Aula 2 Parte 1 Farmacocinética II

Como Ajustar Fármacos na Disfunção Renal

A eliminação dos fármacos depende principalmente das vias renal e hepática, por isso a redução da função renal exige escolhas e doses individualizadas. A insuficiência renal pode ser aguda, com possibilidade de recuperação rápida, ou crônica, geralmente progressiva e menos reversível. Para orientar a conduta, é necessário estimar a capacidade de filtração e acompanhar sua evolução, usando o clearance de creatinina e equações como Cockcroft Gault, MDRD e CKD EPI. O objetivo é equilibrar eficácia e segurança: evitar o acúmulo e a toxicidade sem reduzir a dose a ponto de produzir concentrações subterapêuticas. Peso, diálise, estabilidade da creatinina e risco do medicamento também influenciam o ajuste.

Vias de Eliminação e Farmacocinética

A farmacocinética estuda o movimento do fármaco no organismo, e não o efeito farmacológico. A eliminação pode ocorrer por diferentes vias, incluindo fezes, via retal, via biliar, via renal e ar expirado.

A via renal elimina fármacos pela urina. Os fármacos também podem ser eliminados pelo ar expirado e pelo suor. Na eliminação biliar, o fármaco é excretado pelo fígado e alcança o intestino por meio da bile, sendo posteriormente eliminado nas fezes.

Em um paciente com cirrose, deve se avaliar se o fármaco é eliminado pela via hepática. Durante a amamentação, deve se avaliar cuidadosamente a prescrição para evitar que fármacos eliminados no leite alcancem o bebê.

Via de Eliminação Orienta o Tratamento

As vias de eliminação mais comuns dos fármacos são a via renal e a via hepática, sendo a via renal predominante. A análise dessas vias é essencial para ajustar o tratamento de pacientes com limitação da função renal ou hepática.

O clearance de creatinina é expresso em mililitros por minuto, enquanto a taxa de filtração glomerular estimada é expressa em mililitros por minuto normalizados para 1,73 m² de área corporal.

Em um paciente com insuficiência renal crônica moderada que necessita de amoxicilina clavulanato, deve se avaliar a necessidade de redução da dose.

Escolha Terapêutica Conforme a Limitação Orgânica

A escolha do fármaco depende da capacidade do organismo de eliminá lo. Na anestesiologia, há bloqueadores neuromusculares com diferentes vias de metabolismo e excreção: alguns são metabolizados pelo fígado, excretados pela adrenal ou metabolizados pelas hemácias.

Essa diversidade permite selecionar alternativas conforme o tipo de limitação apresentada pelo paciente. Ao utilizar amoxicilina clavulanato em um paciente com insuficiência renal, deve se avaliar a capacidade renal de removê la do organismo e ajustar a dose quando essa capacidade estiver reduzida.

Insuficiência Renal Aguda versus Crônica

Existem duas formas principais de insuficiência renal: aguda e crônica. No ambiente hospitalar, a forma aguda é particularmente frequente; no consultório, a forma crônica também é comum.

A insuficiência renal aguda é definida pela perda súbita da capacidade renal de manter suas atividades endócrinas e excretoras, realizar a filtração glomerular e eliminar compostos descartados pela filtração. Também compromete a capacidade de produzir e concentrar a urina, manter a homeostase, equilibrar o estado ácido básico e regular os eletrólitos.

Recuperação Renal Após Sepse

Na sepse, a hipotensão reduz o volume sanguíneo e a perfusão renal. O rim passa a funcionar menos, podendo instalar se insuficiência renal aguda.

Com a estabilização do paciente, a administração de antibióticos e o tratamento da causa, a função renal pode retornar em dois, três ou quatro dias. Por isso, é necessário mensurar a capacidade de filtração e acompanhar a evolução antes de realizar ajustes definitivos na terapia farmacológica. A equação apresentada como “Gerif” é utilizada para calcular a função renal.

Hipoperfusão Define a Insuficiência Pré Renal

A insuficiência pré renal ocorre quando há redução da perfusão antes da chegada do sangue ao rim. A desidratação reduz o volume circulante e o fluxo sanguíneo renal; assim, a hipoperfusão renal e a desidratação são causas pré renais de insuficiência renal aguda.

A creatinina sérica aumenta porque o rim não consegue removê la adequadamente. Após a reposição de volume, a função renal pode melhorar rapidamente: depois de uma ou duas infusões de soro e algumas horas de observação, a creatinina começa a diminuir, refletindo a diluição e a recuperação dinâmica da filtração.

Gentamicina e Lesão Renal Intrínseca

A lesão renal intrínseca envolve o próprio tecido renal. Nesse contexto, a gentamicina pode causar lesão renal intrínseca. Os aminoglicosídeos, incluindo a gentamicina, podem lesionar os néfrons em aproximadamente 15% a 25% dos pacientes.

Quando o fármaco é retirado, a lesão pode ser transitória e a função renal pode retornar ao normal. Entretanto, a manutenção da gentamicina por 10 ou 15 dias deve ser justificada por um motivo relevante, pois a exposição prolongada à gentamicina pode causar lesão dos néfrons sem reposição do tecido lesionado, tornando o dano irreversível e transformando a insuficiência renal aguda em comprometimento crônico.

Creatinina no Monitoramento da Nefrotoxicidade

Durante o uso de um fármaco nefrotóxico, deve se monitorar diariamente a creatinina sérica. Embora a lesão ocorra em aproximadamente 15% a 25% dos pacientes e não se manifeste na maioria dos indivíduos, essa possibilidade exige acompanhamento sistemático.

A detecção precoce permite retirar o medicamento ou modificar o tratamento antes que ocorra dano renal persistente.

Obstrução Urinária Causa Insuficiência Pós Renal

A insuficiência renal pós renal resulta de uma obstrução localizada após o rim. Na hiperplasia prostática benigna ou maligna, o aumento da próstata pode comprimir a uretra, que atravessa essa estrutura, dificultando a passagem da urina.

Conforme a intensidade da obstrução, pode ocorrer refluxo urinário para o rim, retenção urinária e redução da capacidade de filtração. A correção medicamentosa ou cirúrgica da obstrução pode restabelecer o fluxo urinário e permitir a recuperação da função renal.

Evolução Estrutural da Insuficiência Renal Crônica

A insuficiência renal corresponde à diminuição da função renal. Sua forma crônica é definida pela redução ou perda gradativa das funções renais por período maior ou igual a três meses. Geralmente, decorre de lesão do parênquima renal e apresenta evolução lenta, inicialmente sem sinais evidentes.

Ao contrário da insuficiência renal aguda, a forma crônica não costuma retornar ao estado anterior, porque a perda estrutural progressiva do rim não é prontamente reversível. As prostaglandinas não são produzidas apenas durante lesões ou infecções que causam febre.

MDRD para Estimar Função Renal

Para estimar a função renal, já foi utilizada a equação MDRD simplificada.

Anti Inflamatórios e Lesão Renal Crônica

O uso contínuo e sem controle de anti inflamatórios pode contribuir para o desenvolvimento de lesão renal crônica. Esses medicamentos são frequentemente utilizados por pessoas com trabalho físico intenso ou lesões musculares e osteoarticulares inadequadamente tratadas; entre os exemplos citados estão tenoxicam e outros anti inflamatórios.

O uso deve ser limitado ao menor período necessário, sendo mencionado o intervalo de três a cinco dias como referência máxima para essa utilização.

Prostaglandinas Protegem Rim e Estômago

Os anti inflamatórios bloqueiam a produção de prostaglandinas, substâncias envolvidas na dor, na febre e em outros processos inflamatórios. Porém, as prostaglandinas também exercem funções protetoras no estômago e contribuem para o funcionamento renal.

Embora aliviem sintomas, esses medicamentos podem bloquear prostaglandinas renais e, com o tempo, provocar lesão renal grave. Em consequência do uso prolongado, alguns pacientes necessitam de terapia renal substitutiva.

Ligação Proteica Favorece Eliminação Renal

Muitos fármacos utilizados na prática clínica são eliminados pelos rins, integralmente ou em parte. Essa eliminação pode ocorrer na forma inalterada ou como produto de metabolização; fármacos com maior solubilidade e menor ligação às proteínas plasmáticas tendem a ser excretados em maior proporção.

A albumina é a principal proteína de ligação, embora os fármacos também possam se ligar à alfa 1 glicoproteína ácida. Em diversos casos, mais de 90% da dose pode estar ligada às proteínas séricas, aspecto relevante para entender a eliminação renal.

Fração Livre Determina Filtração Renal

O rim não elimina a proteína plasmática ligada ao fármaco. Por isso, a fração ligada permanece na circulação, enquanto a fração livre pode ser filtrada e eliminada.

Alguns fármacos apresentam ligação proteica muito baixa, como determinados aminoglicosídeos e a fosfomicina, cuja fração ligada pode ser inferior a 1,5% ou 2%. Em geral, esses medicamentos são eliminados mais rapidamente, especialmente quando são hidrofílicos e permanecem dissolvidos na água corporal.

Disfunção Renal Altera Níveis Farmacológicos

Disfunção renal pode significar aumento ou diminuição da função renal, enquanto insuficiência renal se refere especificamente à diminuição dessa função.

Pacientes com sepse ou outros quadros graves em unidade de terapia intensiva podem apresentar inicialmente aumento da função renal e, posteriormente, redução da função. Alterações no equilíbrio corporal das substâncias eliminadas pelos rins podem resultar em intoxicação ou em concentrações subterapêuticas.

Prescrição Individualizada Evita Toxicidade

A prescrição racional de fármacos na disfunção renal deve individualizar a terapia com base em parâmetros farmacocinéticos do paciente e dos fármacos.

O objetivo é evitar tanto o acúmulo e a toxicidade quanto a concentração insuficiente para produzir o efeito terapêutico esperado. O ajuste deve considerar a capacidade de eliminação, a gravidade e a evolução do comprometimento renal.

Clearance Mede a Depuração Plasmática

Em farmacocinética, clearance representa o volume de plasma que é completamente depurado de determinada substância a cada minuto. O clearance de creatinina expressa a capacidade de eliminação renal da creatinina em determinado volume de plasma por unidade de tempo.

Quanto maior o clearance de creatinina, maior é a capacidade de remover creatinina do sangue. Um clearance de creatinina entre 90 e 129 mL/min é apresentado como uma faixa de referência.

Creatinina Reflete a Função Renal

A creatinina é produto do metabolismo da creatina e da fosfocreatina do músculo esquelético. Ela circula livremente no sangue e é eliminada pelos rins. Quando a função renal está abaixo do esperado, a creatinina sérica aumenta, razão pela qual ela é utilizada como marcador da função renal.

Filtração e Secreção da Creatinina

A creatinina é eliminada aproximadamente em 85% por filtração glomerular e em 15% por secreção tubular. Como não é eliminada exclusivamente pelos glomérulos, a creatinina não constitui o marcador ideal para avaliar isoladamente a filtração glomerular.

Ainda assim, para o ajuste de doses de medicamentos, o clearance de creatinina continua sendo o marcador mais utilizado, porque os estudos farmacocinéticos da maioria dos fármacos foram realizados e relacionados ao clearance de creatinina. O sistema também apresenta a equação de Salazar Corcoran.

Equações Estimam a Filtração Glomerular

A taxa de filtração glomerular estimada pode ser calculada de forma prática por equações como MDRD, CKD EPI e Cockcroft Gault. Assim, as equações MDRD e CKD EPI são utilizadas para estimar a taxa de filtração glomerular.

A equação MDRD significa Modification of Diet in Renal Disease e tornou se uma equação padrão para avaliação da função renal. A CKD EPI estima a taxa de filtração glomerular e não envolve a secreção tubular da creatinina. Apesar disso, o clearance de creatinina permanece o parâmetro mais utilizado para o ajuste de doses farmacológicas.

Faixas de Clearance Classificam Gravidade

As faixas de clearance organizam a gravidade da insuficiência renal.

• Contexto clínico: Profissionais intensivistas lidam frequentemente com pacientes com insuficiência renal.
• Insuficiência renal leve: clearance de 60 a 89 mL/min.
• Insuficiência renal moderada: clearance de 30 a 59 mL/min.
• Insuficiência renal grave: clearance de 15 a 29 mL/min.
• Insuficiência renal terminal: clearance inferior a 15 mL/min, geralmente associado à necessidade de hemodiálise.

Hemodiálise Substitui a Depuração Renal

Pacientes dialíticos podem ser submetidos à hemodiálise e apresentar capacidade renal muito reduzida ou praticamente inexistente. Nessa situação, a máquina de diálise é responsável por retirar a creatinina do sangue, e não o rim. Por isso, não é possível comparar diretamente a capacidade de depuração do paciente dialítico com os valores obtidos em pessoas com função renal preservada.

Cockcroft Gault Estima o Clearance

A equação de Cockcroft Gault é utilizada em adultos com idade igual ou superior a 18 anos para estimar o clearance de creatinina. Ela foi desenvolvida a partir de estudos que compararam pacientes com função renal normal e insuficiência renal.

Sua forma apresentada é: clearance de creatinina igual a 140 menos a idade, multiplicado pelo peso, dividido por 72 vezes a creatinina sérica. Para mulheres, o resultado deve ser multiplicado por 0,85, fator que representa a menor massa magra média das mulheres em comparação com os homens. A equação utiliza a creatinina sérica e o peso do paciente, não a creatinina urinária.

Coleta Urinária Calcula Clearance Verdadeiro

O clearance verdadeiro requer a coleta de urina durante 24 horas. Ao final da coleta, obtém se uma amostra de sangue próxima ao horário da última coleta urinária.

O laboratório mede a quantidade de creatinina presente no volume total de urina e compara esse valor com a creatinina sérica. O procedimento pode exigir pelo menos 36 horas, considerando 24 horas de coleta e aproximadamente 12 horas adicionais para obtenção e processamento das amostras.

Clearance Estimado Agiliza a Decisão

Como a coleta de urina de 24 horas é trabalhosa e demorada, foram estudados pacientes com função renal normal e com insuficiência renal para estabelecer equações baseadas apenas na creatinina sérica. Assim, a estimativa não exige a coleta de urina e pode ser obtida após uma amostra de sangue.

O clearance estimado é mais prático e pode ser calculado rapidamente após a coleta de sangue. Ele não é exatamente igual ao clearance verdadeiro, mas foi desenvolvido para aproximar se do valor obtido com sangue e urina.

Equações Apoiam o Ajuste Inicial

Na prática hospitalar, as equações apoiam a decisão inicial e podem ser comparadas posteriormente com a coleta de urina.

1. Etapa: Obter rapidamente a creatinina sérica para calcular imediatamente o clearance e realizar o ajuste inicial da dose.
2. Etapa: Posteriormente, quando não houver urgência, pode se realizar a coleta de urina de 24 horas e comparar os resultados.
3. Etapa: Escolher a equação conforme o cálculo: A equação MDRD também estima a função renal, geralmente sem exigir o peso do paciente, enquanto a Cockcroft Gault utiliza o peso.

Peso Total Distorce o Clearance

O peso utilizado na Cockcroft Gault pode produzir resultados inadequados em pacientes obesos. Isso ocorre porque o peso total não distingue massa magra de massa gorda: a creatinina é produzida principalmente pela massa muscular, e o tecido adiposo não produz creatinina.

Assim, comparar pessoas com a mesma altura e pesos diferentes não significa que o rim será necessariamente maior nem terá maior capacidade funcional. Como o peso total aparece no numerador da equação, se o peso for dobrado, mantendo os demais fatores constantes, o resultado calculado pela Cockcroft Gault também dobra. A equação de Salazar Corcoran é utilizada em pacientes obesos com índice de massa corporal maior que 40 e foi desenvolvida para ajustar as diferenças relacionadas ao excesso de peso.

Insuficiência Renal Aguda na UTI

Na terapia intensiva, a insuficiência renal é frequentemente aguda, embora também possa ser crônica.

Peso Ideal Representa Massa Magra

O peso ideal não corresponde ao peso esteticamente desejável: é baseado principalmente na altura e é diferente tanto do peso total da balança quanto do peso ajustado. Alguns medicamentos e procedimentos são calculados com base na massa magra.

Para estimar a quantidade de oxigênio administrada pelo ventilador mecânico, pode se utilizar o peso ideal, e não o peso total, porque um paciente obeso não possui necessariamente pulmões maiores em proporção ao peso corporal total.

Fórmula Calcula o Peso Ideal

A fórmula do peso ideal varia conforme o sexo. Para homens, utiliza 50 kg acrescidos de 0,905 kg multiplicado pela diferença entre a altura e 152,4 cm. Em uma pessoa com 195 cm, o resultado é aproximadamente 85 a 86 kg. Para mulheres, a fórmula parte de 45,5 kg.

Peso Ajustado Corrige o Excesso Adiposo

Em pacientes obesos, pode ser necessário utilizar o peso ajustado em vez do peso total da balança no cálculo. Quando o peso total excede em mais de 20% o peso ideal, deve se utilizar um peso ajustado intermediário, e não o peso total nem o peso ideal. Esse valor reduz a distorção causada pelo excesso de tecido adiposo e aproxima o cálculo da massa corporal relacionada à produção de creatinina e à distribuição do fármaco.

Dados Clínicos para o Cálculo

Organize os dados clínicos antes de calcular a função renal, pois cada informação orienta a escolha da equação adequada.

1. Etapa: Identifique o paciente masculino de 86 anos, com creatinina sérica de 2,9 mg/dL, altura de 1,69 m e peso de 72 kg.
2. Etapa: Inclua no cálculo da função renal a informação de que o paciente não foi classificado como negro.
3. Etapa: Verifique a estabilidade da creatinina: considerou se que a creatinina estava estável, com pelo menos dois dias de valores semelhantes e variação diária de aproximadamente 0,1.
4. Etapa: Considere que a estabilidade é importante porque existem equações específicas para situações em que a creatinina não está estável.

Resultado Indica Insuficiência Renal Grave

O cálculo fornece aproximadamente 17,5 mL/min de clearance de creatinina, valor compatível com insuficiência renal grave e inferior a 20 mL/min.

Aplicativos podem apresentar simultaneamente a área de superfície corporal, o índice de massa corporal, o peso ideal, o peso ajustado quando indicado, o percentual de gordura e os resultados de diferentes equações, incluindo Cockcroft Gault, MDRD e CKD EPI. Para o ajuste farmacológico, selecione a equação apropriada conforme a indicação clínica.

Ajuste Inicial Depende da Evolução

O ajuste inicial depende da evolução da função renal e das condições clínicas.

1. Etapa: Reconheça que a elevação inicial da creatinina na insuficiência renal aguda não determina automaticamente a redução imediata da dose de todos os medicamentos.
2. Etapa: Acompanhe a evolução, pois durante o tratamento a função renal pode piorar e, após a remoção dos fatores causais, retornar ao normal.
3. Etapa: Considere a recuperação renal, que pode ocorrer em 24, 48 ou 72 horas após o tratamento da causa.
4. Etapa: Evite reduzir a dose muito rapidamente; se a função renal melhorar, o paciente poderá receber uma dose subterapêutica.
5. Etapa: Em geral, aguarde a evolução durante 48 a 72 horas antes de realizar determinados ajustes, desde que o medicamento e a condição clínica permitam essa conduta.

Recuperação Renal Exige Nova Dose

Quando o antibiótico controla a infecção e reduz o processo inflamatório associado, o rim pode recuperar se. Nesse momento, a dose precisa ser reavaliada, pois a recuperação da filtração pode aumentar rapidamente a eliminação dos fármacos.

Após essa recuperação, alguns pacientes já eliminaram aproximadamente 15 litros de líquido em 24 horas. Por isso, é necessário controlar a hidratação: a administração excessiva de líquidos pode provocar sobrecarga cardíaca.

Toxicidade Orienta o Ajuste Renal

Alguns fármacos necessitam de ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal. Enquanto o rim elimina menos, a concentração sérica do fármaco aumenta e podem surgir efeitos adversos semelhantes aos de uma superdose; por isso, a redução da dose busca evitar essa toxicidade.

Na insuficiência renal aguda, essa decisão deve considerar a possibilidade de recuperação rápida. Já na insuficiência renal crônica, a redução tende a ser mais estável, pois a função renal não costuma retornar ao nível anterior apenas com o tratamento da infecção.

Primeira Dose Permanece Integral

A primeira dose deve ser administrada integralmente, inclusive em pacientes com insuficiência renal crônica submetidos à diálise. A dose inicial deve considerar o volume de distribuição do paciente. Em pacientes dialíticos, utiliza se a primeira dose plena porque pode haver baixo volume corporal de água.

Depois, as doses subsequentes são ajustadas conforme a função renal e a remoção proporcionada pela diálise. Em situações graves, a primeira dose pode ser antecipada, mas não deve ser reduzida automaticamente apenas porque o paciente apresenta insuficiência renal.

Estafilococos nas Infecções Dialíticas

Infecções da corrente sanguínea em pacientes dialíticos são frequentemente causadas por estafilococos.

Calculadoras Apoiam a Prescrição Segura

Use as calculadoras como apoio operacional e registre na prescrição os parâmetros necessários para uma administração segura.

1. Etapa: Consulte calculadoras clínicas para estimar o clearance de creatinina, a taxa de filtração glomerular e outros cálculos relacionados à farmacoterapia.
2. Etapa: Verifique o volume de diluição e a solução disponível: glicosada, fisiológica ou glicofisiológica.
3. Etapa: Para pacientes que necessitam de restrição hídrica, como aqueles com insuficiência cardíaca, consulte a menor quantidade de volume adequada.
4. Etapa: Na prescrição, especifique o volume de diluição do medicamento, como 100 mL ou 200 mL, e se a diluição será feita em solução glicosada, fisiológica ou glicofisiológica.

Dicas Para Provas