Aula 1 Células do Sistema Imunológico

O pilar transversal da medicina moderna

Embora o uso de vacinas ocorra há mais de 100 anos, a imunologia consolidou se como uma ciência estruturada de forma relativamente recente no cenário acadêmico e clínico.

Atualmente, os tratamentos médicos mais sofisticados baseiam se em abordagens imunológicas. A imunoterapia, por exemplo, é um campo de tratamento médico recente que ganhou uma dimensão significativamente maior após a pandemia de COVID 19.

Devido à sua natureza transversal, a imunologia é relevante para quase todas as áreas de atuação da medicina. O desenvolvimento de possíveis curas para neoplasias e cânceres, no campo da oncologia, envolverá necessariamente os avanços desta disciplina.

A Imensidão da Microbiota e a Simbiose

O corpo humano abriga uma vasta população de microrganismos que supera quantitativamente o número total de células do próprio organismo. Estima se que, para cada célula humana, existam aproximadamente quatro microrganismos residentes.

Essa comunidade de microrganismos que habitam o corpo de forma harmônica é denominada microbiota normal, termo que substitui a nomenclatura clássica de "flora normal". A relação estabelecida é de simbiose, onde o equilíbrio imunológico dinâmico impede a invasão celular enquanto preserva a convivência.

Além da convivência harmônica, a microbiota exerce um papel protetor importante por meio da competição por nutrientes e espaço físico, dificultando a fixação de patógenos invasores. No entanto, esses microrganismos possuem caráter oportunista, podendo causar infecções caso sejam deslocados de seu sítio anatômico de origem habitual.

Órgãos Estéreis vs. Sítios Colonizados

• Órgãos Estéreis: Caracterizados pela ausência de micro organismos em condições fisiológicas normais.
• Fígado: Considerado um órgão estéril, não possuindo microbiota em seu estado fisiológico.
• Bexiga: Órgão estéril onde a presença de micro organismos caracteriza quadros infecciosos como a cistite.
• Estômago: Sítio não estéril que pode abrigar a bactéria Helicobacter pylori.
• Pele: Colonizada pelo Staphylococcus epidermidis, bactéria habitualmente sensível à penicilina por apresentar poucas mutações de resistência.
• Mucosa Nasal: Pode conter o Staphylococcus aureus, bactéria que faz parte da microbiota de cerca de 40% da população e pode causar sinusite.
• MRSA: Linhagem de Staphylococcus aureus resistente à meticilina, comum em ambiente hospitalar e classificada como superbactéria.

Barreiras Físicas e Químicas de Proteção Iniciais

Para que um micro organismo estabeleça uma infecção, ele deve obrigatoriamente vencer as barreiras físicas do corpo e as células do sistema imunológico.

• Pele, pelos e muco nasal: Constituem estruturas anatômicas que funcionam como os primeiros obstáculos imediatos à entrada de patógenos.
• Lisozima: Enzima com potente atividade antibiótica encontrada nas lágrimas, responsável por realizar a degradação da parede celular bacteriana.
• Ácido clorídrico: Barreira química gástrica que degrada bactérias ingeridas via oral; a infecção por Salmonella, por exemplo, só ocorre se o patógeno sobreviver a essa acidez.

Imunidade Inata: A Linha de Frente Imediata

O sistema imunológico é formado por um conjunto de órgãos e células que trabalham de forma coordenada. O estudo desses componentes celulares exige a compreensão integrada das respostas imune inata e adquirida, pois elas funcionam como um sistema unificado de proteção.

Sendo a primeira linha de defesa, a imunidade inata já se encontra pronta no organismo para o combate. Assim, quando um micro organismo vence as barreiras iniciais, o primeiro contato celular ocorre com esse sistema. Cronologicamente, a resposta inata acontece antes da adquirida e sua ativação começa efetivamente a partir do momento da fagocitose.

Comparativo: Resposta Inata x Resposta Adaptativa

As respostas inata e adquirida estão integradas e dependentes entre si para a defesa do organismo.

O Percurso da Hematopoese

1. Fase embrionária: Ocorre no saco vitelino e no mesênquima para aórtico até o terceiro mês de gestação.
2. Fase fetal: O fígado assume a hematopoese do terceiro mês até o nascimento.
3. Medula óssea: Estabelece se após as primeiras semanas de vida como o sítio primário de produção de todas as células do sistema imunológico.
4. Período infantil: A produção é amplamente disseminada, ocorrendo em aproximadamente 90% dos ossos.
5. Período adulto: A atividade hematopoética concentra se em ossos chatos, como o esterno e as costelas, além do fêmur.

A Célula Tronco Pluripotente e as Linhagens

• Célula Tronco Pluripotente: Localizada na medula óssea, é o progenitor único capaz de originar qualquer célula do sistema imunológico, circulante no sangue ou residente nos tecidos.
• Primeiro Passo da Diferenciação: Consiste na divisão inicial da célula tronco em duas linhagens principais: a mieloide e a linfoide.
• Linhagem Mieloide: Origina diversas células de defesa, além de hemácias e plaquetas, embora estas últimas não sejam consideradas parte do sistema imunológico.
• Linhagem Linfoide: Responsável por dar origem às demais células que compõem o sistema imunológico a partir do precursor comum.

Classificação e Organização dos Órgãos Linfoides

• Órgãos Linfoides Primários: São definidos como os locais de produção ou amadurecimento das células do sistema imune, tendo como exemplos a medula óssea e o timo.
• Órgãos Linfoides Secundários: Compreendem os sítios de interação e concentração celular, como os linfonodos, o baço, o apêndice e as placas de Peyer.
• Linfonodos: Atuam como depósitos de células do sistema imunológico, compostos principalmente por linfócitos. Estima se que um adulto jovem possua entre 400 e 800 linfonodos.
• Distribuição dos Linfonodos: Embora espalhados pelo corpo, apresentam aglomerados importantes em regiões específicas, como as axilas e a virilha.

Baço e Outros Órgãos Secundários como Filtros

Vigilância Sanguínea e Reservatórios de Proteção

O baço desempenha um papel fundamental como um filtro biológico para hemácias e, crucialmente, para microrganismos que circulam na corrente sanguínea. Dentro de sua estrutura, células do sistema imunológico atuam na remoção desses agentes invasores, evitando que patógenos se instalem em órgãos vitais como o fígado, os rins e o coração.

Embora seja possível sobreviver sem o baço, o indivíduo torna se significativamente mais vulnerável a infecções, que podem se tornar potencialmente fatais devido à ausência dessa barreira de filtragem sistêmica.

Outros tecidos linfoides secundários também atuam em áreas estratégicas: o apêndice funciona como um aglomerado de células de defesa e reserva de bactérias; as tonsilas representam aglomerados celulares de proteção; e as placas de Peyer exercem a vigilância imunológica localizada no intestino.

Fagócitos e Ontogenia dos Neutrófilos

O sistema imune inato é composto por diversas linhagens prontas para o combate, como macrófagos, monócitos, neutrófilos e células dendríticas. Dentre esses componentes, os macrófagos e os neutrófilos destacam se como os fagócitos mais importantes da resposta imune inicial, compartilhando uma origem comum a partir de uma célula pluripotente.

O desenvolvimento dos neutrófilos segue uma linhagem de maturação específica. O metamielócito é uma célula precursora que não é encontrada no sangue periférico em condições normais de homeostase. Esta célula dá origem ao bastonete, estágio que precede a formação da célula madura.

O neutrófilo segmentado, forma final da maturação, é caracterizado por seu núcleo multinucleado. Quando há uma produção acelerada pela medula óssea, o aumento de bastonetes na circulação indica uma urgência medular na resposta imune.

Apesar de ser um fagócito altamente eficiente na destruição de patógenos, o neutrófilo possui uma limitação funcional importante: ele não tem a habilidade de apresentar antígenos aos linfócitos. Por essa razão, o neutrófilo não é classificado como uma Célula Apresentadora de Antígeno (APC).

Diferenciação Monocítica e Destino Tecidual

1. Monoblasto: Representa a forma imatura da linhagem mieloide que permanece restrita à medula e não é encontrada na corrente sanguínea.
2. Monócito: Célula da linhagem mieloide encontrada no sangue periférico, servindo como estágio circulante antes da colonização tecidual.
3. Migração e Diferenciação: Etapa em que o monócito sai da corrente sanguínea e migra para os tecidos, onde pode se diferenciar em macrófago ou em célula dendrítica mieloide.

Nomenclatura dos Macrófagos Residentes

• Localização Tecidual: Os macrófagos recebem nomes específicos dependendo do tecido em que se localizam.
• Fígado: Denominados como células de Kupffer.
• Sistema Nervoso Central: Conhecidos especificamente como microglia.

Células Dendríticas e a Função de Apresentação (APCs)

A ponte entre as imunidades inata e adquirida

Macrófagos e células dendríticas são células residentes nos tecidos, atuando como as primeiras sentinelas contra invasores. Ambas são classificadas como células fagocíticas, o que significa que realizam a fagocitose, processo de englobamento e degradação de microrganismos.

Ao fagocitar um agente estranho, essas células quebram o microrganismo em diversos fragmentos. Após essa degradação, elas transportam esses pedaços até o linfonodo mais próximo, garantindo que o sistema imunológico identifique a ameaça.

Devido a essa função primordial de processar e transportar fragmentos de patógenos, os macrófagos e as células dendríticas são funcionalmente classificados como Células Apresentadoras de Antígenos (APCs).

Especialização Dendrítica e a Ação das Citocinas

• Célula dendrítica mieloide: Também chamada de convencional, é responsável pelo reconhecimento e pela fagocitose de microrganismos extracelulares, como bactérias e fungos.
• Célula dendrítica plasmocitoide: De origem linfoide, este subtipo é especializado no reconhecimento de microrganismos intracelulares, sendo essencial na resposta contra vírus.
• Secreção de citocinas: Após realizarem a fagocitose, macrófagos e células dendríticas liberam esses mediadores para ativar outras células inflamatórias e coordenar o processo inflamatório.
• Efeitos sistêmicos: A produção de citocinas específicas, como a interleucina 1 (IL 1) e o fator de necrose tumoral (TNF) durante a fagocitose por macrófagos, é o mecanismo que resulta em febre alta.

Células Natural Killer (NK): A Defesa Citotóxica Inata

Sentinelas de Origem Linfoide com Ação Imediata

As células Natural Killer (NK) são componentes singulares do sistema imunológico. Embora possuam origem linfoide e sejam frequentemente referidas como linfócitos NK devido à sua linhagem linfocítica, elas operam como peças fundamentais da imunidade inata.

Diferente de outros linfócitos, a célula NK apresenta um desenvolvimento distinto e não passa pelo processo de maturação no timo. Essa maturação extra tímica permite que ela atue prontamente como uma célula matadora, exercendo uma função citotóxica direta no organismo.

A Migração e a Escola do Timo

1. Origem Medular: O precursor linfoide comum surge na medula óssea, podendo diferenciar se nas linhagens de linfócitos T ou B.
2. Saída Imatura: O progenitor destinado à linhagem T abandona a medula óssea ainda em estado imaturo, ao contrário dos linfócitos B.
3. Migração Tímica: Este precursor linfoide migra especificamente para o timo, órgão onde ocorrerá seu processo integral de maturação.
4. Educação no Microambiente: Já no timo, as células recebem o nome de timócitos e passam pelo desenvolvimento controlado pela citocina IL 7.
5. Maturação Efetiva: Ao final do ciclo tímico, o linfócito T atinge o estado maduro, tornando se funcional e pronto para a atividade imunológica.

Controle e Exclusividade na Maturação T

• Timócito: Refere se ao linfócito T imaturo enquanto ele está localizado no interior do timo.
• Interleucina 7 (IL 7): Citocina fundamental responsável por controlar o processo de maturação do linfócito T no timo.
• Exclusividade funcional: O timo atua especificamente na maturação celular, não participando da produção inicial das células, que é um papel exclusivo da medula óssea.
• Estado de maturação: Ao concluir o processo tímico, o linfócito T deixa o órgão em estado totalmente maduro.

O Desenvolvimento Intramedular dos Linfócitos B

O linfócito é uma célula fundamental do sistema imunológico adaptativo. No caso específico da linhagem B, essas células são produzidas e realizam a maior parte de seu amadurecimento na medula óssea, onde o precursor linfoide permanece durante grande parte do processo.

Diferente dos linfócitos T, os linfócitos B não passam pelo processo de maturação no timo. Eles permanecem no ambiente medular até atingirem um estágio de desenvolvimento quase completo, saindo da medula óssea em um estado praticamente maduro.

Entretanto, é importante destacar que o linfócito B não sai totalmente maduro da medula. Ele deve completar sua maturação fora desse ambiente, sendo que o processo é finalizado nos órgãos linfoides secundários.

Marcadores, Hemograma e as Células Efetoras B

• Marcador CD19: Proteína de superfície específica utilizada para a identificação dos linfócitos B.
• Diagnóstico Clínico: O hemograma convencional não diferencia linfócitos T de linfócitos B, apresentando apenas a contagem global por falta de tecnologia para essa distinção na rotina.
• Anticorpos: Proteínas específicas de reconhecimento produzidas pelos linfócitos B.
• Plasmócito: Célula que representa o estágio de linfócito B efetor, sendo o responsável direto pela secreção ativa de anticorpos no sistema imunológico.

O Ponto de Partida: Reconhecimento e Cinética de Ativação

A resposta imune adquirida tem seu início oficial quando o antígeno é apresentado ao linfócito. Esse processo é mediado por macrófagos e células dendríticas, que capturam fragmentos do micro organismo e os transportam até o linfonodo mais próximo para realizar essa apresentação formal.

Dentro do linfonodo, o antígeno é exposto ao linfócito virgem, termo que designa a célula que ainda não teve nenhum contato prévio com seu antígeno específico. Após esse encontro, o linfócito inicia um processo de maturação e especialização, transformando se em um linfócito efetor (seja T ou B), que é a célula plenamente pronta para responder ao patógeno de forma específica.

A velocidade dessa ativação depende do histórico de exposição. No primeiro contato com um novo antígeno, o sistema leva de 7 a 14 dias para produzir linfócitos e anticorpos específicos. Em uma segunda exposição, a presença de células de memória permite uma reação muito mais ágil, reduzindo o tempo de resposta para um intervalo de 4 a 7 dias.

Subpopulações T: Helper CD4 e Citotóxico CD8

• Diferenciação: Após a maturação no timo, os linfócitos T diferenciam se em duas linhagens principais, os TCD4 (auxiliares) e os TCD8 (citotóxicos).
• Linfócitos TCD4 (Helper): Atuam como o comando central da resposta imune, auxiliando o funcionamento do sistema imunológico através da secreção de citocinas.
• Dependência dos Linfócitos B: O linfócito B necessita das citocinas produzidas pelo TCD4 para completar seu processo de maturação funcional e execução de suas funções.
• Linfócitos TCD8 (Citotóxicos): São células especializadas em matar diretamente células infectadas por vírus ou células neoplásicas.

A Dinâmica da Memória e a Lógica das Vacinas

Da expansão clonal à estabilidade imunológica

A resposta imune adaptativa fundamenta se na expansão clonal, processo em que um linfócito específico se divide sucessivamente para gerar um grande número de células idênticas. No primeiro contato com um microrganismo novo, essa produção resulta em dois destinos: uma parcela das células diferencia se em linfócitos de memória para vigilância futura, enquanto o restante das células efetoras sofre apoptose após o combate.

Em episódios subsequentes de infecção pelo mesmo agente, ocorrem picos de produção de linfócitos progressivamente maiores, aumentando o contingente de memória até que a resposta atinja um ponto de estabilidade fisiológica. Vale ressaltar que infecções repetitivas não têm a capacidade de acelerar a resistência imunológica além desse patamar de estabilização normal.

Essa dinâmica explica por que muitas estratégias vacinais exigem múltiplas doses (como reforços de terceira ou quarta dose). O objetivo é garantir que o sistema imune alcance o limiar mínimo de linfócitos de memória necessário para uma proteção robusta e efetiva contra o patógeno.

Desafios Antigênicos: Alta Mutação e Sorotipos

• Alta mutação viral: Vírus como os da gripe e da Covid 19 apresentam taxas elevadas de mutação, o que resulta na existência de múltiplos sorotipos diferentes.
• Vacinação anual: É necessária porque o sorotipo do vírus sofre mutações constantes, alterando a forma como o sistema imunológico o reconhece.
• Proteína Spike: Localizada no envelope viral, essa proteína é frequentemente utilizada como o antígeno alvo nas vacinas para a Covid 19.
• Falha de reconhecimento: Uma mutação significativa na proteína Spike pode impedir que os linfócitos de memória pré existentes identifiquem o vírus, prejudicando a resposta imune.
• Variabilidade da Salmonella: O gênero Salmonella exemplifica a complexidade da variação antigênica, possuindo aproximadamente 2.500 sorotipos distintos.

Hemograma e os Achados Leucocitários

O valor normal de neutrófilos no hemograma varia de 800 a 7.500 células/mm³

Sinalização Sistêmica: A Via das Citocinas e a Febre

1. Produção e regulação: As citocinas, produzidas em sua quase totalidade pelos leucócitos, são as responsáveis por regular a hematopoese e a resposta imune.
2. Dinâmica medular: Durante a resposta imunológica, a medula óssea pode priorizar a produção de neutrófilos, o que ocasionalmente resulta na redução da produção de linfócitos.
3. Sinalização hipotalâmica: As citocinas caem na corrente sanguínea e atingem o hipotálamo, disparando o mecanismo de aumento da temperatura corpórea.
4. Controle da replicação: O estado febril dificulta a multiplicação de bactérias de interesse médico (cuja temperatura ótima é de 36°C a 37°C) e atua como um sinalizador de alerta do corpo.

Manifestações Clínicas e Radiológicas nas Infecções Respiratórias

O reconhecimento das manifestações clínicas é o primeiro passo para identificar uma resposta imune ativa no trato respiratório. A dispneia é o termo técnico que descreve a dificuldade de respiração ou a sensação de falta de ar, frequentemente acompanhada pela tosse produtiva, que se caracteriza pela presença de secreção (catarro) e serve como um indicativo importante de infecção.

A presença de catarro sinaliza diretamente a mobilização do sistema imune, uma vez que essa secreção contém diversas células inflamatórias, como neutrófilos, macrófagos e linfócitos. Durante a avaliação física, o médico pode detectar ruídos ou chiados nos pulmões, tecnicamente denominados crepitações pulmonares.

Complementando o diagnóstico, a radiografia de tórax pode revelar um infiltrado difuso, comumente chamado de padrão em vidro fosco. Esse achado radiológico é clinicamente relevante por atestar a presença de células inflamatórias acumuladas no tecido pulmonar, evidenciando o foco da resposta imunológica.

O Ciclo da Vida: Maturação Infantil e Senescência Imunológica

A competência do sistema imunológico não é estática, variando significativamente ao longo da vida do indivíduo. Em crianças de até 5 anos, a alta incidência de episódios infecciosos e viroses ocorre porque o sistema imune ainda está em fase de amadurecimento, não tendo atingido sua plena funcionalidade.

Com o envelhecimento, observa se um declínio natural da imunocompetência. Após os 60 anos, a capacidade de resposta diminui devido à redução progressiva na produção de células do sistema imune, o que torna o idoso mais vulnerável a novos agentes infecciosos e reincidências.

Em indivíduos com 80 anos, o estado imunológico é caracterizado como imunodeficiente. Essa fragilidade extrema explica não apenas a dificuldade em combater infecções recorrentes, mas também a maior prevalência de neoplasias, uma vez que a vigilância imunológica contra células tumorais também se encontra comprometida.

Falhas Adaptativas, Exaustão e a Gravidade do HIV

• Infecções recorrentes: A ocorrência de quadros respiratórios frequentes pode indicar deficiências no sistema imunológico ou tratamentos empíricos inadequados que deixam a infecção mal resolvida.
• Falha adaptativa: Ocorre quando há prejuízo na produção e maturação de linfócitos T e B, resultando em uma sobrecarga e exigência excessiva da resposta imune inata.
• Marcadores bacterianos: A manifestação recorrente de infecções por Streptococcus pneumoniae é um sinal clínico importante de uma resposta imune adaptativa falha.
• Impacto do HIV: O vírus destrói sistematicamente as células de defesa, atingindo principalmente os linfócitos T CD4+, essenciais para a coordenação da imunidade.
• Síndrome da AIDS: Representa um estado de vulnerabilidade severa onde o enfraquecimento das defesas rompe o equilíbrio da microbiota, permitindo que microrganismos comensais causem infecções.

O Contra ataque Imunológico e a Terapia CAR T

• Estado imunocomprometido: Indivíduos com neoplasias ou HIV são classificados como imunocomprometidos, apresentando vulnerabilidades críticas na vigilância e resposta contra patógenos e células tumorais.
• Tempo de resposta: A produção de linfócitos T CD8+ específicos para combater um tumor é um processo demorado, levando geralmente entre 7 a 14 dias para ser concluída.
• Evasão por mutação: Durante o intervalo de geração da resposta específica, o tumor pode sofrer mutações que tornam os linfócitos T e B criados anteriormente obsoletos, permitindo que a neoplasia escape do controle imune.
• Exaustão medular: A exigência excessiva e prolongada da medula óssea para compensar falhas no sistema imunológico pode causar um esgotamento biológico, levando à diminuição da produção de novas células de defesa.
• Terapia CAR T: Esta estratégia terapêutica é utilizada para contornar a exaustão da medula óssea e as mutações tumorais, oferecendo uma forma de burlar o cansaço do sistema imunológico no combate ao câncer.

Timoma e Leucemias: Quando o Amadurecimento Falha

O timoma é uma neoplasia que se desenvolve no timo, o órgão central para a maturação dos linfócitos T. Quando esse processo é comprometido pela presença do tumor, a maturação torna se gravemente deficiente, afetando diretamente a linhagem de linfócitos T auxiliares (CD4+). Essa falha na maturação das células T acarreta um impacto negativo subsequente na coordenação e produção dos linfócitos B.

Apesar de prejudicar a maturação celular, o timoma não interrompe a produção de novas células progenitoras, uma vez que essa função permanece sob responsabilidade da medula óssea, que continua operando normalmente.

Já no contexto das leucemias, a falha ocorre na própria dinâmica medular. A presença de células imaturas (precursores da medula, como os metamilócitos) no sangue periférico é um sinal de que a medula óssea não está funcionando corretamente e está liberando essas células precocemente. O hemograma configura se como o primeiro passo essencial para o diagnóstico, ao identificar esses precursores na circulação sanguínea.

A Importância da Punção Lombar

Exclusão Diagnóstica Segura

Na investigação de processos infecciosos que atingem o sistema nervoso central, a análise do líquido cefalorraquidiano (LCR) desempenha um papel central.

O principal critério de descarte reside no resultado laboratorial: a realização de uma punção lombar negativa para infecção permite descartar com segurança a presença de meningite no paciente.

Dicas Para Provas