Aula 13 Parte 1 Doenças Autoimunes 2

Fisiopatologia do LES e da Artrite Reumatoide

Esta aula aborda a complexa fisiopatologia das doenças autoimunes sistêmicas, focando no Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) e na Artrite Reumatoide. Enquanto a Artrite Reumatoide é deflagrada pela citrulinização proteica e formação do pannus sinovial que corrói a matriz óssea, o LES fundamenta se em falhas na apoptose e na netose. Esse acúmulo de material nuclear satura o sistema de depuração de imunocomplexos solúveis, resultando em deposição multiorgânica e lesões mediadas pelo sistema complemento. Discutiremos como a predisposição genética via alelos HLA, o perfil hormonal feminino e gatilhos como a radiação ultravioleta rompem a tolerância imunológica. Por fim, veremos como essa agressão contínua gera manifestações clínicas graves, como a glomerulonefrite lúpica, exigindo monitoramento laboratorial rigoroso para prevenir a progressão do dano tecidual.

Classificação das Doenças Autoimunes por Extensão

As doenças autoimunes são classificadas conforme a extensão do seu acometimento anatômico. Nas patologias órgão específicas, a resposta imune é direcionada contra antígenos restritos a certos tecidos, como ocorre na Tireoidite de Hashimoto e na Doença de Graves, que afetam a tireoide, ou na Myasthenia gravis, que atinge a junção neuromuscular.

Em contraste, as doenças sistêmicas possuem um caráter multiorgânico generalizado. Em condições como a Artrite Reumatoide e o Lúpus Eritematoso Sistêmico, o acometimento do corpo pode ocorrer em qualquer parte do organismo, não se limitando a um único local.

O Processo de Citrulinização Proteica

A fisiopatologia da Artrite Reumatoide envolve proteínas predominantes nas articulações: a vimentina e o colágeno tipo II. Ambas podem sofrer citrulinização, pois possuem o aminoácido arginina em sua composição terminal. O processo de citrulinização consiste na conversão da arginina em citrulina por ação enzimática.

Embora esse fenômeno ocorra de forma fisiológica em indivíduos saudáveis, ele constitui o evento inicial para a quebra de tolerância imunológica em pessoas geneticamente predispostas. Dessa forma, a citrulinização e a fagocitose pela APC não são as únicas condições para o desenvolvimento da artrite reumatoide, sendo necessária a predisposição genética para o desencadeamento da patologia.

Apresentação Antigênica e Diferenciação Celular

A base da Artrite Reumatoide reside na quebra de tolerância imunológica, onde o sistema imune passa a atacar componentes do próprio organismo.

1. Condição primária: estabelecimento de linfócitos T CD4 auto reativos como fator central na patogênese.
2. Reconhecimento: a célula apresentadora de antígeno (APC) identifica proteínas citrulinadas como estranhas e realiza a fagocitose.
3. Migração: a APC transporta o material processado até os órgãos linfoides secundários.
4. Apresentação: a APC apresenta o antígeno ao linfócito T CD4 virgem (Th0).
5. Diferenciação: o linfócito Th0 torna se um linfócito Th1 com perfil inflamatório.

Mediação por Citocinas e Resposta Humoral

Amplificação Inflamatória e Produção de Autoanticorpos

Os linfócitos Th1, caracterizados pelo seu perfil inflamatório, são fundamentais na amplificação da resposta imune ao secretarem citocinas como a interleucina 2 (IL 2) e o interferon gama (IFN γ). O IFN γ exerce um papel crucial ao estimular diretamente a proliferação e diferenciação de linfócitos B em plasmócitos, que passam a produzir anticorpos da classe IgM e, posteriormente, IgG direcionados contra os autoantígenos citrulinados.

Autoanticorpos e Marcadores Clínicos da AR

Principais Marcadores na Artrite Reumatoide

A resposta humoral na Artrite Reumatoide envolve a produção de autoanticorpos como o fator reumatoide e o anti CCP. Enquanto o anti CCP é um marcador diagnóstico importante para a doença, o fator reumatoide não é específico, podendo ser encontrado em outras condições como a febre reumática. Ambos os anticorpos ligam se aos seus antígenos nas articulações para formar imunocomplexos, os quais são responsáveis por ativar a cascata do sistema complemento e mediar o dano inflamatório articular.

Ativação do Complemento e Recrutamento Articular

Cascata do Complemento e Destruição Sinovial

A deposição de imunocomplexos nas articulações ativa a via clássica do sistema complemento, gerando fragmentos solúveis de caráter altamente inflamatório. Entre esses mediadores estão as anafilatoxinas C3a e C5a, que possuem forte poder quimiotático, e a opsonina C3b. A presença contínua desses componentes recruta novas células inflamatórias para o espaço articular, resultando em um processo sinovial inflamatório corrosivo e destrutivo.

Fisiopatologia da Erosão Óssea Imunomediada

Como uma doença sistêmica, a artrite reumatoide pode comprometer diferentes articulações, como as das mãos e as do peito. A ativação dos linfócitos T CD4 induz a expressão do ligante de RANK (RANKL), que se liga ao receptor RANK expresso na matriz óssea. O linfócito CD4 contribui para a erosão ao se dirigir à matriz óssea e ativar os linfócitos CD8; essa ligação ao osso ativa os linfócitos CD8 que, junto aos osteoclastos, passam a atacar a matriz óssea, resultando em um processo severo de erosão óssea.

Esta degradação óssea progressiva é a principal responsável pelas deformidades articulares características, visíveis em radiografias como áreas escuras de reabsorção óssea. O comprometimento e o rotamento das articulações ocorrem principalmente nas mãos e nos pés dos pacientes, onde a integridade mineralizada é perdida em favor do processo inflamatório.

Estrutura Histológica do Pannus Sinovial

O processo inflamatório nas articulações é denominado pano sinovial. O exame histológico de uma articulação acometida revela a formação do pannus sinovial, um tecido de granulação hiperplásico extremamente doloroso e edematoso. A presença de IgG ligada à matriz óssea atrai macrófagos na doença, que, junto com células dendríticas e neutrófilos, possuem receptores específicos para a porção FC da imunoglobulina IgG.

Neste infiltrado celular denso, os macrófagos com perfil inflamatório M1 e os neutrófilos — sendo estes últimos as principais células inflamatórias — perpetuam o dano local. O microambiente também é rico em linfócitos T CD4+ e plasmócitos, que atuam secretando anticorpos e imunocomplexos, enquanto fibroblastos e miofibroblastos ativados produzem matriz de colágeno na região inflamada.

Falhas na Depuração Celular e NETose

No Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES), a fisiopatologia envolve graves distúrbios na homeostase. Indivíduos acometidos apresentam um aumento da apoptose, que é o processo de morte celular programada, associado a uma depuração ineficiente dos debris. Somado a isso, pessoas com lúpus apresentam uma deficiência no processo de netose, o que paradoxalmente leva ao aumento desse fenômeno no organismo.

Como consequência direta dessa falha, o neutrófilo começa a se suicidar em larga escala devido ao aumento da netose. Esse processo culmina em um acúmulo patológico de material nuclear no meio extracelular, servindo como fonte de autoantígenos que alimentam a resposta autoimune multissistêmica típica da doença.

Origem e Síntese de Autoanticorpos Antinucleares

Mecanismos de Produção de Autoanticorpos

No lúpus, o aumento de apoptose e as falhas na netose resultam na liberação de material genético livre, como o DNA, no meio extracelular. Esse excesso de componentes nucleares atua como uma fonte constante de autoantígenos. Células apresentadoras de antígenos fagocitam esse material e o apresentam para os linfócitos T CD4 e linfócitos B que escaparam da tolerância imunológica, desencadeando uma resposta autorreativa.

Como consequência, ocorre a síntese de uma ampla gama de autoanticorpos direcionados contra constituintes nucleares. Indivíduos com lúpus possuem autoanticorpos produzidos contra antígenos próprios, como os anticorpos autorreativos direcionados contra o DNA do próprio organismo (especialmente o anti dsDNA ) e contra proteínas nucleares, incluindo ribonucleoproteínas (como o anti Sm ) e proteínas do nucléolo. Além disso, uma característica marcante é a presença de uma quantidade elevada de IgG circulante nesses pacientes.

Comportamento e Deposição de Imunocomplexos Solúveis

A formação de imunocomplexos ocorre através da ligação de múltiplos anticorpos a diversos antígenos nucleares circulantes. Enquanto os imunocomplexos insolúveis são prontamente identificados e removidos da circulação por macrófagos, os imunocomplexos solúveis permanecem circulando livremente no sangue, representando o principal risco patogênico da doença.

Esses complexos solúveis geram manifestações clínicas ao se depositarem nos tecidos e membranas basais. A deposição de imunocomplexos nos tecidos ativa o sistema complemento e gera um processo inflamatório local, sendo este o mecanismo fundamental por trás das lesões observadas no paciente lúpico.

Gatilhos Etiológicos do Lúpus Eritematoso

A patogênese do LES é multifatorial, unindo influências genéticas, hormonais e ambientais. Existe uma forte associação com o alelo HLA DR, que também está relacionado à Síndrome de Sjögren. O impacto hormonal é evidente na prevalência: a proporção de doenças autoimunes é de dez mulheres para cada um homem.

O fator ambiental é considerado relevante, com destaque para a radiação ultravioleta (RUV), que danifica as células corporais e expõe o material genético via apoptose. Além disso, certos fármacos podem favorecer o surgimento do lúpus, como a metildopa e a isoniazida, sendo que a isoniazida é um fármaco utilizado no tratamento de tuberculose.

Manifestações Clínicas Clássicas do LES

As manifestações clínicas do LES dependem diretamente dos locais onde ocorre a deposição tecidual de imunocomplexos solúveis.

• Articulações: a deposição local causa artrite inflamatória.
• Miocárdio: o depósito resulta em miocardite, processo inflamatório do miocárdio.
• Pleura: o depósito de imunocomplexos pode causar pleurite.
• Pele: manifesta se como rash malar, conhecido como asa de borboleta.
• Sangue: a destruição de hemácias por autoanticorpos provoca anemia.

Acometimento Renal e Monitoramento da Glomerulonefrite

Os imunocomplexos podem se depositar nos glomérulos renais, resultando em glomerulonefrite lúpica, uma das complicações mais graves do LES. O processo inflamatório e a consequente fibrose do glomérulo fazem com que ele perca a capacidade de regeneração e a função filtrante. Esta glomerulonefrite no lúpus pode evoluir para a síndrome nefrótica e doença renal crônica terminal com indicação de hemodiálise.

Clinicamente, embora as dosagens de ureia e creatinina sejam rotineiras, elas se alteram de forma tardia. Assim, o rastreamento precoce do dano glomerular deve ser realizado por meio de microalbuminúria ou proteinúria de 24 horas. Para mitigar a pressão intraglomerular e retardar a progressão da lesão, utiliza se a losartana.

Fisiologia da Depuração de Imunocomplexos Circulantes

Para evitar danos aos tecidos, o corpo utiliza um sistema eficiente de transporte e remoção de imunocomplexos da corrente sanguínea através de etapas coordenadas.

1. Opsonização: a proteína C3b do sistema complemento liga se aos imunocomplexos solúveis circulantes.
2. Adesão ao transporte: os complexos opsonizados ligam se ao receptor CR1 (Receptor de Complemento 1) na membrana das hemácias.
3. Transporte sistêmico: as hemácias carregam esses imunocomplexos pela circulação até o fígado e o baço.
4. Fagocitose tecidual: macrófagos, como as células de Kupffer no fígado, capturam e eliminam os complexos das hemácias.
5. Saturação patológica: a produção excessiva de imunocomplexos no lúpus sobrecarrega esse sistema, favorecendo a deposição nos tecidos.

Deposição de Imunocomplexos no LES

Nesse contexto, o processo de apoptose resulta na liberação de material genético de origem nuclear e DNA livre. O organismo possui um sistema fisiológico para a remoção de imunocomplexos, mas no lúpus ocorre uma saturação desse sistema pelo excesso de material genético, anticorpos e imunocomplexos produzidos. Os imunocomplexos solúveis oferecem perigo pois circulam pelo corpo e se depositam no interior da circulação sanguínea; as hemácias ligam se exclusivamente a eles no sangue por meio do receptor CR1, presente em sua membrana, transportando os até o fígado para remoção pelos macrófagos. No lúpus eritematoso sistêmico, essa deposição de imunocomplexos pelo corpo determina a manifestação da doença, caracterizando a como sistêmica.

Fatores Imunológicos da Autoimunidade

Fatores como falhas na tolerância, fatores ambientais e a genética mediada pelo HLA influenciam a autoimunidade, na qual linfócitos auxiliares CD4 podem apresentar um perfil de autorreatividade. Assim, a fisiopatologia de doenças autoimunes envolve o sistema HLA, componentes hormonais, uso de drogas e a presença de anticorpos que reconhecem os antígenos próprios do organismo, especialmente constituintes nucleares.

Acometimento e Diagnóstico da Função Renal

Um exemplo clínico importante ocorre nos rins, responsáveis por realizar a filtragem do sangue através do glomérulo, caracterizado como um vaso de dimensões muito reduzidas. A presença de proteínas na urina, como a albumina, surge quando o rim deixa de filtrar adequadamente, sendo os exames de microalbuminúria ou proteinúria de 24 horas os melhores métodos para essa avaliação e detecção precoce. Embora a ureia e a creatinina sejam exames utilizados rotineiramente como marcadores de função renal, quando apresentam alterações, o rim já está comprometido. Nesses casos, medicamentos como a losartana podem ser utilizados para diminuir a pressão renal.