Aula 5 Necroses Especiais, Reparo Tecidual e Apoptose

Fundamentos de Saúde Vascular

A saúde vascular e a atividade muscular adequada são fundamentais para o retorno venoso contra a gravidade e a prevenção de necrose.

Necrose Fibrinóide

A necrose fibrinóide é um padrão de necrose que ocorre especificamente no interior dos vasos sanguíneos.

Esse padrão é caracterizado pelo acúmulo de fibrina, um composto que não é solúvel em água. Em condições de hemorragia, a fibrina atua na proteção dos vasos e no estancamento do sangramento.

Classificação da Gangrena

• Algo frequentemente cobrado em provas é a gangrena não ser considerada um padrão primário de morte celular.
• Definição: característica morfológica resultante da interação do tecido morto com o ambiente externo.
• Associação: ocorre geralmente relacionada a um quadro de necrose de coagulação ou liquefativa prévia.
• Tipos principais: seca, úmida e gasosa.
• Extensão tecidual: geralmente compromete múltiplas camadas de tecido, com alcance da pele até a musculatura.
• Contexto clínico: condição comum em pacientes acometidos por diabetes ou distúrbios circulatórios.

Gangrena Seca e Extremidades

A gangrena ocorre preferencialmente em tecidos expostos ao ambiente, como o tecido epitelial, sendo observada comumente em extremidades, a exemplo de artelhos e dedos das mãos. Esse processo também pode ser identificado no cordão umbilical de recém nascidos.

A gangrena seca decorre geralmente de uma falta de oxigenação tecidual sem a presença de uma infecção bacteriana concomitante. Sob essa condição, o tecido afetado apresenta um aspecto visual característico, tornando se desidratado e mumificado.

Em pacientes diabéticos, o desenvolvimento da gangrena pode ser proveniente de trombose ou arteriopatias que causam obstrução vascular. Quando o processo atinge estágios avançados em extremidades, muitas vezes não há possibilidade de recuperação, o que resulta na necessidade de amputação.

Sítios e Atividade Bacteriana

• Localização da Gangrena Úmida: pode ocorrer no tubo digestivo, pulmão, pele e membros inferiores.
• Atividade Bacteriana na Gangrena Gasosa: as bactérias realizam uma atividade proteolítica e lipolítica intensa.

Inflamação Pós Necrose

1. Rompimento das membranas plasmáticas e extravasamento do conteúdo celular
2. Início do processo de inflamação em resposta à necrose
3. Destruição da área de necrose pela ação enzimática, principalmente dos lisossomos
4. Atuação de macrófagos, que podem ser distinguidos em lâminas pela borda celular
5. Consolidação da inflamação como o primeiro passo para a cura tecidual

Regeneração vs. Cicatrização

A ocorrência de cicatriz depende da intensidade, profundidade e extensão da lesão.

Fibrose: O 'Remendo' Conjuntivo

A cicatrização é um processo fundamental de reparo que envolve a deposição de tecido conjuntivo. Esse tecido funciona como uma espécie de remendo biológico, atuando na substituição do tecido que foi perdido em decorrência de uma lesão.

Apesar de restaurar a integridade estrutural, a substituição do parênquima original por tecido conjuntivo pode resultar em uma redução da função orgânica, uma vez que o novo tecido não possui as mesmas propriedades funcionais do original.

Quando esse processo de cicatrização ocorre de maneira excessiva, utiliza se o termo fibrose para descrever o acúmulo exacerbado de componentes do tecido conjuntivo no órgão.

Exemplos Clínicos: Coração e Fígado

As implicações funcionais da substituição do parênquima por fibrose

No coração infartado, o tipo de necrose que ocorre é a coagulativa ou isquêmica, resultando em um processo de reparo conhecido como fibrose cardíaca. A área cicatrizada apresenta deposição de fibras de tecido conjuntivo, contendo predominantemente colágeno e fibrócitos. Uma característica fundamental desse processo é que o tecido cicatricial não realiza contração muscular.

No fígado, a cirrose hepática serve como exemplo de cicatrização (fibrose) onde o parênquima é substituído de forma difusa por tecido cicatricial. Embora as células hepáticas possuam capacidade de substituição, a ocorrência de cicatrização depende da intensidade do dano sofrido pelo órgão.

Destinos Adicionais do Tecido Necrosado

• Calcificação: Ocorre quando o tecido necrosado reage com o cálcio em maior concentração.
• Encistamento ou Capsulação: Processo em que macrófagos e células de defesa isolam a área necrosada para evitar prejuízo ao tecido ao redor.
• Drenagem ou Eliminação: Verificada quando o tecido necrosado cai em sistemas como os brônquios e é eliminado, por exemplo, por meio da tosse.
• Fatores de Evolução: A progressão do tecido depende da extensão da área, do tipo de tecido e da resposta do órgão.
• Necrose Caseosa: Representa um padrão comum de necrose observado na evolução tecidual.

Cistos e a Vasculatura

Os cistos são estruturas que geralmente não ocorrem dentro da vasculatura, mas sim localizados no próprio tecido. Devido a essa localização tecidual, um cisto raramente interrompe o fluxo dos vasos ou atua como causa direta para o surgimento de trombos.

Entretanto, existe uma relação potencial com distúrbios hemodinâmicos caso ocorra o desprendimento de material. Se um fragmento de cisto for expelido para o sistema vascular e interromper a circulação, ele poderia, tecnicamente, se transformar em um êmbolo.

Saúde Vascular e Retorno Venoso

1. Manutenção vascular: A saúde vascular e a movimentação física são importantes para evitar complicações de circulação que levam à necrose.
2. Desafio circulatório: O retorno venoso ocorre contra a gravidade.
3. Sinergia fisiológica: A atividade e a força muscular auxiliam as válvulas no retorno venoso.

Apoptose: Características e Morfologia

A apoptose é um processo ativo de morte celular que envolve uma cascata proteica e enzimática, demandando um alto gasto de energia (ATP). Esse mecanismo pode se manifestar tanto em contextos fisiológicos quanto em condições patológicas, sendo caracterizado pela ativação de caspases que promovem a fragmentação do material genético.

Morfologicamente, a célula em apoptose apresenta uma nítida retração de seu volume. O núcleo celular torna se mais hipercorado devido à fragmentação da cromatina e sofre retração. Simultaneamente, observa se a formação de bolhas na membrana plasmática, um fenômeno conhecido como blebbing.

Essas bolhas de membrana se fragmentam em unidades menores chamadas corpos apoptóticos. Como esses corpos são prontamente fagocitados por macrófagos e não há vazamento de conteúdo citoplasmático, o processo não costuma gerar uma resposta inflamatória global.

Apoptose Fisiológica: Modelamento e Homeostase

• Apoptose: Morte celular programada, regulada e controlada pelo organismo para manter o equilíbrio populacional tecidual por meio da redução do número de células.
• Modelamento embrionário: Processo essencial para a formação dos órgãos e o remodelamento de estruturas durante a embriogênese, como a notocorda.
• Desenvolvimento das extremidades: O modelamento das falanges depende da apoptose; a síndrome alcoólica fetal pode interferir nesse processo, resultando em dedos ligados.
• Homeostase populacional: Manutenção do tamanho de um órgão através do equilíbrio entre a multiplicação celular, que ocorre via mitose e diferenciação, e a morte celular.
• Renovação tecidual: Equilíbrio contínuo entre a divisão e a redução celular por apoptose em tecidos como a pele e as microvilosidades.

Apoptose Hormonal e Imunológica

A apoptose fisiológica ocorre quando tecidos dependentes de estímulos hormonais deixam de recebê los. Um exemplo característico é a redução do tamanho da mama após o período de lactação, decorrente da falta de estímulo hormonal. Além disso, a diminuição da mama na menopausa e as alterações ocorridas no endométrio envolvem sinais químicos que atuam para evitar a morte celular.

Esse processo também funciona como um mecanismo de controle populacional para células que já cumpriram sua função biológica. No sistema imunológico, a apoptose é responsável por garantir o retorno dos níveis de células da série branca à normalidade após uma resposta imunológica. Dessa forma, macrófagos e outros leucócitos podem ser eliminados por apoptose logo após finalizarem sua atuação em uma resposta inflamatória.

Apoptose no Sistema Imune e Neoplasias

Proteção contra Autoimunidade e Progressão Tumoral

No sistema imunológico, a apoptose desempenha um papel fundamental na eliminação de linfócitos autorreativos, que são células que reconhecem o próprio organismo como estranho e poderiam causar danos teciduais. Além disso, linfócitos T citotóxicos podem levar à morte de células defeituosas específicas, garantindo a integridade do corpo.

A morte celular programada também atua como uma defesa contra agentes infecciosos, permitindo que células infectadas por vírus sejam eliminadas para impedir a propagação do agente. Em contextos de resposta patológica, exames laboratoriais podem apresentar um aumento das células da série branca.

A falha nos mecanismos de apoptose ou no controle da proliferação celular está diretamente ligada ao surgimento de neoplasias. Nessas condições, o tecido perde o controle de seu tamanho, resultando no desenvolvimento de tumores.

Avaliação da Série Branca

A avaliação da série branca no hemograma é fundamental para identificar a resposta imune a diferentes patógenos ou alérgenos.

Gatilhos da Apoptose Patológica

• Definição: ocorre quando a célula sofre um dano que não consegue reparar, sendo um processo regulado, mas cuja causa não foi controlada pelo organismo, o que a diferencia da apoptose fisiológica.
• Dano ao DNA: a radiação ionizante e a quimioterapia causam lesões no material genético; no caso da quimioterapia, podem ser eliminadas tanto células neoplásicas defeituosas quanto células normais.
• Estresse do Retículo Endoplasmático: acúmulo de proteínas mal formadas, não funcionais e que não podem ser corrigidas, levando à necessidade de eliminação da célula.
• Dano Mitocondrial: a falta de oxigenação causa danos às mitocôndrias que podem resultar na eliminação da célula.
• Obstrução de Ductos: processo que ocorre em órgãos como rim, pâncreas e parótida, levando as células a sofrerem apoptose patológica.

Mecanismos: Vias e Caspases

1. Identificação do estímulo: o processo de morte celular pode ser disparado por estímulos externos através da ligação entre receptor e ligante (via extrínseca) ou por estímulos próprios da célula (via intrínseca ou mitocondrial).
2. Ativação das caspases iniciadoras: uma vez recebido o sinal, ocorre a ativação das caspases iniciadoras que desencadeiam a cascata enzimática.
3. Cascata de ativação: as caspases iniciadoras ativadas promovem a ativação das caspases efetoras.
4. Degradação sistemática: as caspases efetoras funcionam como proteases que realizam a degradação dos componentes celulares, do material genético e da cromatina.
5. Finalização: a ativação das caspases efetoras resulta na clivagem do DNA e na formação de corpos apoptóticos para a eliminação celular.

Via Extrínseca (Receptores de Morte)

A via extrínseca da apoptose é mediada pela ligação de moléculas sinalizadoras a receptores de morte celulares. Os principais ligantes envolvidos nesse processo são o Fator de Necrose Tumoral (TNF) e o Fas Ligante (FasL).

A interação desses ligantes com os domínios de morte dos receptores promove a formação do complexo FADD. Este complexo desempenha o papel fundamental de recrutar e ativar as caspases iniciadoras da cascata de morte celular.

As principais enzimas ativadas após a ligação do ligante ao receptor na via extrínseca são a caspase 8 e a caspase 10, que dão prosseguimento ao programa de apoptose.

Via Intrínseca: Regulação Mitocondrial

O Equilíbrio entre Sobrevivência e Morte Celular

A viabilidade celular depende de sinais de sobrevivência, como hormônios e fatores de crescimento, que estimulam a produção de proteínas antiapoptóticas, a exemplo da BCL 2.

Na falta desses estímulos ou em casos de danos graves ao DNA, proteínas da família BH3 only são ativadas e atuam como antagonistas da BCL 2. Isso possibilita a abertura de canais de permeabilidade mitocondrial compostos por BAX e BAK.

A via mitocondrial da apoptose se consolida com o extravasamento do conteúdo da mitocôndria para o citosol, induzindo a morte celular programada.

BLCL 2

A proteína antiapoptótica BCL 2 desempenha um papel crucial na regulação da sobrevivência celular ao ligar se à membrana da mitocôndria. Sua presença e atuação nesse local são fundamentais para a integridade mitocondrial.

Ao fixar se na membrana mitocondrial, a BCL 2 impede a abertura de canais de permeabilidade. Essa ação bloqueia a consequente liberação do citocromo C, um mediador essencial que, se liberado, dispararia a cascata da apoptose.

Via Intrínseca: Execução e Citocromo C

1. Influxo de cálcio intracelular: Ocorre a ativação de proteases e fosfolipases que podem degradar a membrana mitocondrial.
2. Fragilização da membrana: Proteínas pró apoptóticas se ligam aos canais mitocondriais para permitir a saída de seu conteúdo.
3. Liberação de Citocromo C: O dano na membrana mitocondrial resulta no extravasamento do citocromo C para o citoplasma.
4. Ativação de caspases: O citocromo C no citoplasma ativa as caspases iniciadoras e efetoras, executando o programa de morte celular.
5. Algo frequentemente cobrado em provas é a explicação detalhada do passo a passo da via intrínseca (mitocondrial) da apoptose.

Autofagia e Reciclagem Celular

1. Iniciação: A célula digere seus próprios componentes em resposta à privação de nutrientes ou para realizar a reciclagem de organelas senescentes e obsoletas.
2. Consumo de Lipídios: Em situações de privação nutricional, o processo de consumo de componentes orgânicos geralmente inicia se pela degradação das gorduras.
3. Uso de Carboidratos e Proteínas: Na progressão da escassez de nutrientes, a célula utiliza carboidratos e, por último, consome as proteínas.
4. Englobamento: Um fagossomo é formado para englobar a estrutura ou organela destinada à degradação.
5. Digestão Lisossômica: A reciclagem é concluída através da digestão mediada por lisossomos.
6. Adaptação e Perda Funcional: Embora permita a sobrevivência, a autofagia pode levar à redução do tamanho da célula e à perda de sua função por privação energética.

Caquexia e Sarcopenia

A caquexia é caracterizada por uma perda de peso acentuada que ocorre quando o organismo utiliza seus próprios recursos celulares devido à privação.

A sarcopenia refere se à depleção da massa muscular, processo este que decorre da degradação de componentes celulares.