre Gram positivos, cobrindo tanto estafilococos quanto estreptococos. Diferenciam se das penicilinas do grupo 1, que cobrem estreptococos mas não estafilococos (exceto em terapia guiada, já que a maioria é resistente), atuando bem sobre ambos desde que sejam oxacilina sensíveis. Apresentam também atividade sobre alguns Gram negativos, embora com resistência crescente, sendo indicadas em infecções de pele causadas por esses agentes Gram positivos.

A cefalexina e o cefadroxila são orais; a cefalotina e a cefazolina são intravenosas. A cefazolina é muito usada na profilaxia cirúrgica.

Segunda Geração e Penetração no SNC

As cefalosporinas de primeira geração não penetram no sistema nervoso central, mas a partir da segunda geração todas penetram no SNC. As cefalosporinas de segunda geração ampliam a cobertura contra Gram negativos e são boas opções na pneumonia adquirida na comunidade ao cobrir Haemophilus, Moraxella e estreptococos, mas não cobrem germes atípicos. Pela boa penetração liquórica e cobertura de Gram positivos, a cefuroxima é indicada na profilaxia antimicrobiana em craniotomia.

A cefoxitina é uma cefalosporina de segunda geração com atividade sobre Gram negativos e anaeróbios, indicada na profilaxia em cirurgia intestinal, mas não deve ser empregada no tratamento por ser grande indutora de resistência.

Espectro e usos da terceira geração

As cefalosporinas de terceira geração apresentam grande poder sobre bacilos Gram negativos, enquanto a atividade contra estafilococos diminui progressivamente da primeira à terceira geração. Com expressiva ação sobre pneumococos, a ceftriaxona é o fármaco de escolha para meningite. A ceftriaxona alcança praticamente todos os sítios, incluindo coração, SNC, osso, pele e partes moles, trato urinário, cavidade abdominal e trato respiratório.

Diferenciando se dentro dessa classe, a ceftazidima atua contra Pseudomonas, ao passo que a ceftriaxona e a cefotaxima não apresentam essa atividade.

Cobertura Antipseudomonas e Ceftarolina

A escolha da cefalosporina para tratar infecções por Pseudomonas aeruginosa exige cautela, pois a ceftazidima e o ceftolozano atuam contra Pseudomonas, enquanto a ceftriaxona e a cefotaxima não têm essa atividade.

No tratamento de infecções estafilocócicas, a ceftriaxona não cobre Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA). Já a ceftarolina é uma cefalosporina de quinta geração cuja principal diferença é a ação sobre estafilococos oxacilina resistentes.

Cefepima: Pseudomonas e Estabilidade à AmpC

A cefepima é uma cefalosporina de quarta geração com atividade potente contra Pseudomonas, superando a ceftazidima e resgatando ação contra Gram positivos maior que a terceira geração. Nesse perfil, a cefepima tem atividade contra Pseudomonas aeruginosa e Staphylococcus aureus sensível à oxacilina, comportando se como a cefazolina de primeira geração, ao passo que a terceira geração é fraca contra esse estafilococo e não constitui escolha.

Além de cobrir muitos outros Gram negativos como a ceftriaxona, a cefepima demonstra estabilidade à AmpC e serve como opção de tratamento contra esse mecanismo. Essa enzima AmpC degrada penicilinas, como a amoxicilina, e cefalosporinas até a terceira geração.

Carbapenêmico na Pseudomonas e na ESBL

Para infecção por Pseudomonas aeruginosa produtora de beta lactamase, podem ser considerados meropenem ou imipenem, mas não ertapenem. Convém destacar que meropenem e imipenem podem induzir resistência bacteriana. O ertapenem é opção para infecção por Enterobacter produtor de beta lactamase de espectro estendido. Após o resultado da cultura identificar uma bactéria fermentadora, pode se reduzir o espectro e trocar o meropenem ou o imipenem por ertapenem.

Ertapenem Versus Meropenem e Imipenem

Entre os carbapenêmicos, o grupo 1 compreende o ertapenem, enquanto o grupo 2 inclui o meropenem e o imipenem, sendo que o imipenem é administrado sempre associado à cilastatina. O ertapenem tem espectro mais restrito que o meropenem e o imipenem. A diferença marcante é que o ertapenem não tem atividade contra bactérias não fermentadoras, ao contrário do meropenem e do imipenem. Assim, para infecções por Pseudomonas ou Acinetobacter baumannii, meropenem ou imipenem podem ser usados, enquanto o ertapenem não oferece essa cobertura.

Em contrapartida, o ertapenem pode ser usado contra Klebsiella pneumoniae, exceto se a cepa for produtora de KPC. Diante de bactéria produtora de carbapenemase, o carbapenêmico não é adequado, existindo ainda outros mecanismos possíveis de resistência. Na ausência de carbapenemase, o carbapenêmico é excelente escolha, mantendo se a ressalva de que o ertapenem não cobre os não fermentadores.

Principais Não Fermentadores e Aztreonam

O grupo dos principais microrganismos não fermentadores compreende Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Stenotrophomonas maltophilia e Burkholderia cepacia. Para o manejo infeccioso, imipenem e meropenem têm amplo espectro, com atividade contra bacilos Gram negativos, cocos Gram positivos sensíveis à oxacilina e anaeróbios. Com essa ampla cobertura, os carbapenêmicos estão entre os betalactâmicos de maior potência.

Em uma classe distinta, o aztreonam, antimicrobiano monobactâmico, tem como grande diferencial a estabilidade frente às metalo beta lactamases.

Descalonamento de Vancomicina para Cefazolina

Os glicopeptídeos atuam contra bactérias Gram positivas, incluindo as resistentes à oxacilina, e a vancomicina tem atividade contra bactérias Gram positivas. O uso de glicopeptídeo deve ser mantido quando há infecção por bactéria resistente à oxacilina.

Em uma infecção por estafilococo sensível à oxacilina com boa evolução, pode se suspender a vancomicina e o carbapenêmico e direcionar o tratamento para cefazolina. A cefazolina é uma opção para tratar infecção por Staphylococcus aureus sensível à oxacilina. Para infecções por estafilococos sensíveis à oxacilina, os β lactâmicos têm resposta terapêutica melhor que a vancomicina. Na comparação com vancomicina para infecções por estafilococos sensíveis à oxacilina, a cefazolina apresenta melhor eficácia e segurança. A vancomicina pode causar insuficiência renal, sendo uma escolha desfavorável devido à função renal em paciente com pneumonia.

Vantagens e Limite da Teicoplanina

A teicoplanina é menos tóxica e menos nefrotóxica que a vancomicina. Na rotina terapêutica, a teicoplanina pode ser administrada uma vez ao dia e por via intramuscular, sem necessitar de dosagem sérica. A vancomicina requer monitoramento sérico.

A grande limitação da teicoplanina é não penetrar no sistema nervoso central, enquanto a vancomicina penetra.

Polimixinas B e E por Sítio

As polimixinas atuam contra bacilos Gram negativos, inclusive os resistentes, e não têm atividade contra bactérias Gram positivas. Para infecções urinárias, a polimixina E (colistina) é a opção indicada; fora do trato urinário, pode se usar polimixina B.

Bactérias dos gêneros Serratia, Proteus, Morganella e Providencia são naturalmente resistentes às polimixinas. A espécie Serratia marcescens é naturalmente resistente às polimixinas. Em decorrência dessa resistência natural, Proteus, Serratia e Providencia são apresentados como gêneros contra os quais não se devem usar polimixinas.

Linezolida contra Enterococcus faecium

As oxazolidinonas linezolida e tedizolida cobrem patógenos oxacilina resistentes com foco em Gram positivos. A linezolida atua sobre Enterococcus faecalis e Enterococcus faecium, capacidade que poucos antimicrobianos têm.

A maioria dos antimicrobianos ativos contra enterococos atua apenas sobre o faecalis, que responde por cerca de 90% dos isolamentos. Já o Enterococcus faecium é pouco frequente, mas de difícil tratamento quando isolado, o que torna a linezolida uma de suas poucas opções terapêuticas.

Aminoglicosídeos: Urina e Sinergismo

Os aminoglicosídeos são antimicrobianos bastante hidrossolúveis, têm atividade principalmente contra bactérias gram negativas e alcançam alta concentração na urina. Representantes dessa classe, como a amicacina, têm atividade principalmente contra bactérias gram negativas e apresentam excelente ação urinária.

Fora das infecções urinárias, os aminoglicosídeos são usados em associação para obter sinergismo, e não isoladamente. Atuam bem no pulmão, no intestino, na bile e na pele quando associados a outro antimicrobiano, sendo a combinação de meropenem e amicacina um exemplo clássico de sinergismo, além de ser conhecido que não penetram no SNC.

Macrolídeos: Típicos, Atípicos e Distribuição

Os macrolídeos penetram nas células e têm atividade contra bactérias atípicas. No espectro sobre bactérias típicas, os macrolídeos cobrem Haemophilus, Moraxella e estreptococos, embora haja resistência entre estes últimos.

Apresentando grande volume de distribuição, os macrolídeos concentram se muito mais nas células do que no sangue e nunca devem tratar infecção de corrente sanguínea. Fármacos com grande volume de distribuição e concentração predominantemente intracelular não são adequados para tratar infecções da corrente sanguínea.

Tetraciclinas como Segunda ou Terceira Linha

As tetraciclinas apresentam amplo espectro e podem atuar contra bactérias típicas e atípicas, anaeróbios, Plasmodium, Treponema pallidum e Acinetobacter baumannii, sendo também usadas no tratamento da malária e da sífilis. As tetraciclinas têm grande volume de distribuição e não tratam infecção de corrente sanguínea. Como se distribuem amplamente, podem exigir doses altas para alcançar concentrações adequadas nos sítios de infecção.

Com margem terapêutica estreita, o aumento de dose provoca reações adversas como náusea, cefaleia, vômito e desarranjo intestinal. Diante desse perfil, as tetraciclinas são fármacos de segunda ou terceira linha, indicados quando faltam outras alternativas terapêuticas. No ambiente hospitalar, algumas cepas multirresistentes de Acinetobacter podem permanecer sensíveis apenas à tigeciclina, exigindo o seu uso na UTI.

Clindamicina: Gram Positivos e Anaeróbios

A clindamicina é ativa contra bactérias Gram positivas e anaeróbias, inclusive alguns MRSA. Trata se de uma alternativa em algumas situações de infecção intestinal com risco de anaeróbios quando não se pode usar outro fármaco antianaeróbio, devendo ser reservada a infecções sem risco de perder o paciente. No paciente alérgico a β lactâmicos que precisa de cobertura contra Gram positivos, a clindamicina também é uma opção.

A clindamicina pode substituir o metronidazol em alguns contextos, desde que a infecção não envolva o sistema nervoso central. A clindamicina tem atividade contra anaeróbios, mas não penetra no sistema nervoso central e, portanto, não é indicada para meningite por anaeróbios.

Sulfametoxazol/Trimetoprim e Stenotrophomonas

O sulfametoxazol/trimetoprim atua sobre Gram positivos e Gram negativos, incluindo estreptococos, podendo ser usado até na amigdalite, normalmente estreptocócica, não como primeira opção, mas como alternativa de reserva.

A associação sulfametoxazol trimetoprima tem como indicação mais marcante a infecção por Stenotrophomonas maltophilia, que poucos fármacos cobrem. Mesmo o meropenem, apesar de atuar sobre não fermentadores, tem dificuldade contra ela. O sulfametoxazol/trimetoprim é o fármaco de escolha nesse caso, normalmente por via intravenosa, na UTI.

Metronidazol na Meningite por Anaeróbios

O metronidazol é indicado contra bactérias anaeróbias. No que se refere às bactérias, atua exclusivamente sobre anaeróbios e penetra em praticamente todos os sítios.

A clindamicina também cobre anaeróbios, mas não penetra no SNC. Por isso, na meningite por anaeróbios, utiliza se o metronidazol.

Panorama das Quinolonas e Norfloxacino

As quinolonas são a última classe abordada entre os antibacterianos mais usados. Outras classes, como a rifampicina, são menos utilizadas e ficam reservadas a situações em que estas não resolvem. De modo geral, as quinolonas têm apresentações intravenosa e oral, exceto o norfloxacino. O ácido nalidíxico, a primeira da classe, praticamente deixou de ser usado.

O norfloxacino é eliminado pela via urinária e serve apenas para infecção urinária. Atua bem sobre Gram negativos, principalmente E. coli, embora haja resistência em alguns locais.

Ciprofloxacino: Espectro, Associações e SNC

O ciprofloxacino destaca se pelo amplo perfil de ação: a ciprofloxacina é ativa contra bacilos Gram negativos, e as quinolonas penetram nas células humanas e nas bactérias. Como atuam no DNA bacteriano e penetram no meio intracelular, inclusive nas células humanas, as quinolonas podem atuar contra bactérias atípicas. A ciprofloxacina é ativa contra Pseudomonas e bacilos Gram negativos, mas não contra anaeróbios. Desse modo, a ciprofloxacina pode ser usada em infecções urinárias, de pele e partes moles e intestinais, cobrindo os bacilos Gram negativos entéricos. No tratamento de infecção intestinal que exige cobertura de anaeróbios, a ciprofloxacina pode ser associada ao metronidazol, ou à clindamicina caso este esteja contraindicado ou indisponível.

A ciprofloxacina penetra no sistema nervoso central por ser lipofílica, mas seu uso nesse contexto é geralmente evitado pelo risco de convulsões, tornando as quinolonas terceira ou quarta opção nesse sítio. Nesse sítio, as quinolonas podem causar efeitos de hiperestimulação do sistema nervoso central, como confusão, maior irritabilidade e hiper reatividade.

Delafloxacino, Osso e Quinolonas Respiratórias

O delafloxacino representa uma nova quinolona com espectro ampliado: a delafloxacina é ativa contra Pseudomonas aeruginosa e Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA), além de estreptococos, apresentando potência contra Pseudomonas ainda maior que a do ciprofloxacino. Em contrapartida, a ciprofloxacina não cobre MRSA. De modo geral, as quinolonas podem ser usadas para tratar infecções ósseas porque se ligam ao cálcio, agregando se a ele e penetrando bem no osso, além de funcionarem bem em pele e partes moles, sendo o ciprofloxacino e o delafloxacino opções utilizadas por ortopedistas.

As quinolonas respiratórias recebem essa denominação por contemplarem os agentes habituais do trato respiratório. As quinolonas respiratórias atuam contra patógenos comuns da pneumonia adquirida na comunidade, incluindo pneumococo, Moraxella, Haemophilus, Legionella, Mycoplasma e Chlamydia.

Levofloxacino Versus Moxifloxacino

Comparativo entre as quinolonas respiratórias levofloxacino e moxifloxacino quanto ao espectro e eliminação urinária.

Ertapenem na ITU por Enterobacter ESBL

Em infecção urinária complicada de origem hospitalar em paciente de UTI, a cultura de urina isolou Enterobacter aerogenes produtor de beta lactamase de espectro estendido. Diante do princípio de adotar o menor espectro possível para o patógeno confirmado, a escolha terapêutica indicada é o ertapenem, que constitui o carbapenêmico de menor espectro da classe, reservando se o imipenem ou meropenem para eventual isolamento de Pseudomonas.

A internação em UTI, por si só, não justifica ampliar empiricamente o espectro quando o agente causador da infecção já foi identificado, pois não se deve buscar cobertura contra um patógeno desconhecido. O sítio urinário oferece elevada certeza diagnóstica quando há sintomatologia compatível e isolamento bacteriano correspondente na urina, diferentemente de focos com maior margem de dúvida, como o pulmonar; caso o tratamento inicial não demonstre resultado nas primeiras 24 horas, a ampliação da cobertura pode ser considerada.

Ampliar Cobertura e Poupar Carbapenêmicos

A ampliação do espectro antimicrobiano é fundamentada na identificação laboratorial e no risco de patógenos não cobertos. A observação na microscopia de bacilos Gram negativos de formatos diferentes, sugerindo outro Gram negativo que não cresceu na cultura, pode justificar o uso de meropenem. Diante de um paciente internado em UTI sem identificação do patógeno causador, o meropenem também constitui a escolha empírica inicial recomendada.

A estratégia de poupar carbapenêmicos de amplo espectro, como meropenem e imipenem, é essencial para preservar a sensibilidade de patógenos não fermentadores. Em algumas unidades de terapia intensiva, inicia se o tratamento com meropenem ou imipenem e realiza se a troca para ertapenem assim que a cultura isola uma bactéria fermentadora. O objetivo é evitar a indução precoce de resistência em linhagens de Pseudomonas e outros germes não fermentadores.

Transplantado Renal e Pneumonia na Ventilação

O ajuste da antibioticoterapia em pacientes com disfunção renal exige avaliar cuidadosamente a resposta imune e a farmacocinética dos compostos. No paciente transplantado renal sob uso de imunossupressores em tratamento de PAC, o sistema imune não se encontra plenamente ativo, classificando o regime como supressora. Caso seja identificada uma bactéria produtora de ESBL, a escolha indicada é o carbapenêmico imipenem/cilastatina.

Na pneumonia associada à ventilação mecânica após oito dias de internação com insuficiência renal moderada, a cobertura empírica deve abranger germes Gram negativos e Gram positivos resistentes à oxacilina. A vancomicina não é indicada pela disfunção renal prévia e a daptomicina não atua no pulmão, o que torna a linezolida associada a piperacilina/tazobactam a melhor opção, com a teicoplanina como alternativa. Para o caso de pneumonia associada à ventilação mecânica com insuficiência renal moderada, é indicada a combinação de linezolida e piperacilina tazobactam.

Três Índices Farmacodinâmicos Principais

A relação PK/PD expressa a interação entre fármaco, paciente e microrganismo, sendo determinada por parâmetros específicos de cada um desses elementos. Os principais índices farmacodinâmicos dos antimicrobianos são pico sobre a concentração inibitória mínima (CIM), porcentagem do tempo acima da CIM e área sob a curva em relação à CIM. Atingir os índices farmacodinâmicos adequados aumenta a probabilidade de efeito e reduz a toxicidade e a resistência. Cada classe antimicrobiana possui índices e metas predeterminados, dispensando a necessidade de memorização dos valores numéricos.

• Pico sobre a CIM: Relação entre a concentração máxima atingida pelo antimicrobiano e a concentração inibitória mínima do patógeno.
• Tempo acima da CIM: Porcentagem do intervalo entre as doses em que a concentração plasmática se mantém superior à CIM.
• Área sob a curva sobre a CIM: Relação entre a exposição sistêmica total do fármaco e a concentração inibitória mínima do microrganismo.

Tempo Acima da CIM nos β Lactâmicos

Para os betalactâmicos, o principal parâmetro farmacodinâmico é a porcentagem do tempo acima da CIM. Para os betalactâmicos, permanecer mais tempo acima da CIM melhora o efeito antimicrobiano. Em geral, a eficácia dos betalactâmicos não depende de atingir picos altos. Para os betalactâmicos, é importante maximizar o tempo acima da concentração inibitória mínima. A administração intravenosa em bolus de um betalactâmico produz um pico elevado, mas pode reduzir o tempo acima da CIM. Prolongar a infusão de um betalactâmico pode aumentar o tempo em que sua concentração permanece acima da CIM, permitindo que regimes de infusão de duas a quatro horas otimizem a cobertura mesmo com picos menores.

O cálculo dessa porcentagem considera o intervalo posológico entre as administrações do fármaco. Em um esquema de administração a cada 8 horas, uma meta de 50% do intervalo acima da CIM corresponde a pelo menos 4 horas acima da CIM, sendo 6 horas ainda melhor. Para pacientes graves, a meta ideal apresentada é manter a concentração do antimicrobiano acima da CIM durante 100% do intervalo entre as doses. Com doses administradas a cada 8 horas, atingir 100% do intervalo acima da CIM requer que a concentração sanguínea permaneça acima da CIM durante as 8 horas entre as doses, embora esse objetivo nem sempre seja alcançado na prática clínica.

Dose Individualizada pela Cobertura da CIM

A avaliação farmacocinética e farmacodinâmica dos antimicrobianos deve ser individualizada, pois a mesma dose de antimicrobiano pode produzir coberturas farmacodinâmicas diferentes conforme as características do paciente, incluindo função renal, peso e idade. Sob esse princípio, um caso clínico descrito apresentou resposta favorável ao uso de meropenem apesar da resistência indicada. Essa conduta reflete que a cobertura do antimicrobiano acima da CIM pode ser considerada mesmo quando o isolado está classificado como resistente.

No caso apresentado, com boa função renal e creatinina de 0,9, a dose de 1,5 g a cada 6 horas alcançou 111% de cobertura acima da CIM. De modo geral, fracionar mais as doses de β lactâmicos ao longo do dia melhora a cobertura acima da CIM.

Benefícios Práticos da Abordagem PK/PD

A aplicação dos princípios de farmacocinética e farmacodinâmica orienta condutas individualizadas e fundamenta intervenções em múltiplos cenários clínicos.

• Sucesso terapêutico: a aplicação dos princípios farmacocinéticos e farmacodinâmicos pode melhorar o sucesso terapêutico de tratamentos empíricos e guiados.
• Alterações farmacocinéticas: a aplicação dos princípios farmacocinéticos e farmacodinâmicos pode ajudar a compensar alterações farmacocinéticas do paciente.
• Pacientes críticos: a aplicação dos princípios farmacocinéticos e farmacodinâmicos auxilia no tratamento de pacientes críticos com patógenos multirresistentes.
• Novos antimicrobianos: os princípios farmacocinéticos e farmacodinâmicos podem auxiliar no desenvolvimento de novos antimicrobianos projetados com base na cobertura farmacodinâmica.
• Reações adversas: a aplicação dos princípios farmacocinéticos e farmacodinâmicos pode ajudar a reduzir reações adversas.
• Pontos de corte: a farmacocinética e a farmacodinâmica podem ajudar a compreender e avaliar os pontos de corte microbiológicos usados para classificar isolados como sensíveis, intermediários ou resistentes.
• Limites farmacológicos: a abordagem permite justificar com precisão os sucessos e os limites dos antimicrobianos.

Caso de Bacteremia por Cateter

A aplicação desses conceitos ganha relevância na avaliação de um paciente de 69 anos internado em UTI por insuficiência cardíaca crônica descompensada, que evoluiu com tremores fortes, febre e suspeita de infecção de corrente sanguínea associada ao cateter venoso central. O tratamento prescrito associou daptomicina na dose de 750 mg ao dia em bolus, sua forma habitual de administração, e meropenem na dose de 2 g em bolus, seguido de 1,5 g a cada 6 horas em infusão de três horas.

No paciente grave, o índice farmacocinético e farmacodinâmico da daptomicina é a área sob a curva dividida pela CIM, com meta superior a 666. A CIM que abrange 90% dos isolados Gram positivos para daptomicina é 1. Para o meropenem, a meta é permanecer acima da CIM durante 100% do intervalo entre as doses. Diante dos bacilos Gram negativos, a CIM dos isolados Gram negativos para meropenem é 4.

Raciocínio para Interpretar AUC e Vale

A escolha da alternativa correta em questões clínicas de PK/PD decorre de uma avaliação sistemática da cobertura de cada fármaco.

1. Definir a concentração de vale: a concentração de vale é a menor concentração do fármaco antes da dose seguinte.
2. Avaliar a cobertura do meropenem: no caso apresentado, um vale de meropenem igual a 5 diante de uma CIM de 4 indica concentração acima da CIM durante 100% do tempo até o momento da dose seguinte.
3. Verificar o alvo da daptomicina: confirmar se a área sob a curva supera a meta de 666, como ocorre com valores de 700 ou 750.
4. Descartar opções incorretas: eliminar alternativas com vale de meropenem inferior a 4 ou área de daptomicina abaixo de 666.

Ergosterol, Nistatina e Anfotericina B

Boa parte dos antifúngicos atua bloqueando a síntese de ergosterol. Em relação aos alvos estruturais, a maioria dos agentes atua na membrana fúngica, enquanto as equinocandinas agem na parede celular. A nistatina constitui um antifúngico poliênico com ação direta na membrana fúngica, sendo indicada por via tópica na pele, em vulvovaginites e na candidíase oral, e não possui apresentação intravenosa.

A anfotericina B destaca se como antifúngico de amplo espectro com cobertura praticamente completa. Devido à sua toxicidade considerável, só é empregada quando outros fármacos não oferecem cobertura adequada, e apresenta baixa penetração no sistema nervoso central.

Terbinafina e Fluconazol contra Cândidas

A terbinafina é indicada para infecções de pele e unhas, administrada por via oral ou tópica em tratamentos prolongados. Os triazólicos figuram entre os antifúngicos mais utilizados na prática clínica, destacando se o fluconazol, que apresenta boa penetração no sistema nervoso central.

Embora não apresente espectro tão amplo, o fluconazol costuma cobrir Candida albicans, mas não oferece boa cobertura contra Candida krusei ou Candida glabrata. O fluconazol é excretado na urina e trata infecções urinárias por Candida; além disso, apresenta ação relevante no sistema nervoso central e permite o tratamento de infecções fúngicas quando o patógeno é sensível.

Azóis Potentes e Penetração no SNC

Comparativo de triazólicos quanto à potência, vias de administração, absorção e penetração liquórica.

Equinocandinas e Ação na Parede

A principal distinção das equinocandinas consiste em atuar diretamente na parede celular, e não na membrana fúngica. Sua principal especialidade reside no combate às cândidas, constituindo uma classe com baixíssima frequência de resistência clínica nesse gênero.

A anidulafungina e a micafungina são empregadas em unidades de terapia intensiva para tratar infecções por Candida resistentes aos azóis. A micafungina pode provocar hepatotoxicidade, embora esse evento não represente contraindicação ao seu uso. Quanto à biodisponibilidade em sítios profundos, as equinocandinas apresentam penetração muito baixa no sistema nervoso central.

Aciclovir como Análogo da Guanosina

Na classificação dos agentes infecciosos, a maior parte das infecções é causada por vírus RNA, enquanto os herpesvírus são vírus de DNA. Diante dessas manifestações, o aciclovir é um dos fármacos mais usados contra herpesvírus.

Esse fármaco tem estrutura muito semelhante à da guanosina, utilizada pelo vírus junto ao maquinário celular para sua multiplicação. Por conter um radical aberto, o aciclovir impede a formação de DNA viral viável, levando à morte do vírus.

Oseltamivir e Outros Anti Influenza

No grupo dos vírus de RNA, a influenza apresenta opções terapêuticas específicas, sendo o oseltamivir o fármaco mais usado no Brasil. O oseltamivir atua na liberação, isto é, no brotamento das partículas virais, impedindo que os vírus sejam liberados.

A amantadina e a rimantadina bloqueiam o desnudamento viral, mas são pouco usadas devido à resistência viral. Já a ribavirina bloqueia a RNA polimerase ligada às proteínas virais; dessa forma, a ribavirina pode inibir a produção de RNA mensageiro viral.

Alvos Antirretrovirais no Ciclo do HIV

O tratamento antirretroviral do HIV normalmente combina fármacos que atuam em diferentes alvos. A combinação desses fármacos em coquetéis aumenta a efetividade e reduz a capacidade do vírus de desenvolver resistência, evitando o cenário prévio em que, quando se usava um único fármaco, a resistência surgia com o tempo.

1. Entrada viral: bloqueio da entrada e da adsorção do vírus na célula humana.
2. Transcrição reversa: alguns antirretrovirais inibem a transcriptase reversa do HIV, que transforma o RNA viral em DNA para inserção no DNA humano.
3. Integração genômica: a integrase insere o DNA viral no DNA da célula humana, e alguns antirretrovirais inibem essa enzima.
4. Maturação viral: alguns antirretrovirais inibem a protease do HIV, a qual cliva poliproteínas virais em componentes menores necessários à formação de novos vírus.

Ritonavir e Cobicistate Inibindo CYP3A4

Os potencializadores conhecidos como boosters, representados pelo ritonavir e pelo cobicistate, inibem enzimas do fígado e do intestino que metabolizam os antirretrovirais. O principal alvo dos boosters descritos é a enzima CYP3A4.

Ao retardar o metabolismo do antirretroviral ativo, aumentam sua concentração sanguínea, prolongam o efeito e reduzem o risco de resistência viral. Essa estratégia farmacológica viabiliza doses menores ou tomadas menos frequentes do medicamento.

Remdesivir na Covid 19

O remdesivir foi o único fármaco efetivo contra o SARS CoV 2, vírus de RNA causador da covid 19. Em sua ação farmacológica, ele atua bloqueando a replicação viral.

Fluconazol na Meningite e Symtuza

Na avaliação de um paciente de 45 anos, trabalhador rural com sinais e sintomas de meningite que chega ao pronto socorro, prescreve se regime combinado com ceftriaxona e um antifúngico intravenoso. O antifúngico com ação no SNC é o fluconazol, sendo o fármaco que atinge esse sítio.

Na terapia combinada para HIV, estratégia que reduziu significativamente a mortalidade, utiliza se o medicamento Symtuza. O medicamento Symtuza é composto pela associação antirretroviral de darunavir, cobicistate, emtricitabina e tenofovir. Nessa associação, a função do cobicistate é atuar como booster, inibindo o metabolismo dos antirretrovirais.