Aula 12 Doenças Autoimunes

Visão Geral da Autoimunidade e Tolerância

Nesta aula, exploraremos como o desenvolvimento das doenças autoimunes fundamenta se em uma tríade crítica: a predisposição genética, associada principalmente aos polimorfismos do complexo HLA, a falha nos mecanismos de tolerância central e periférica e a presença de gatilhos ambientais. Compreenderemos como linfócitos autorreativos escapam do controle imunológico, resultando em ataques a tecidos próprios que podem ser organoespecíficos — como na doença celíaca e nas disfunções da tireoide — ou manifestar se de forma sistêmica. Analisaremos também o conceito de risco relativo, essencial para quantificar a probabilidade de patologias em portadores de alelos específicos, e como o mimetismo molecular ou processos inflamatórios crônicos desencadeiam a destruição de glândulas e receptores vitais, consolidando uma visão integrada da fisiopatologia imunológica.

Mecanismos de Tolerância Imunológica

O desenvolvimento de uma doença autoimune geralmente decorre de falhas nos mecanismos de tolerância imunológica, um sistema de controle essencial para barrar linfócitos autorreativos e impedir o ataque ao próprio organismo. Embora a medula óssea produza linfócitos, inclusive do tipo T, falhas nesse controle podem ocorrer nos níveis central ou periférico, permitindo a persistência de linhagens autorreativas de linfócitos B e T (como as subpopulações T CD4 e T CD8 ).

Fisiologicamente, a regulação desses mecanismos protetores depende da atuação de células T regulatórias. Esse processo envolve o fator de transcrição FoxP3 e o receptor CTLA 4, que atua como um importante correceptor inibitório do sistema imune, garantindo a manutenção da homeostase e evitando respostas imunes deletérias contra tecidos próprios.

Fisiopatologia da Lesão Autoimune

As doenças autoimunes envolvem a participação ativa de anticorpos e células T no dano tecidual. Os linfócitos T CD8 autorreativos, por exemplo, causam destruição direta ao liberarem perforinas e granzimas sobre os tecidos. Simultaneamente, o linfócito B requer o auxílio do linfócito T CD4 para produzir anticorpos; caso esse encontro específico para o antígeno não ocorra, o linfócito B autorreativo sofre exclusão clonal.

Por essa razão, a detecção clínica de anticorpos autorreativos é um marcador de que houve falha na tolerância imunológica em duas frentes: tanto para os linfócitos B quanto para os linfócitos T CD4, evidenciando o colapso dos mecanismos de controle que deveriam impedir a autoagressão.

A Influência Genética do Complexo HLA

A predisposição genética é fundamental na autoimunidade, com o Complexo HLA (Antígeno Leucocitário Humano) sendo o fator que mais contribui para essas patologias. O HLA de classe I compreende os genes HLA A, HLA B e HLA C, enquanto o HLA de classe II inclui os genes HLA DP, HLA DQ e HLA DR. No total, existem quatro tipos identificados (HLA 1 a HLA 4), e polimorfismos nesses genes definem o risco relativo de cada indivíduo. Notavelmente, esse risco é maior quando existe histórico na linhagem materna.

Em termos diagnósticos, o sequenciamento genético do HLA pode servir como critério confirmatório. Um exemplo prático dessa associação é a doença celíaca, fortemente ligada aos alelos DQ2 e DQ8. Além disso, alelos como o DR3 exemplificam a importância do MHC de classe II na patogênese dessas condições.

Gatilhos Ambientais e Ativação da Autoimunidade

O desenvolvimento de uma doença autoimune depende de uma tríade clássica: a falha dos mecanismos de tolerância imunológica, a contribuição genética (especialmente do HLA) e a presença de um fator ambiental desencadeante. Os fatores ambientais atuam como gatilhos em indivíduos predispostos, incluindo infecções virais e bacterianas, variações hormonais, dieta e níveis de estresse.

Além desses fatores, o uso de certos medicamentos é um gatilho relevante; um exemplo notável é o tratamento para tuberculose por meio de antibióticos, que pode contribuir para o surgimento de autoimunidade. O mecanismo ocorre frequentemente durante infecções, quando a resposta imune inata ativa células apresentadoras de antígenos ( APCs ). Essas células passam a expressar moléculas coestimuladoras, como a B7, que podem apresentar antígenos próprios e quebrar a anergia de linfócitos T autorreativos, iniciando a cascata patológica.

Cálculo de Risco Relativo e HLA B27

Para quantificar o risco genético, utiliza se o cálculo do risco relativo (RR), que compara a incidência de uma doença entre um grupo exposto a um determinado alelo HLA contra um grupo não exposto. Esse valor indica quantas vezes mais provável é o desenvolvimento da condição em portadores do gene específico em relação à população geral.

Um exemplo clássico e frequente em provas é a espondilite anquilosante, doença autoimune que compromete os discos vertebrais. Indivíduos que portam o alelo B27 (integrante do sistema HLA) possuem um risco relativo impressionante de 90. Contudo, é fundamental ressaltar que possuir o alelo B27 não garante que o indivíduo desenvolverá obrigatoriamente a enfermidade, evidenciando que a genética é um componente de risco, mas não o único fator determinante.

Associações Clássicas entre HLA e Doenças

Essa sobreposição genética explica por que pacientes com uma doença autoimune apresentam maior risco de desenvolver uma segunda patologia da mesma natureza.

A correlação genética no HLA explica a manifestação de múltiplos distúrbios autoimunes em um mesmo indivíduo.

Base Genética e Alelos de Risco

O desenvolvimento de doenças autoimunes requer a interação entre fatores ambientais e a contribuição genética, geralmente relacionada ao sistema HLA e a falhas nos mecanismos de tolerância imunológica. Essa base genética determina a capacidade do organismo de reconhecer ou reagir indevidamente a antígenos específicos.

A doença celíaca é uma enteropatia autoimune associada à presença dos genes DQ2 ou DQ8 em praticamente 100% dos casos. Estes alelos codificam proteínas do MHC de classe II (por genes dq e por genes dh ). Enquanto a proteína originada pelo gene DQ2 possui a capacidade de apresentar o peptídeo da gliadina, os genes DQ1 e DQ3 produzem proteínas que não conseguem mostrar o peptídeo ao sistema imune.

Processamento da Gliadina no Intestino

O desenvolvimento da doença celíaca depende de uma série de interações moleculares na mucosa intestinal que transformam o glúten em um potente antígeno.

1. Composição: O glúten é uma proteína complexa composta por gliadina e glutenina, sendo que a gliadina desempenha o papel fundamental na patologia.
2. Ação enzimática: Na mucosa intestinal, a gliadina sofre a ação da enzima transglutaminase 2.
3. Deaminação: A enzima transforma a proteína em gliadina deaminada através da retirada do grupamento amino.
4. Reconhecimento: A gliadina deaminada é identificada como uma substância estrangeira pelas células apresentadoras de antígeno (APC) no intestino.
5. Apresentação: Ocorre a apresentação via MHC de classe II aos linfócitos T CD4, o que só é possível se o indivíduo possuir os alelos HLA DQ2 ou HLA DQ8.
6. Homeostase: O equilíbrio do sistema imune no intestino é mantido por células T regulatórias (Treg), que secretam a citocina TGF beta.

Diferenciação Celular e Resposta Humoral

Na resposta imune da doença celíaca, a agressão tecidual envolve a ativação de linfócitos intraepiteliais, incluindo células CD4, CD8 e células NK. O processo se intensifica quando os linfócitos TH0 se diferenciam em linfócitos TH1, cujas células efetoras são responsáveis por liberar citocinas pró inflamatórias como interferon gama, TNF e interleucina 2.

Simultaneamente, ocorre a ativação de plasmócitos (linfócitos B efetores), que produzem anticorpos voltados contra a gliadina deaminada e a transglutaminase tecidual. A diferenciação desses plasmócitos é modulada pelo meio: o TGF beta estimula a produção de IgA, o interferon gama induz a secreção de IgG e a interleucina 4 promove a seleção de IgE.

Por fim, a formação do complexo antígeno anticorpo ativa o sistema complemento. Esse mecanismo gera fragmentos inflamatórios, como o C3a, que contribuem para a manutenção do estado inflamatório e lesão da mucosa intestinal.

Dano Epitelial e Sintomas Clínicos

A reação inflamatória intestinal, mediada por citocinas, promove a destruição das microvilosidades, resultando em uma atrofia que compromete a absorção de nutrientes essenciais, como os carboidratos. Esse dano epitelial é o responsável direto pelo surgimento da diarreia crônica observada nos pacientes.

Quando os carboidratos não são absorvidos, eles sofrem fermentação pelas bactérias intestinais, o que gera sintomas como estufamento e distensão abdominal. Por esse motivo, a conduta clínica mandatória na doença celíaca é evitar o glúten para cessar o estímulo inflamatório.

Em um contexto mais amplo de autoimunidade, as manifestações podem ocorrer por mimetismo molecular, onde o sistema imune ataca uma sequência do próprio organismo idêntica a uma sequência viral. Nesses casos, a resposta agressora tende a diminuir após o vírus ser exterminado do corpo.

Agressão Autoimune às Células Parietais

Na gastrite atrófica autoimune, o alvo principal é a célula parietal, responsável pela produção de ácido clorídrico e do fator intrínseco. Essas células estão presentes em todo o estômago, mas se concentram especialmente na grande curvatura. A doença promove a destruição progressiva dessas células, prejudicando ambas as funções gástricas.

O comprometimento da secreção ácida é uma característica da anemia perniciosa. Paralelamente, a ausência ou inativação do fator intrínseco — seja pela destruição celular ou por autoanticorpos que se ligam diretamente a ele — impede a captura da vitamina B12 proveniente da alimentação, resultando em prejuízo na sua absorção intestinal.

Má Absorção de Vitamina B12 e Anemia

A absorção da vitamina B12 no intestino delgado depende estritamente do fator intrínseco. Por esse motivo, a gastrite atrófica autoimune causa um grave prejuízo na absorção desse nutriente, gerando uma falha de absorção gástrica. Como o anticorpo impede a ligação deste à vitamina B12, o organismo deixa de capturar o nutriente proveniente da alimentação.

Visto que a vitamina B12 é fundamental para a maturação das hemácias, sua carência impede esse processo biológico, resultando no quadro de anemia perniciosa. Essa condição é caracterizada por sintomas clássicos de anemia, como fadiga, palpitações e cefaleia, decorrentes da ausência de maturação adequada das células vermelhas.

Para superar a barreira da má absorção gástrica e a falta de fator intrínseco, o tratamento envolve a reposição de vitamina B12 por via intramuscular. Essa via de administração garante que o nutriente chegue à circulação sem depender do mecanismo de transporte gástrico lesionado pela autoimunidade.

Diferenças entre Graves e Tireoidite de Hashimoto

A tireoide é alvo de duas condições autoimunes distintas com desfechos opostos. Na Doença de Graves, ocorre hipertiroidismo porque os anticorpos mimetizam o TSH, estimulando a glândula sem destruição tecidual inicial. Já na Tireoidite de Hashimoto, o resultado é o hipotiroidismo, causado pela destruição das células foliculares mediada por autoanticorpos e linfócitos T citotóxicos (CD8).

Nesta última, a patologia envolve a resposta imune contra um antígeno específico da tireoide. Esse processo é resultante de falhas nos mecanismos de tolerância tanto para o linfócito B quanto para o linfócito T CD4 em relação a esse mesmo antígeno. Devido à destruição glandular, o paciente necessita de reposição hormonal contínua.

Diferente do que ocorre em alguns casos de câncer, a remoção profilática de órgãos, como a tireoide ou articulações, não é uma prática comum para a prevenção de doenças autoimunes. O foco terapêutico reside no controle da resposta imune ou na reposição das funções perdidas pelo órgão afetado.

Fisiopatologia Neuromuscular na Miastenia Gravis

A Miastenia Gravis representa uma falha na sinalização da junção neuromuscular, onde o sistema imunológico ataca os componentes necessários para a contração muscular voluntária.

1. Alvo Antigênico: O sistema imune identifica erroneamente o receptor nicotínico de acetilcolina como o antígeno a ser combatido.
2. Ação dos Autoanticorpos: Os autoanticorpos ligam se a esses receptores e ativam o sistema complemento, iniciando uma cascata de inflamação e destruição.
3. Redução da Resposta: A destruição mediada por autoanticorpos gera uma redução no número de receptores disponíveis para a acetilcolina liberada pelo neurônio motor alfa.
4. Falha na Contração: A escassez de receptores prejudica a abertura dos canais de sódio, o que impede a contração muscular plena e resulta em fraqueza progressiva.
5. Progressão Clínica: A condição pode se manifestar de forma leve através da ptose palpebral, mas corre o risco de evoluir para insuficiência respiratória grave.
6. Desfecho Crítico: Em situações extremas, a ausência de contração muscular respiratória exige o suporte de ventilação mecânica permanente.
7. Mimetismo Molecular: A infecção pelo vírus da poliomielite pode ser o gatilho, pois o vírus possui uma sequência proteica idêntica à do receptor de acetilcolina humano.

Manifestações Clínicas da Síndrome de Sjögren

A síndrome de Sjögren é uma exocrinopatia autoimune definida pela destruição progressiva das glândulas lacrimais e salivares. O desenvolvimento dessa patologia geralmente requer a ativação da resposta imune inata por meio de um gatilho ambiental, como uma infecção concomitante (ex.: conjuntivite) ou aspectos hormonais, que atuam na ativação da doença.

Nesse contexto inflamatório, as células epiteliais das glândulas podem atuar como células apresentadoras de antígenos (APCs), apresentando autoantígenos para linfócitos T CD4 autorreativos. Estes se diferenciam no perfil TH1, desencadeando uma cascata que recruta linfócitos CD8 citotóxicos, macrófagos e linfócitos B, resultando nos sintomas clássicos de ceratoconjuntivite seca (olhos secos) e xerostomia (boca seca).

Fisiopatologia Inicial das Doenças Autoimunes Sistêmicas

Diferente das patologias organoespecíficas, condições como a artrite reumatoide e o lúpus eritematoso sistêmico (LES) são classificadas como doenças autoimunes sistêmicas, pois afetam múltiplos tecidos simultaneamente. Nesse contexto, a Síndrome de Sjögren é uma patologia subnotificada, caracterizada pela falta de lubrificação dos olhos e pela destruição das células lacrimais e salivares.

Esta condição envolve falhas graves na tolerância imunológica, permitindo a persistência de linfócitos B, CD4 e CD8 autorreativos contra antígenos dessas glândulas exócrinas. Sob esse estímulo anômalo, as próprias células epiteliais lacrimais e salivares passam a atuar como células apresentadoras de antígenos. Esse processo de quebra de tolerância pode ser desencadeado por fatores ambientais infecciosos, como uma conjuntivite bacteriana ou viral.

Mecanismos Efetores e a Síndrome de Reiter

Na progressão da Síndrome de Sjögren, os linfócitos CD4 autorreativos diferenciam se no perfil TH1, liberando citocinas como interferon e interleucina 2, além do fator de necrose tumoral (TNF), que ativa neutrófilos para a destruição tecidual. O processo conta com a ação de linfócitos CD8 citotóxicos autorreativos e a ativação do sistema complemento, auxiliada por anticorpos IgM e IgG vinculados ao perfil TH1.

Em paralelo, a síndrome de Reiter é uma doença autoimune que acomete as articulações e está fortemente relacionada ao marcador genético HLA B27. Indivíduos que possuem o alelo B27 apresentam um risco relativo dramaticamente elevado, cerca de 37 vezes maior, de desenvolver essa patologia inflamatória articular.