Aula 9 Parte 1 AINEs

Farmacologia dos AINEs

A aula apresenta como os eicosanoides participam da dor, febre, vasodilatação, broncoconstrição e agregação plaquetária. A síntese começa no ácido araquidônico, liberado da membrana celular e metabolizado pelas vias da ciclooxigenase ou da lipooxigenase. A comparação entre COX 1 e COX 2 explica tanto os efeitos terapêuticos dos anti inflamatórios quanto riscos como lesão gástrica, retenção de líquidos, sangramento e trombose. Ao longo do conteúdo, medicamentos como ácido acetilsalicílico, cetorolaco, coxibes, paracetamol e dipirona são relacionados a indicações, mecanismos, contraindicações e efeitos adversos, permitindo compreender como escolher opções analgésicas e antitérmicas com maior segurança.

Características gerais dos eicosanoides

Os eicosanoides são derivados principalmente do ácido araquidônico e exercem funções locais. São sintetizados rapidamente, sob demanda, a partir da membrana celular, em resposta a estresse, lesões e estímulos químicos. Atuam diretamente nos tecidos próximos e são degradados em poucos minutos. Prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos são exemplos de eicosanoides.

Essas substâncias estão presentes em quase todos os tecidos e líquidos corporais. Sua produção aumenta diante de lesão tecidual, cirurgia, entorse, lesão articular, infecção, bronquite e asma. O processo inflamatório envolve dor, febre, vasodilatação e quimiotaxia de leucócitos.

Via metabólica do ácido araquidônico

A sequência parte da membrana celular e segue por duas vias enzimáticas, gerando mediadores com efeitos distintos.

1. Etapa: Inicie nos fosfolipídios da membrana celular.
2. Etapa: Libere o ácido araquidônico: O ácido araquidônico é formado a partir dos fosfolipídios de membrana pela ação da fosfolipase.
3. Etapa: Direcione o ácido araquidônico para a via da ciclooxigenase: As ciclooxigenases COX 1 e COX 2 participam da produção de prostaglandinas, e essa via também produz tromboxanos.
4. Etapa: Ative a via da lipoxigenase: A lipoxigenase participa principalmente da formação de leucotrienos, que exercem ação broncoconstritora.
5. Etapa: Relacione os mediadores aos efeitos: As prostaglandinas participam da febre, da contração muscular e da vasodilatação.
6. Etapa: Interprete os tromboxanos: Os tromboxanos estão relacionados à agregação plaquetária e à formação de trombos.

Leucotrienos nas afecções respiratórias

Os leucotrienos atuam principalmente no músculo liso brônquico, promovendo broncoconstrição. Essa ação broncoconstritora está presente na asma, na bronquite e em outras afecções das vias aéreas inferiores. Além disso, estimulam a secreção de muco, contribuindo para tosse e broncoespasmo.

Eles participam da inflamação aguda pulmonar e aumentam a hiper responsividade brônquica, a produção de muco, o edema da mucosa e a permeabilidade vascular. Os bloqueadores de leucotrienos são importantes no tratamento da asma, embora não integrem o grupo dos anti inflamatórios convencionais abordados.

Função farmacológica das ciclooxigenases

As ciclooxigenases são uma família de enzimas envolvidas na síntese de eicosanoides. Elas catalisam a conversão do ácido araquidônico em prostaglandinas, precursoras diretas dos tromboxanos. Os anti inflamatórios não esteroidais bloqueiam principalmente a produção dessas substâncias, reduzindo dor, febre, vasodilatação e recrutamento de células brancas durante a resposta inflamatória.

A COX 2 exerce ação vasodilatadora e está associada à inibição da proliferação do músculo liso vascular. A COX 1 está associada à agregação plaquetária, à vasoconstrição e à proliferação do músculo liso vascular. Por isso, COX 1 e COX 2 exercem efeitos opostos sobre a agregação plaquetária. A COX 2 está presente em macrófagos, monócitos, músculo liso, endotélio vascular, epitélio e neurônios.

Funções constitutivas da COX 1

A COX 1 está mais relacionada a funções constitutivas do organismo, necessárias ao funcionamento normal e não exclusivamente à inflamação. Por ser constitutiva, participa da proteção da mucosa gástrica. A COX 1 produz prostaglandinas importantes para essa proteção; no estômago, as prostaglandinas aumentam a produção de muco, modulam o pH e estimulam a liberação de bicarbonato quando não há necessidade de produção de ácido clorídrico durante a digestão.

A COX 1 também participa da agregação plaquetária por meio dos tromboxanos. Além disso, contribui para a proteção renal e para o funcionamento adequado do trato gastrointestinal.

Funções induzidas da COX 2

A COX 2 é geralmente induzida por citocinas, incluindo a interleucina 1, a interleucina 2 e o fator de necrose tumoral. Fatores de crescimento e endotoxinas também podem induzir a COX 2 em processos inflamatórios. Por isso, a COX 2 é chamada de induzida.

Essa enzima participa da dor e da inflamação, mas também exerce funções constitutivas no rim, no sistema nervoso central e no endotélio vascular. No sistema plaquetário, relaciona se à ação antiagregante, em oposição à ação agregante associada à COX 1.

Distribuição celular das ciclooxigenases

As ciclooxigenases estão presentes em macrófagos, monócitos, músculo liso, endotélio vascular, epitélio e neurônios. Os anti inflamatórios podem bloquear simultaneamente COX 1 e COX 2 ou apresentar maior seletividade por uma das isoformas, o que produz diferenças entre seus efeitos.

No sistema nervoso central, o bloqueio da produção de prostaglandinas reduz a febre quando impede a ação da prostaglandina sobre o hipotálamo.

Efeitos sistêmicos das prostaglandinas

As principais funções relacionadas às ciclooxigenases incluem indução da resposta inflamatória, controle da pressão arterial, participação na agregação ou inibição da agregação plaquetária e estimulação da contração da musculatura lisa. A prostaciclina ( PGI2 ) faz parte do grupo das prostaglandinas.

A PGE2 e a PGI2 sensibilizam as terminações nervosas e causam dor nas fibras nociceptoras. No sistema nervoso central, a PGE2 atua no centro termorregulador e causa febre. Na mucosa gástrica, PGE2 e PGI2 exercem ação citoprotetora, reduzem a produção de ácido clorídrico, aumentam o muco e estimulam o bicarbonato.

Ação vascular da prostaciclina

A prostaciclina, produzida pelas células endoteliais, promove vasodilatação e inibe a agregação plaquetária. Durante uma entorse ou outra lesão, participa da vasodilatação local junto a outros mediadores inflamatórios.

Essa ação aumenta o fluxo sanguíneo e contribui para as alterações vasculares observadas no local lesionado.

Efeitos plaquetários da tromboxana

O tromboxano mobiliza o cálcio intracelular e promove agregação plaquetária, contração do músculo liso e vasoconstrição. A tromboxana A2, produzida nas plaquetas, participa da agregação plaquetária, em oposição à ação vasodilatadora da prostaciclina.

O ácido acetilsalicílico exerce ação antiagregante ao bloquear a produção de tromboxana nas plaquetas.

Analgesia e controle da febre

O bloqueio da produção de prostaglandinas pode causar analgesia e reduzir a febre. O bloqueio de PGE2 e PGI2 nas terminações nervosas produz analgesia, enquanto um anti inflamatório não seletivo pode produzir analgesia no local que está causando dor.

Ibuprofeno, paracetamol e dipirona apresentam ação antitérmica. Dipirona e paracetamol também produzem analgesia predominantemente central, sendo a dipirona considerada mais eficaz nesse aspecto. O cetorolaco bloqueia prostaglandinas periféricas e apresenta excelente ação analgésica, especialmente em dores intensas e no período pós operatório.

Relaxamento da musculatura lisa

A dipirona apresenta boa ação sobre a musculatura lisa e, por isso, integra a formulação do Buscopan composto. O butilbrometo de escopolamina bloqueia a acetilcolina e promove relaxamento uterino.

A dipirona bloqueia prostaglandinas envolvidas na contração uterina. Assim, a associação bloqueia tanto a acetilcolina quanto prostaglandinas envolvidas na contração uterina, produzindo relaxamento mais amplo do que o Buscopan isoladamente. Por isso, o butilbrometo de escopolamina associado à dipirona é utilizado para cólica uterina.

Como ocorre a lesão gástrica

Os anti inflamatórios não seletivos podem bloquear prostaglandinas em diferentes tecidos. Na mucosa gástrica, esse bloqueio reduz a ação citoprotetora e interfere na produção de muco e bicarbonato gástricos. Com menos muco e bicarbonato, o epitélio fica exposto à pepsina e ao ácido gástrico.

O aumento do pH gástrico reduz a ação da pepsina. A pepsina funciona em pH 2,5, e elevar o pH gástrico para 4 ou 4,5 reduz sua ação. A redução da citoproteção pode causar epigastralgia e, a longo prazo, gastrite e úlcera.

Risco renal dos anti inflamatórios

Os anti inflamatórios também bloqueiam prostaglandinas que protegem os rins. Esse bloqueio pode causar retenção de sódio e líquidos, edema e aumento da pressão arterial, podendo evoluir para insuficiência renal.

O uso contínuo e sem controle aumenta o risco de lesão renal.

Efeitos prostaglandínicos renais e uterinos

No rim, a PGE2 contribui para a vasodilatação e para a manutenção do fluxo sanguíneo renal. O bloqueio de PGE2 pode causar retenção de sódio e líquidos, edema e aumento da pressão arterial.

No útero, a PGE2 participa da contração uterina durante a gestação, e a inibição de sua produção pode dificultar o trabalho de parto. A PGF2α também causa contração uterina e está relacionada à dismenorreia; nessa situação, o ácido mefenâmico apresenta boa ação analgésica.

Cadeia causal da febre

A febre resulta de uma sequência inflamatória que conecta citocinas, PGE2 hipotalâmica e elevação da temperatura corporal.

1. Etapa: Um processo inflamatório, como uma infecção ou amigdalite, estimula a liberação de citocinas inflamatórias, especialmente interleucina 1.
2. Etapa: Essas citocinas aumentam a síntese de PGE2 no hipotálamo, elevam o AMP cíclico hipotalâmico e estimulam o aumento da temperatura corporal.
3. Etapa: A dipirona e o paracetamol reduzem a febre ao inibir a ação relacionada à PGE2 no sistema nervoso central.
4. Etapa: A dipirona é apresentada como um antitérmico de elevada eficácia.

Irreversibilidade do ácido acetilsalicílico

O ácido acetilsalicílico é um inibidor irreversível da ciclooxigenase e liga se irreversivelmente à ciclooxigenase das plaquetas. Os demais anti inflamatórios ligam se à enzima de forma reversível. Nas plaquetas, o ácido acetilsalicílico impede a produção de tromboxana e reduz a agregação plaquetária, diminuindo o risco de formação de trombos.

É antipirético, analgésico, anti inflamatório, antiagregante plaquetário e antitrombótico, sendo utilizado profilaticamente em situações relacionadas ao infarto agudo do miocárdio. Em doses mais elevadas, o ácido acetilsalicílico exerce efeito antiagregante plaquetário e pode causar sangramento.

Doses e renovação plaquetária

O efeito depende da dose diária.

Manejo perioperatório do AAS

1. Etapa: Planejar o procedimento cirúrgico e aguardar pelo menos sete dias após a suspensão do ácido acetilsalicílico, permitindo a renovação das plaquetas.
2. Etapa: Conduzir cirurgias de emergência considerando que pode ser necessário utilizar plasma fresco e concentrado de plaquetas durante o ato operatório.
3. Etapa: Realizar o procedimento após o período necessário para a formação de novas plaquetas, com menor interferência do medicamento.

Comparação dos derivados propiônicos

As ações analgésica, antipirética e anti inflamatória podem ocorrer em intensidades diferentes.

Escolha pediátrica e paracetamol

Entre os anti inflamatórios, o ibuprofeno é destacado para crianças, enquanto a dipirona pode ser utilizada e apresenta ação predominantemente central. O paracetamol, também comercializado como Tylenol, não é classificado como anti inflamatório. Sua ação anti inflamatória é muito fraca, mas seus principais efeitos são analgésico e antipirético.

Papel dos fenamatos na dismenorreia

Os fenamatos, representados pelo ácido mefenâmico, apresentam ações semelhantes às de outros anti inflamatórios, com destaque para o tratamento da dismenorreia primária. Comercializado como Ponstan, o ácido mefenâmico é considerado uma opção eficaz para a analgesia da dor menstrual.

Perfil terapêutico dos oxicans

Comparação entre os principais oxicans quanto a ações, indicações e tolerabilidade gastrointestinal.

Seletividade do meloxicam

O meloxicam apresenta certa seletividade para COX 2, embora não seja totalmente seletivo. Essa característica reduz parcialmente os efeitos gastrointestinais em comparação com fármacos menos seletivos. A dose mencionada varia de 240 a 400 mg, com analgesia pós operatória durante seis a oito horas.

Também pode ser utilizado em dose única para osteoartrite, artrite reumatoide e dor leve a moderada. Apresenta certa ação anti inflamatória e é bem tolerado; a interrupção do tratamento por efeitos gastrointestinais ocorre em aproximadamente 5% dos pacientes.

Potência analgésica do cetorolaco

O cetorolaco é o anti inflamatório não esteroidal com ação analgésica mais potente. Embora também apresente ação anti inflamatória e antipirética, seu principal efeito é analgésico; não é tão eficaz como anti inflamatório ou antitérmico. O cetorolaco é o princípio ativo da marca Toragesic.

É utilizado com frequência no período pós operatório para dores intensas, podendo reduzir a necessidade de opioides. Em caso de dor de escape, pode ser associado a dipirona e a um opioide, como tramadol; se necessário, pode se utilizar morfina.

Estratégias de proteção gástrica

O inibidor da bomba de prótons atua como medicamento gastroprotetor: reduz a produção de ácido clorídrico ao bloquear a bomba responsável pela produção de ácido gástrico. Ele pode ser associado a um anti inflamatório e a um opioide de reserva ou de uso concomitante, conforme a intensidade da dor.

Essa proteção não elimina completamente os danos relacionados ao cetorolaco. Em pacientes com doença gástrica, deve se evitar o anti inflamatório agressivo e utilizar outras estratégias analgésicas; o inibidor da bomba de prótons é apropriado para pacientes com história de gastrite.

Eventos adversos do cetorolaco

O cetorolaco é normalmente utilizado no pós operatório, exceto em obstetrícia, devido ao risco de sangramento.

Entre os efeitos adversos, pode causar sonolência, tontura, cefaleia, epigastralgia e dispneia. Também pode provocar eventos adversos graves gastrointestinais, renais e hemorrágicos.

Balanço entre COX 1 e COX 2

O equilíbrio entre COX 1 e COX 2 influencia os riscos de trombose e sangramento.

Seletividade e proteção gastrointestinal

Os anti inflamatórios não seletivos bloqueiam COX 1 e COX 2. Assim, reduzem a inflamação, mas também diminuem a proteção gástrica e podem causar lesões gastrointestinais.

Os inibidores seletivos da COX 2 preservam a COX 1 e mantêm maior proteção da mucosa gástrica, podendo ser uma opção para pacientes com problemas gástricos. Entretanto, ao reduzir a ação antiagregante da COX 2 e deixar predominante a ação agregante da COX 1, podem aumentar o risco de trombose.

Mapa de seletividade farmacológica

A seletividade farmacológica distribui os AINEs conforme sua ação sobre as isoformas da ciclo oxigenase. O cetorolaco bloqueia COX 1 e COX 2, enquanto o etodolaco apresenta maior ação sobre COX 2; ibuprofeno, cetoprofeno e naproxeno inibem ambas as isoformas.

Quanto maior a seletividade por COX 2, maior a preservação gástrica relativa, mas também maior o risco potencial de eventos trombóticos. Já os anti inflamatórios não seletivos podem aumentar o risco de sangramento por reduzirem de forma mais ampla a função plaquetária.

Perfil clínico dos coxibes

Os coxibes são inibidores mais seletivos da COX 2 e produzem ações analgésica, antipirética e anti inflamatória. Entre os medicamentos citados estão rofecoxibe, celecoxibe, etoricoxibe, valdecoxibe e parecoxibe. O parecoxibe é administrado por via intravenosa, enquanto o valdecoxibe é administrado por via oral.

Esses fármacos foram desenvolvidos para produzir analgesia e ação anti inflamatória com menor interferência na proteção gástrica. Os anti inflamatórios mais novos mencionados são mais caros e mais seguros. Os coxibes devem ser evitados em jovens e idosos, além de pacientes com doenças vasculares ou cardiovasculares; quando utilizados, devem ser administrados pelo menor tempo possível.

Benefício gastrointestinal dos coxibes

Em estudo comparativo, pacientes que utilizaram um inibidor seletivo da COX 2 apresentaram redução superior a 50% nos problemas gastrointestinais em comparação com pacientes que utilizaram anti inflamatórios não seletivos.

Foram considerados eventos como epigastralgia, gastrite, úlcera e sangramento gástrico. Esse resultado estimulou o desenvolvimento de medicamentos capazes de manter a analgesia com menor ocorrência de efeitos gástricos, que constituíam importante causa de abandono do tratamento prolongado.

Ação central do paracetamol

O paracetamol é analgésico e antipirético e atua predominantemente no sistema nervoso central. Não é classificado como anti inflamatório e, nos tecidos periféricos, exerce menor efeito sobre as ciclooxigenases.

Por isso, apresenta maior segurança gastrointestinal, não interfere significativamente na função plaquetária nem aumenta o tempo de sangramento. Pode substituir anti inflamatórios como analgésico e antitérmico em pacientes com risco de sangramento ou problemas gástricos. Além disso, não causa problemas gástricos relevantes e é o analgésico e antitérmico de escolha para crianças com infecções virais ou varicela.

Segurança do paracetamol em crianças

Em crianças com infecções virais ou varicela, o paracetamol é considerado o analgésico e antipirético de escolha. O ácido acetilsalicílico deixou de ser utilizado em crianças devido ao risco de síndrome de Reye.

Trata se de uma doença rara, grave e potencialmente fatal que acomete principalmente o cérebro e o fígado. Ela pode manifestar se com vômitos, sonolência, irritabilidade, convulsões, perda de consciência, coma, fraqueza muscular e paralisia.

Metabolismo e doses do paracetamol

O paracetamol é rapidamente absorvido pelas células luminais do intestino. Nos hepatócitos, sofre significativa biotransformação de primeira passagem e, em doses usuais, é conjugado no fígado, formando metabólitos glicuronizados ou sulfatados inativos.

A dose máxima mencionada é de 4 g por dia. Os comprimidos podem conter 500 ou 750 mg; quando se utilizam comprimidos de 500 mg, é possível administrar 1 g a cada seis horas, e podem ser usadas até cinco doses de 750 mg.

Cascata da hepatotoxicidade

A hepatotoxicidade segue uma sequência: formação do metabólito reativo, perda da proteção hepática e lesão celular.

1. Etapa: Uma parte do paracetamol é hidroxilada, gerando a N acetil p benzoquinona imina, também chamada NAPQI.
2. Etapa: Esse metabólito pode reagir com grupos sulfidrila das proteínas e causar lesão hepática.
3. Etapa: Em condições normais, o NAPQI é neutralizado pela glutationa hepática.
4. Etapa: Em doses elevadas, a glutationa disponível se esgota, permitindo que o metabólito reaja com proteínas hepáticas.
5. Etapa: A reação com proteínas hepáticas pode provocar necrose hepática potencialmente fatal.

Antídoto na intoxicação por paracetamol

Na intoxicação por paracetamol, a conduta depende do antídoto e do momento da assistência.

1. Etapa: O antídoto da intoxicação por paracetamol é a N acetilcisteína.
2. Etapa: Ela contém grupos sulfidrila capazes de se ligar aos metabólitos tóxicos.
3. Etapa: A N acetilcisteína também é utilizada como mucolítico para facilitar a expectoração.
4. Etapa: Em concentrações elevadas, pode ser administrada por via intravenosa em unidades de terapia intensiva para tratar pacientes intoxicados.
5. Etapa: O intervalo entre a ingestão e a chegada ao hospital é decisivo: quando o paciente chega em boas condições, o tratamento pode reverter o quadro; quando chega em estado grave, a lesão hepática pode já estar estabelecida.

Cautela na doença hepática

Pacientes com doença hepática, hepatite viral ou história de alcoolismo apresentam risco aumentado de hepatotoxicidade induzida por paracetamol. Como o metabolismo depende do fígado, qualquer doença hepática exige cautela na utilização do medicamento.

Ações e metabolismo da dipirona

A dipirona possui alto poder analgésico, antitérmico e espasmolítico. É transformada em metabólitos ativos, incluindo 4 metilaminoantipirina e 4 aminoantipirina. Sua meia vida é curta, aproximadamente 14 minutos, o que permite a utilização de doses elevadas. A dose habitual mencionada é de 1 g a cada seis horas em pacientes com mais de 15 anos; em ambiente hospitalar, podem ser utilizadas doses de até 10 g por dia em situações de febre intensa.

Mecanismo analgésico da dipirona

A dipirona exerce efeitos por meio da inibição da síntese de prostaglandinas no sistema nervoso central e da redução da sensibilização de nociceptores periféricos. Esses mecanismos relacionados ao óxido nítrico contribuem para reduzir a sensibilização dos nociceptores periféricos. A inibição de outra forma de ciclooxigenase, denominada COX 3, também foi relacionada à ação central.

A dipirona raramente causa lesão gástrica e pode ser associada a um anti inflamatório inibidor da COX 2.

Dicas Para Provas