Aula 10 Transplante de Órgãos: Frente Humoral e Rejeição

Superando as Barreiras Genéticas do Aloenxerto

O transplante alogênico, também chamado de aloenxerto, é realizado entre indivíduos da mesma espécie que possuem constituições genéticas distintas. O grande desafio clínico reside em contornar a resposta imunológica do receptor, garantindo que o novo órgão não seja prontamente atacado pelo sistema imune.

A rejeição de um órgão transplantado é um evento esperado caso não haja intervenção, ocorrendo pela ativação simultânea das vias direta e indireta de reconhecimento. Por isso, a preservação do enxerto demanda um manejo farmacológico imunossupressor contínuo e rigoroso para manter a viabilidade do transplante.

Bases Genéticas e o Sistema HLA

A Regra da Compatibilidade no Aloenxerto

O transplante alogênico, também denominado aloenxerto, ocorre entre indivíduos de mesma espécie que apresentam constituições genéticas distintas. Nesse processo, o Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC) do doador funciona como uma proteína estranha reconhecida pelo sistema imunológico do receptor, desencadeando a resposta imune.

Os genes que codificam o MHC são caracterizados por serem altamente polimórficos e apresentarem expressão codominante. Estruturalmente, o sistema HLA é organizado em duas frentes: o MHC de classe 1, associado aos genes A, B e C, e o MHC de classe 2, associado aos genes DP, DQ e DR.

A relação entre genética e clínica é direta: quanto maior a compatibilidade entre doador e receptor, menor a probabilidade de rejeição. Em contrapartida, casos com alta incompatibilidade de HLA exigem o uso de agentes imunossupressores de forma muito mais intensa para garantir a manutenção do enxerto.

Rejeição e a Sobrevida do Enxerto

• Natureza da Rejeição: Representa um evento fisiológico esperado em transplantes entre indivíduos geneticamente diferentes (aloenxertos) quando não se utiliza a imunossupressão.
• Prazo de Validade Teórico: Todo órgão transplantado possui uma longevidade limitada, sendo influenciada pela compatibilidade tecidual e pelo nível de controle imunológico.
• Fatores de Sobrevida: A permanência funcional do enxerto depende da expectativa de vida do receptor, da dinâmica do sistema imune e da eficácia farmacológica.
• Influência do Tipo de Órgão: O órgão específico determina o grau de aceitação, sendo que o rim comumente apresenta maior sobrevida quando comparado ao coração.

Manejo Cirúrgico: Rim vs. Coração

A incompatibilidade biológica eleva o risco de rejeição, sendo aceita apenas em situações de iminente risco de morte.

Reconhecimento e Ação dos Correceptores

1. Apresentação Antigênica: A Célula Apresentadora de Antígenos (APC) exibe o antígeno ao linfócito T via moléculas de MHC.
2. Reconhecimento pelo TCR: O receptor de célula T identifica o complexo formado pelo MHC e o antígeno específico.
3. Vínculo do Correceptor: O correceptor CD4 liga se exclusivamente ao MHC de classe II, enquanto o CD8 liga se ao MHC de classe I.
4. Integração do Sinal: A ativação completa requer a convergência de sinais do TCR, do correceptor e de um coestimulador.

Coestimulação e a Via Efetora de IL 2

1. Sinal Coestimulador: A molécula B7 na APC liga se ao receptor CD28 no linfócito T para completar a ativação celular.
2. Estímulo à IL 2: O objetivo central da sinalização via MHC e TCR é disparar a produção de interleucina 2 pelo linfócito.
3. Expansão Clonal: Sob o estímulo da IL 2, a célula reconhece o antígeno e sofre um processo de proliferação acelerada.
4. Diferenciação Efetora: O ciclo culmina na transformação do linfócito T em uma célula efetora pronta para a resposta.

Alvos Farmacológicos no Bloqueio da Ativação

• Receptor de Célula T (TCR): Utilização de anticorpos como OKT3 e timoglobulina para realizar o bloqueio direto desse receptor no linfócito T.
• Calcineurina: Inibição intracelular pela ciclosporina, o que interrompe a sinalização necessária para a síntese e a secreção de interleucina 2 (IL 2).
• Receptor de IL 2: Bloqueio do receptor em âmbito extracelular por antagonistas específicos, impedindo a ligação e a ação biológica desta citocina.
• Via Coestimulatória: Emprego da imunoglobulina CTLA 4 para impedir que o coestimulador B7 se ligue ao receptor CD28 do linfócito.
• Correceptores CD4 e CD8: Ausência, no cenário terapêutico atual, de drogas desenvolvidas especificamente para o bloqueio direto dessas vias de sinalização.
• Corticosteroides: Classe medicamentosa basilar que, além da potente ação anti inflamatória, atua funcionalmente como agente imunossupressor.

As APCs: Células Apresentadoras de Antígeno

Sentinelas Residentes no Enxerto

Ao transplantar um órgão ou tecido, como o rim, o receptor recebe não apenas a estrutura funcional, mas também as Células Apresentadoras de Antígenos (APCs) intrínsecas do doador. Essas populações celulares residem no enxerto e variam conforme o tecido; no fígado, por exemplo, as células de Kupffer assumem esse papel de sentinela.

A célula dendrítica é classificada como uma APC profissional de alta performance, sendo responsável por aproximadamente 90% da fagocitose nos tecidos. É importante destacar uma distinção funcional: embora participem ativamente da resposta imune, tanto as células dendríticas quanto os macrófagos não produzem anticorpos.

Para que a interação imunológica ocorra, essas células utilizam receptores específicos. Por serem células nucleadas, as APCs possuem obrigatoriamente a expressão do MHC de classe I, garantindo que sejam reconhecidas pelo sistema imune do hospedeiro como parte da frente de reconhecimento do transplante.

Visão Geral: Via Direta vs. Via Indireta

A anastomose permite que as APCs comecem a circular e deflagrem o reconhecimento aloimune.

Via Direta: Dinâmica da Apresentação Aloimune

1. Migração: As células dendríticas do doador migram do tecido transplantado para o linfonodo mais próximo do receptor.
2. Ajuste: O MHC do doador se molda ao TCR do receptor para permitir o encaixe e a ativação imune.
3. Reconhecimento: Linfócitos T CD8+ identificam o MHC de classe I e os antígenos intrínsecos do doador como estranhos.
4. Ativação: As APCs do doador são as responsáveis por ativar o sistema imune do receptor por meio desta via direta.

O Ataque Citotóxico dos Linfócitos T CD8+

Mecanismo de Dano Tecidual Direto

A via direta de rejeição é definida pelo protagonismo dos linfócitos T CD8+. Após serem ativados pelas células dendríticas do doador, esses linfócitos passam por uma intensa expansão clonal no linfonodo, dividindo se sucessivamente antes de migrarem para o local do transplante.

Ao atingirem o enxerto, os linfócitos T CD8+ exercem sua função citotóxica. Eles liberam moléculas agressoras, especificamente perfurinas e granzimas, que penetram nas células do doador e ativam a cascata de apoptose.

Essa ação coordenada resulta na morte celular e na destruição do parênquima do órgão transplantado, como observado na degeneração de células renais, o que culmina na perda funcional do enxerto.

Via Indireta: Fagocitose e Processamento pelo Receptor

1. Reconhecimento inicial: Diferente da via direta, a via indireta é mediada pelas Células Apresentadoras de Antígenos (APCs) do próprio receptor, com destaque para as células dendríticas.
2. Captação do material: A APC do receptor realiza a fagocitose de antígenos do enxerto, incluindo as moléculas de MHC que contêm antígenos próprios do doador.
3. Processamento e exibição: Como o material é captado via fagocitose, os antígenos são processados e expressos em moléculas de MHC de classe II na superfície da APC.
4. Ativação linfocitária: A APC do receptor utiliza seu próprio MHC de classe II para apresentar o peptídeo e ativar especificamente o linfócito T CD4+.

Perfil de Citocinas na Resposta T CD4+

• Interleucina 2: Promove a proliferação dos próprios linfócitos T CD4+ e estimula a ativação de linfócitos T CD8+ e linfócitos B.
• Interferon gama: Atua na ativação de macrófagos, que se comportam como células inflamatórias inespecíficas no tecido transplantado.
• Fator de Necrose Tumoral (TNF): Responsável pela ativação de neutrófilos, as principais células inflamatórias que consolidam a lesão tecidual.

A Imunidade Humoral como Parte da Via Indireta

O Papel Efetor e Apresentador

O linfócito B desempenha um papel fundamental no transplante, sendo o principal responsável pela imunidade humoral. Sua participação ocorre especificamente através da via indireta de reconhecimento de antígenos, processo que culmina na rejeição do enxerto.

Nesse mecanismo, o linfócito B do receptor captura e processa antígenos do doador para apresentá los aos linfócitos T CD4+. Essa interação promove a expansão clonal e a diferenciação celular sob estímulo de citocinas como a Interleucina 2 e o Interferon gama.

A principal característica que define essa via é a produção de anticorpos. Uma vez que os linfócitos B se convertem em plasmócitos, a frente humoral mediada por anticorpos consolida o ataque ao tecido transplantado dentro da via indireta.

O Linfócito B: Da Apresentação à Formação do Plasmócito

1. Infiltração e reconhecimento: O linfócito B do receptor migra para o tecido transplantado e atua como APC, fagocitando moléculas de MHC de classe I e antígenos do doador.
2. Apresentação antigênica: Após o processamento intracelular, o linfócito B expõe o antígeno em sua superfície via MHC de classe II para o linfócito T CD4+ do receptor.
3. Expansão clonal: O linfócito T CD4+ ativado libera Interleucina 2 (IL 2), estimulando a proliferação dos linfócitos B específicos para aquele antígeno.
4. Diferenciação efetora: Sob estímulo do Interferon gama (IFN γ) secretado pelo T CD4+, o linfócito B sofre conversão fenotípica em plasmócito, tornando se uma célula secretora de anticorpos.

Produção de Anticorpos e Ligação no Enxerto

Os linfócitos B, por serem células nucleadas, expressam naturalmente o MHC de classe I. No contexto da rejeição, após serem ativados, esses linfócitos se diferenciam em plasmócitos, que passam a produzir anticorpos específicos contra o MHC do doador.

Esses anticorpos circulam e reconhecem o MHC alogênico presente no tecido transplantado. A união entre os anticorpos e os antígenos do enxerto resulta na formação do complexo antígeno anticorpo.

Este complexo é o gatilho fundamental para a ativação do sistema complemento. Uma vez ativado na superfície do enxerto, o complemento desencadeia os mecanismos efetores que levam ao dano tecidual e à rejeição humoral.

O Sistema Complemento na Rejeição Humoral

• C3b: Atua como uma opsonina que marca o tecido do enxerto para a fagocitose por macrófagos e neutrófilos.
• C3a, C4a e C5a: Funcionam como mediadores inflamatórios que intensificam significativamente a resposta de rejeição.
• Complexo de Ataque à Membrana (MAC): Promove a lise direta do tecido transplantado, agravando o dano ao enxerto.

Endotélio Vascular, Microbiota e Anticorpos

• Presença endotelial: Os antígenos do sistema ABO não são exclusivos das hemácias, estando também expressos no endotélio vascular do doador.
• Origem na microbiota: Esses mesmos antígenos são encontrados em bactérias da microbiota, o que explica por que o receptor já possui anticorpos circulantes contra eles.
• Produção de anticorpos: A geração desses anticorpos ocorre devido ao contato do sistema imune com microrganismos que possuem antígenos estruturalmente semelhantes aos do sistema ABO.
• Indivíduos O negativo: Estes pacientes não possuem os antígenos A ou B em seu endotélio vascular, o que é um ponto crítico na compatibilidade do enxerto.

Cascata de Lesão Endotelial e Trombose

1. Reconhecimento imediato: Anticorpos circulantes pré formados no receptor ligam se ao endotélio vascular do enxerto poucos minutos após a anastomose.
2. Ativação do complemento: Essa ligação desencadeia uma ativação severa do sistema complemento, resultando em opsonização, lise celular e inflamação.
3. Recrutamento inflamatório: Fragmentos como C3a e C4a promovem a ativação de neutrófilos, intensificando a resposta inflamatória no local do transplante.
4. Cascata trombótica: A lesão ao endotélio vascular ativa plaquetas e promove a formação de trombos, o que leva à obstrução vascular do órgão.

Rejeição Aguda: Apresentação Clínica e Laboratório

• Início do quadro: Ocorre após alguns dias de normalidade clínica, com o surgimento de sintomas geralmente por volta do décimo dia pós transplante.
• Sinais clínicos: Caracteriza se pela presença de febre, oligúria (redução da produção de urina) e elevação súbita da creatinina.
• Avaliação funcional: Utiliza a dosagem de ureia e creatinina, sendo que o aumento desses níveis indica que o enxerto sofreu comprometimento funcional ou falência.
• Marcadores de lesão: A detecção de proteinúria ou microalbuminúria serve como marcador clínico para identificar lesão no aloenxerto a longo prazo.
• Suporte farmacológico: O uso de medicamentos como Enalapril e Losartana auxilia na proteção renal do paciente transplantado.

Histopatologia e Predominância da Via Celular

Agressão Celular e a Resposta Citotóxica

Na investigação diagnóstica por biópsia renal, a rejeição aguda é caracterizada por uma evidente lesão tubular na análise histopatológica. O tecido comprometido apresenta um infiltrado inflamatório celular marcante, composto majoritariamente por linfócitos T CD4 e T CD8.

Embora esse processo envolva tanto a via de reconhecimento direta quanto a indireta, existe o predomínio da via direta. Esta via, mediada pelos linfócitos T CD8 (citotóxicos), é a principal responsável pela agressão ao enxerto e é considerada a forma mais agressiva de destruição tecidual.

Rejeição Crônica e a Vasculopatia do Enxerto

1. Reconhecimento e temporalidade: Manifestação tardia, ocorrendo meses ou anos após o transplante, mediada predominantemente pela via indireta.
2. Estímulo proliferativo: O processo inflamatório contínuo estimula a multiplicação das células da musculatura lisa situadas abaixo do endotélio.
3. Remodelamento vascular: A proliferação celular resulta em rigidez das artérias e desenvolvimento de aterosclerose no órgão transplantado.
4. Isquemia progressiva: A luz vascular diminui gradualmente, reduzindo o suprimento vital de sangue, nutrientes e oxigênio para o enxerto.
5. Manifestação clínica: No coração, o quadro pode evoluir com disfunção ventricular progressiva cerca de seis meses após o procedimento.
6. Confirmação diagnóstica: A biópsia revela infiltrado mononuclear, fibrose intersticial e a característica vasculopatia do enxerto.

Imunoprivilégio Ocular: O Transplante de Córnea

Isolamento Anatômico e Tolerância Imune

Ao contrário de outros órgãos sólidos, o transplante de córnea geralmente dispensa o uso de imunossupressores. Essa peculiaridade clínica é explicada pela existência de antígenos sequestrados, que são componentes localizados em regiões anatômicas onde o sistema imunológico não possui acesso fisiológico normal, permanecendo isolados do reconhecimento sistêmico.

A condição de isolamento pode ser quebrada em casos de traumatismo ocular, como em um acidente automobilístico. Nesses cenários, a lesão estrutural permite que as células de defesa acessem os antígenos anteriormente protegidos, o que passa a exigir uma intervenção imunológica específica para evitar a rejeição.

Para garantir a segurança contra patógenos sem depender da imunidade adaptativa convencional, a região ocular utiliza mecanismos de defesa locais. Um exemplo importante é a lisozima, uma substância presente no olho que atua como um verdadeiro antibiótico natural.

Perspectivas Futuras: Inibição do MHC em Xenotransplantes

Engenharia Genética contra a Rejeição

Enquanto as técnicas atuais focam no condicionamento do receptor, as perspectivas futuras para xenotransplantes voltam se para a modificação do próprio enxerto. Atualmente, pesquisadores buscam a inibição genética da expressão das moléculas do MHC nas células do doador.

O objetivo fundamental dessa estratégia é tornar o tecido 'invisível' ao sistema imune do hospedeiro. Ao suprimir a expressão do MHC na superfície celular, remove se o alvo primário de reconhecimento, o que impede a deflagração da resposta imune e previne o processo de rejeição.

Dicas Para Provas