Aula 13 Parte 2 Hipersensibilidade Tipo I e II

Sintese das Reações de Hipersensibilidade

As reações de hipersensibilidade caracterizam se por uma resposta imunológica exacerbada e nociva a antígenos, sendo classificadas em quatro tipos distintos segundo os mecanismos de lesão. O tipo I envolve a mediação por IgE e a degranulação de mastócitos em quadros alérgicos, enquanto o tipo II decorre da ação citotóxica de IgG ou IgM contra superfícies celulares, como ocorre na eritroblastose fetal. Já o tipo III fundamenta se na deposição tecidual de imunocomplexos circulantes e o tipo IV na resposta mediada exclusivamente por linfócitos T. O domínio dessa classificação de Gell e Coombs é essencial para correlacionar manifestações clínicas, como a anafilaxia ou doenças autoimunes, aos exames diagnósticos específicos, incluindo o Prick Test e as provas de Coombs direto e indireto.

O Conceito de Resposta Imune Exacerbada

A hipersensibilidade é caracterizada como uma resposta imunológica exacerbada, desproporcional e prejudicial do organismo. Essa reação ocorre contra antígenos ambientais ou próprios que, em indivíduos normais, não desencadeariam uma reação nociva, resultando em lesões teciduais e manifestações clínicas de gravidade variável.

Didaticamente, as reações são organizadas em quatro tipos distintos (I, II, III e IV). Essa classificação é estabelecida de acordo com o mecanismo imunológico efetor específico que desencadeia a lesão celular e tecidual em cada paciente.

Classificação de Gell e Coombs

A classificação de Gell e Coombs subdivide as reações de hipersensibilidade conforme os componentes do sistema imune que desencadeiam a resposta patogênica:

• Tipo I: Reação mediada de forma exacerbada por anticorpos da classe IgE.
• Tipo II: Reações exageradas mediadas por anticorpos IgG e IgM direcionados contra antígenos de superfície celular ou matriz.
• Tipo III: Caracteriza se pela formação excessiva e deposição tecidual de imunocomplexos circulantes.
• Tipo IV: Resposta celular exacerbada mediada por linfócitos CD4+ e CD8+, sem a participação de anticorpos.

Autoimunidade e Mecanismos de Hipersensibilidade

Muitas doenças autoimunes e reações de hipersensibilidade compartilham mecanismos fisiopatológicos. O lúpus eritematoso sistêmico, por exemplo, é uma classic doença autoimune que ocorre pela perda de tolerância a materiais nucleares próprios. Por envolver a formação excessiva e deposição de imunocomplexos em vasos e tecidos, o lúpus é classificado como hipersensibilidade do tipo III.

Já a miastenia gravis é uma patologia autoimune enquadrada na hipersensibilidade do tipo II. Diferente do lúpus, ela é caracterizada por uma reação imunológica exagerada envolvendo uma grande quantidade de anticorpos IgG direcionados a receptores celulares específicos, sem a presença marcante de imunocomplexos circulantes.

Avaliação Laboratorial da IgE Sérica

O diagnóstico da hipersensibilidade do tipo I, também conhecida como alergia, baseia se na clínica e em exames que avaliam mediadores e anticorpos. Durante a reação, a histamina aumenta a permeabilidade vascular, enquanto os leucotrienos podem levar ao choque anafilático. Laboratorialmente, o diagnóstico pode ser feito pela dosagem total de IgE no soro.

Indivíduos sem hipersensibilidade possuem normalmente até 100 microgramas por ml de IgE. Já pacientes com quadros alérgicos apresentam níveis superiores a 100 mcg/ml. Como a IgE também se eleva em parasitoses por helmintos, é possível diferenciar clinicamente essas condições através da apresentação e do histórico do paciente. Paralelamente, em outros contextos imunes, o linfócito TH1 libera citocinas como a interleucina 2 e o fator de necrose tumoral (TNF) gama.

A Cascata de Sensibilização do Linfócito Th2

A fase de sensibilização na hipersensibilidade do tipo I começa quando um antígeno é fagocitado por uma célula apresentadora de antígenos (APC), que o apresenta ao linfócito Th0. Nesse momento, a constituição do antígeno é o que determina a diferenciação do Th0 em linfócito Th2, diferindo do perfil Th1 comum em outras doenças autoimunes.

Uma vez ativado, o linfócito Th2 libera citocinas essenciais, como as interleucinas 4, 5, 10 e 13. A IL 4 exerce um papel fundamental ao atuar no linfócito B, estimulando sua diferenciação em plasmócito para que este realize a secreção de IgE.

Do Primeiro Contato à Degranulação Mastocitária

A resposta alérgica imediata exige uma sequência de eventos imunológicos que transformam um antígeno em um gatilho inflamatório potente.

1. Primeira exposição: Ocorre o contato com o alérgeno, induzindo a produção de anticorpos IgE específicos.
2. Fixação celular: Os anticorpos IgE ligam se a receptores de afinidade na membrana de mastócitos ou eosinófilos.
3. Fase de sensibilização: A ligação inicial sensibiliza a célula, mas não gera degranulação nem sintomas imediatos, mantendo o paciente assintomático.
4. Segundo contato: O alérgeno gera a ligação cruzada em mastócitos sensibilizados, promovendo a degranulação celular.
5. Ativação: A interação induz a despolarização da membrana com consequente liberação de mediadores pré formados.
6. Degranulação: São liberados grânulos contendo histamina, serotonina e proteases no meio extracelular.

Vias de Entrada e Alérgenos Comuns

A hipersensibilidade do tipo I pode ser desencadeada por antígenos que penetram no organismo através de diversas vias de exposição:

• Via inalada: inclui o pólen de plantas, esporos de bolores, ácaros e partículas de descamação epitelial de animais domésticos.
• Via injetada: abrange venenos de insetos, vacinas e fármacos como a penicilina ou anticorpos monoclonais.
• Via ingerida: envolve alimentos de alto potencial alergênico, como o amendoim, e medicamentos orais.
• Via cutânea: compreende resinas de plantas, metais ou materiais sintéticos, podendo gerar respostas mistas dos tipos I ou IV.

Gravidade Individual e Terapia de Dessensibilização

Variabilidade da Resposta Clínica e Dessensibilização

A gravidade da reação alérgica apresenta expressiva variação interindividual. Alguns indivíduos manifestam reações estritamente localizadas ao passo que outros, expostos à mesma quantidade de antígeno, desenvolvem choque anafilático sistêmico. Essa variação decorre da reatividade individual do sistema imunológico e da dose necessária para a ativação celular.

Para atenuar essa reatividade, utiliza se o processo terapêutico de dessensibilização, que consiste na administração de pequenas doses graduais e sucessivas do antígeno específico para o sistema imunológico do paciente. Essa exposição controlada visa induzir um estado de tolerância imunológica ou desviar a resposta Th2 para um perfil regulatório, prevenindo a degranulação mastocitária subsequente.

Complexidade Biológica e a Decisão Clínica

Complexidade Fisiológica na Decisão Clínica

A resposta biológica a estímulos e tratamentos varia devido à complexidade bioquímica dos sistemas humanos. Como observado no manejo da obesidade, intervenções como a cirurgia bariátrica apresentam eficácia significativa a longo prazo, embora a possibilidade de recidiva reforce que abordagens isoladas podem ser insuficientes devido à interconectividade das vias metabólicas.

Portanto, a avaliação clínica de reações imunológicas deve sempre ponderar a relação entre riscos e benefícios individuais. É fundamental que o manejo se fundamente em diretrizes científicas consolidadas por sociedades de referência, garantindo que as condutas terapêuticas tenham um embasamento clínico robusto em detrimento de informações isoladas.

As Três Vias de Sinalização Intracelular

Vias de Sinalização do Mastócito

A ligação cruzada de antígenos ao anticorpo IgE na membrana do mastócito ativa três cascatas bioquímicas de sinalização distintas. A primeira delas promove a exocitose imediata de grânulos pré formados, liberando aminas vasoativas que provocam vasodilatação e broncoconstrição imediatas. Além disso, as proteases liberadas de imediato pelos mastócitos são enzimas que clivam proteínas e causam danos aos tecidos.

Simultaneamente, a ativação de mastócitos envolve adicionalmente o desencadeamento da cascata do ácido araquidônico, via responsável pela produção de prostaglandinas e leucotrienos. Esses mediadores lipídicos atuam potencializando a vasodilatação e a broncoconstrição. Por fim, uma terceira via ativa a transcrição gênica para a síntese de novo de citocinas pró inflamatórias.

Diferenças Temporais nas Reações Alérgicas

A hipersensibilidade do tipo I é classificada como imediata porque os sintomas ocorrem de dois a cinco minutos após a reexposição ao antígeno. Na fase imediata da reação, o paciente pode apresentar broncoconstrição, vasodilatação e edema decorrentes da ação de aminas pré formadas, sendo esse quadro agudo passível de reversão com a administração de adrenalina.

Contudo, o paciente que apresenta melhora clínica inicial pode sofrer uma nova piora após um período de 8 a 12 horas, correspondendo à fase tardia da reação. Essa manifestação secundária é causada por citocinas inflamatórias que promovem o recrutamento de um infiltrado rico em neutrófilos e eosinófilos nos tecidos acometidos.

Diagnóstico in Vivo com Prick Test

As principais manifestações da hipersensibilidade do tipo I incluem a rinite alérgica, a asma brônquica, a dermatite atópica e o eczema atópico. O diagnóstico de identificação de alérgenos específicos pode ser realizado in vivo por meio do Prick Test, no qual gotas de soluções antigênicas são aplicadas na pele seguidas de uma leve escarificação epidérmica.

No Prick Test, a histamina é usada como controle positivo obrigatório para induzir uma pápula. Após a leitura, se o tamanho da pápula provocada por um antígeno for maior ou igual ao da histamina, a pessoa é considerada alérgica àquela substância, confirmando a hipersensibilidade imediata.

Introdução à Hipersensibilidade Tipo II

A hipersensibilidade do tipo II caracteriza se por uma reação exacerbada que envolve a participação de anticorpos das classes IgM e IgG. Nesses cenários, os pacientes apresentam autoanticorpos direcionados contra antígenos presentes em suas próprias superfícies celulares ou na matriz extracelular, o que pode levar à lesão tecidual.

Cabe ressaltar que a maioria das doenças decorrentes de hipersensibilidade do tipo II são classificadas como doenças autoimunes. No entanto, o inverso não é uma regra absoluta, pois nem toda doença autoimune é classificada como uma reação de hipersensibilidade desse tipo.

Três Mecanismos de Citotoxicidade

Mecanismos de Lesão Tecidular

A lesão tecidual na hipersensibilidade tipo II ocorre por três mecanismos principais. O primeiro é a Citotoxicidade Celular Dependente de Anticorpos (ADCC), no qual a célula NK, portadora de receptores específicos para a porção Fc do anticorpo IgG, destrói diretamente a célula alvo. Esse mecanismo exemplifica a tireoidite de Hashimoto, que é classificada como hipersensibilidade do tipo 2; nela, a célula NK (que possui receptores específicos para a porção Fc do anticorpo IgG) liga se ao IgG para destruir as células da tireoide, resultando em hipotireoidismo. Outro exemplo clássico de hipersensibilidade do tipo 2 é a miastenia grave.

O segundo mecanismo envolve a Opsonização e Fagocitose. Aqui, a deposição do fragmento C3b opsoniza as células. Macrófagos e neutrófilos, que possuem receptores específicos para C3b e para a porção Fc de IgG, reconhecem e fagocitam as células marcadas.

Lise por Ativação do Complemento: A progressão da ativação da cascata do complemento resulta na formação do complexo de ataque à membrana ( MAC ), que se insere na bicamada lipídica da célula alvo; assim, o MAC pode destruir a célula ao provocar sua lise osmótica direta.

Incompatibilidade ABO e Hemólise Intravascular

Consequências da Incompatibilidade ABO

As reações transfusionais hemolíticas decorrentes de incompatibilidade pelo sistema ABO constituem um exemplo clássico de hipersensibilidade do tipo II. Indivíduos do grupo sanguíneo A possuem o antígeno A em suas hemácias e anticorpos naturais anti B (predominantemente da classe IgM ) circulantes no plasma. Já indivíduos do grupo B apresentam o antígeno B eritrocitário e anticorpos anti A no plasma.

Se um receptor do grupo A receber uma transfusão de hemácias do grupo B, os anticorpos anti B circulantes ligam se imediatamente às hemácias transfundidas. Essa ligação antígeno anticorpo ativa intensamente o sistema complemento, resultando em uma hemólise intravascular aguda e maciça. Embora seja uma reação de alta gravidade, protocolos modernos de triagem reduzem significativamente sua ocorrência.

Fisiopatologia da Eritroblastose Fetal por Rh

Eritroblastose Fetal e Fator Rh

A doença hemolítica do recém nascido é uma manifestação patológica de hipersensibilidade do tipo II que ocorre na incompatibilidade do fator Rh. Durante a primeira gestação, a ausência de contato direto significativo entre o sangue fetal e materno impede a sensibilização da gestante. Contudo, no momento do parto, a passagem de hemácias fetais para a circulação materna induz o sistema imunológico da mãe a produzir anticorpos específicos anti D.

Em uma segunda gestação de feto Rh positivo, os anticorpos produzidos pela mãe contra o antígeno Rh são da classe IgG. Devido ao seu pequeno tamanho, esses anticorpos IgG conseguem atravessar a barreira placentária, ligar se às hemácias fetais e causar a doença hemolítica por meio da destruição celular.

Consequências e Sequelas da Hemólise Fetal

A hemólise mediada por anticorpos IgG resulta em uma cascata de danos sistêmicos que afetam o desenvolvimento e a sobrevivência do feto.

• Anemia Grave: a destruição de hemácias causa anemia grave, resultando em elevação da frequência cardíaca para suprir demandas de oxigênio.
• Icterícia Fetal: a degradação da hemoglobina gera bilirrubina indireta que, devido à imaturidade do fígado, causa icterícia acentuada.
• Hepatoesplenomegalia: ocorre pelo esforço de depuração da bilirrubina e pela hematopoiese extramedular compensatória.
• Kernicterus: depósito de bilirrubina no sistema nervoso, podendo gerar surdez neurossensorial, deficiência mental e paralisia cerebral.
• Hidropisia Fetal: estado de edema generalizado provocado por disfunção hemodinâmica e deposição de imunocomplexos nos tecidos.

Profilaxia Materna com Imunoglobulina Anti D

A prevenção da sensibilização materna ocorre por meio da administração profilática de imunoglobulina anti D, comercialmente conhecida como Rogan ou Matergan. Essa intervenção consiste na aplicação de anticorpos específicos em gestantes Rh negativas logo após o parto do primeiro filho Rh positivo, ou em eventos que possibilitem a hemorragia transplacentária.

O mecanismo de ação baseia se no fato de que os anticorpos prontos ligam se às hemácias fetais Rh positivas na circulação materna, promovendo sua destruição antes que o sistema imunológico da mãe as reconheça. Esse processo evita a sensibilização ativa, mas exige agilidade, pois a administração tardia ou omissão anula o efeito preventivo, gerando sensibilização permanente para gestações subsequentes.

Coombs Direto versus Coombs Indireto

O diagnóstico da doença hemolítica do recém nascido pode ser realizado tanto a partir de amostras de sangue do feto quanto do sangue da mãe, utilizando o soro de Coombs (um anticorpo anti IgG humana). O teste laboratorial possibilita realizar o diagnóstico de transconsensão do feto com o sangue da mãe, conforme detalhado abaixo:

A aglutinação no teste direto ocorre pela adição do soro de Coombs que reconhece a IgG aderida à membrana eritrocitária.