Aula 2 Ontogenia e Células do Sistema Imune

A Origem e a Individualidade da Resposta Imune

O sistema imunológico humano funciona como um exército dinâmico de células em constante fluxo e maturação. A jornada da grande maioria dessas células, conhecidas como leucócitos ou glóbulos brancos, tem início na medula óssea, onde se formam os componentes fundamentais para a nossa defesa estrutural sistêmica.

Apesar de a estrutura celular básica ser compartilhada entre os seres humanos, o funcionamento dessa rede de vigilância apresenta peculiaridades individuais marcantes. Dependendo do perfil do hospedeiro, o sistema imune pode desencadear desde respostas adaptativas brandas até reações extremamente agressivas frente aos mesmos estímulos.

A Medula Óssea como Centro Produtor

A medula óssea funciona como o microambiente central onde todas as células do sistema imunológico e do sangue são geradas. O ponto de partida é um precursor comum conhecido como célula tronco pluripotente (stem cell), responsável por originar não apenas os leucócitos (glóbulos brancos), mas também as hemácias e plaquetas.

Essa produção abrange tanto os componentes da imunidade inata quanto da adquirida, sendo que a diferenciação dessas linhagens é controlada primordialmente pela ação de citocinas. No microambiente medular, a linhagem linfoide gera os precursores primários que darão origem aos linfócitos B e T.

O processo de maturação celular ocorre de forma organizada em estágios sucessivos dentro da medula. Na linhagem mieloide, por exemplo, a célula progride por fases como mieloblasto, promielócito, mielócito e metamielócito, até atingir o estágio de bastonete. Após esse desenvolvimento, a célula é liberada para o sangue, onde se diferencia em neutrófilo.

Dinâmica de Produção Mieloide Infecciosa

• Sinalização por citocinas: Durante infecções bacterianas, o sistema imunológico secreta citocinas que atuam nas células tronco pluripotentes da medula óssea para estimular a linhagem mieloide.
• Diferenciação mieloide: O comando das citocinas induz a célula tronco a dar origem a células indiferenciadas da linhagem mieloide para suprir a demanda imunológica.
• Liberação de bastonetes: Em processos infecciosos agudos, a medula produz neutrófilos de forma tão intensa que bastonetes, que são formas imaturas dessas células, acabam sendo liberados no sangue periférico.

Células Inatas e a Linhagem Mieloide

A resposta imune inata é composta por células originárias da linhagem mieloide, incluindo neutrófilos, eosinófilos, basófilos, monócitos e macrófagos. Essas unidades celulares são fundamentais para a vigilância imediata do organismo.

Diferente de sistemas de defesa mais direcionados, a imunidade inata possui uma natureza não especializada. Isso significa que ela age de forma não específica contra diversos agentes; por exemplo, o mesmo macrófago que fagocita uma bactéria Escherichia coli é capaz de atuar contra Staphylococcus sem mudar seu mecanismo de ação.

Essa fase inicial é essencial para a orquestração da defesa sistêmica. A atuação prévia e efetiva da resposta imune inata é um requisito obrigatório para que ocorra o desencadeamento da resposta imune adaptativa.

Sensores de Perigo: PAMPs e PRRs

• PAMPs: Padrões Moleculares Associados a Patógenos que consistem em estruturas conservadas e exclusivas de microrganismos. Sua ausência em células humanas saudáveis é o que impede a fagocitose acidental do próprio hospedeiro.
• PRRs: Receptores de Reconhecimento de Padrão localizados em fagócitos, como macrófagos e células dendríticas residentes, que atuam como sensores para detectar a presença de invasores.
• Interação Molecular: Mecanismo de reconhecimento disparado pelo contato físico direto entre o receptor PRR e o PAMP do patógeno, funcionando como um sistema de 'chave fechadura' que inicia a fagocitose.
• Receptores do Tipo Toll (TLR): Classe mais conhecida de PRRs, com especificidades distintas. O TLR4 é o principal sensor do LPS bacteriano, enquanto o TLR3 é especializado em reconhecer RNA de dupla fita viral.
• Diversidade de Padrões: Além do LPS e da flagelina, outros componentes como o diacilo lipopeptídeo e o RNA de dupla fita são exemplos fundamentais de PAMPs identificados pelo sistema inato.

Classificação e Exemplos de PAMPs

Os PAMPs são estruturas conservadas exclusivas de microrganismos, permitindo que o sistema imune os identifique sem atacar células saudáveis.

Vigilância Tecidual e Citocinas

• Células residentes: São aquelas que habitam permanentemente um tecido para realizar a vigilância imunológica local.
• Diapedese: Processo biológico de saída dos leucócitos do sangue em direção ao tecido infectado.
• Citocinas: Moléculas que atuam como comunicadores biológicos centrais, fundamentais para a coordenação da interação celular na resposta imune.
• Multifuncionalidade: Característica das citocinas em que uma única molécula pode desempenhar vários papéis biológicos diferentes.
• Hierarquia das citocinas: As quimiosinas e as interleucinas são classificadas dentro do grupo das citocinas, sendo que toda quimiosina é uma citocina, mas nem toda citocina é uma quimiosina.
• Interferon gama: Exemplo de uma citocina que, embora pertença a esse grande grupo, não é classificada como uma interleucina.

A Etapa de Fagocitose

1. Início do processo: A fagocitose é o evento que marca o começo da resposta imune inata contra ameaças biológicas.
2. Células participantes: Este processo é realizado por leucócitos específicos, incluindo macrófagos, células dendríticas, neutrófilos, monócitos e eosinófilos.
3. Processamento intracelular: O fagócito engloba o invasor em uma estrutura que se funde ao lisossomo da célula.
4. Degradação enzimática: Através da ação de enzimas, o invasor é destruído e quebrado em pedaços menores para garantir a neutralização do patógeno.

Neutrófilos: Cinética e Abundância

Os Primeiros Respondentes da Resposta Inata

Os neutrófilos constituem a maioria dos glóbulos brancos circulantes e são os fagócitos mais abundantes no sangue, consolidando se como células inflamatórias essenciais para o início da defesa orgânica.

Sua dinâmica de recrutamento é caracterizada pela agilidade, sendo uma das primeiras linhagens a chegar ao sítio de infecção através da corrente sanguínea. Esse processo é desencadeado pela sinalização prévia de mastócitos, células dendríticas e macrófagos, que coordenam a migração celular para o tecido afetado.

No coração do processo inflamatório, a função primordial dos neutrófilos é a fagocitose, agindo de forma ativa para capturar e destruir patógenos invasores de maneira direta.

Monócitos e a Diferenciação Tecidual

Do Sangue aos Tecidos: A Transição Funcional da Linhagem Mieloide

Os monócitos são células do sistema imune classificadas como agranulócitos, o que significa que não possuem grânulos citoplasmáticos. Enquanto estão em trânsito pela corrente sanguínea, essas células já apresentam uma capacidade intrínseca de realizar fagocitose, atuando como sentinelas vitais na circulação.

O papel dessas células se expande quando elas saem do sangue para os tecidos periféricos. Nesse momento, os monócitos sofrem um processo de diferenciação e se transformam em macrófagos. Nessa nova forma tecidual, tornam se altamente especializados na destruição de patógenos e na limpeza de detritos celulares.

Além de sua função de ataque direto, o macrófago é uma Célula Apresentadora de Antígenos (APC). Essa característica o torna um componente imprescindível para a orquestração e eficácia da resposta imune adaptativa. Na prática clínica, quando observamos um aumento na contagem dessas células no sangue, utilizamos o termo monocitose.

O Papel Central do Macrófago

• Diferenciação celular: A distinção entre macrófagos e outras células semelhantes é definida pela função, visto que a aparência visual pode ser idêntica.
• Papel na limpeza tecidual: Macrófagos especializados atuam na fagocitose de detritos e restos celulares para a manutenção dos tecidos.
• Mensuração de atividade: A avaliação da atividade funcional de um macrófago é realizada por meio da dosagem de óxido nítrico.
• Resposta ao estímulo: Macrófagos ativados apresentam uma produção de óxido nítrico significativamente mais elevada do que células não estimuladas.

Macrófagos M1 Inflamatórios e M2 Reparadores

A diferenciação entre os perfis M1 e M2 é estritamente funcional, uma vez que morfologicamente as células são semelhantes. Existe uma inibição recíproca entre as duas vias: a ativação de uma inibe a outra.

O Conceito de Antígeno e Complexo MHC

A Identificação Molecular e a Ponte para a Resposta Adaptativa

O antígeno é definido como um fragmento ou uma parte integrante de um patógeno. Na prática, ele funciona como a unidade molecular que o sistema imunológico identifica para reconhecer um invasor, como ocorre com a proteína Spike no contexto do vírus da COVID 19.

Para que a resposta imune seja iniciada, esse material precisa ser exibido por células especializadas conhecidas como APCs (Células Apresentadoras de Antígenos). As principais linhagens que desempenham esse papel fundamental são as células dendríticas, os macrófagos e também o linfócito B.

A apresentação desse material aos linfócitos é realizada por uma proteína receptora específica chamada MHC de classe II. É através dessa estrutura que o antígeno é processado e concentrado na superfície da célula, tornando se acessível para o reconhecimento e a ativação dos mecanismos de defesa do organismo.

Células Dendríticas e a Vantagem Estrutural

A Especialização Morfológica da APC Profissional As células dendríticas são consideradas as apresentadoras de antígeno (APCs) profissionais por excelência. Diferente dos neutrófilos, que atuam apenas como fagócitos, as células dendríticas, assim como os macrófagos, realizam tanto a fagocitose quanto a fragmentação de patógenos via lisossomos. A principal vantagem estratégica da célula dendrítica reside em sua morfologia que lembra uma estrela do mar. Esse formato amplia significativamente a superfície de membrana, resultando em uma maior densidade de receptores de reconhecimento de padrões (PRRs) para detectar PAMPs em comparação aos macrófagos, tornando sua fagocitose mais aprimorada. Após internalizar o antígeno, a célula dendrítica altera seu formato original para facilitar o deslocamento e a migração. Além disso, elas se dividem em linhagens especializadas: a mieloide, voltada para bactérias e microrganismos extracelulares, e a linfoide, focada em vírus e patógenos intracelulares.

Células Dendríticas e a Vantagem Estrutural (cont. 2)

Especialização Funcional por Linhagens Para garantir uma resposta imune precisa, as células dendríticas organizam se em linhagens com especializações distintas de acordo com o tipo de patógeno. A linhagem mieloide é a principal responsável pela fagocitose de microrganismos extracelulares, tendo as bactérias como seu alvo clássico. Em contraste, a linhagem linfoide é especializada no processamento de patógenos intracelulares, protegendo o organismo contra vírus e parasitas intracelulares obrigatórios.

Migração ao Linfonodo e Iniciação Linfocitária

1. Captura e Transporte: Macrófagos e células dendríticas levam fragmentos do patógeno destruído até o linfonodo mais próximo para apresentação.
2. Iniciação da Resposta: A apresentação do antígeno aos linfócitos dentro do linfonodo marca o início oficial da resposta imune adquirida.
3. Reação Linfonodal: O aumento dos linfonodos (o corpo possui entre 500 e 800 unidades) ocorre devido à migração de APCs e à intensa expansão clonal.
4. Expansão Clonal: O linfócito torna se específico para o invasor e divide se sucessivamente, gerando uma linhagem de células idênticas para o combate.
5. Direcionamento Efetor: Através da sinalização de citocinas e quimiocinas, o linfócito ativado é guiado com precisão em direção ao sítio da infecção.

Eosinófilos na Resposta Anti Helmintos

Os eosinófilos são leucócitos especializados que desempenham um papel central na resposta imunitária contra helmintos (parasitas). A contagem dessas células aumenta significativamente no organismo em duas situações clínicas principais: infestações parasitárias e ocorrência de reações alérgicas.

Para combater invasores, o eosinófilo armazena grânulos potentes repletos de proteínas citotóxicas. Entre os componentes mais importantes estão a peroxidase eosinofílica, a proteína básica principal e a proteína catiônica eosinofílica, esta última sendo fundamental para a digestão das estruturas biológicas do parasita.

Como helmintos (ex: Ascaris) são consideravelmente maiores que os leucócitos, a fagocitose direta é impossibilitada. O eosinófilo resolve esse problema utilizando receptores de membrana específicos para anticorpos da classe IgE. Ao reconhecer o parasita marcado por esses anticorpos, a célula gatilha uma degranulação extracelular, liberando suas enzimas diretamente sobre a membrana do helminto para destruí la.

Mastócitos e Basófilos

Enquanto o basófilo é uma célula sanguínea, o mastócito é uma célula residente no tecido (assim como os macrófagos), embora não realize fagocitose.

Granulócitos e os Efeitos da Histamina

• Mastócitos: Classificados histologicamente como granulócitos por possuírem numerosos grânulos citoplasmáticos repletos de histamina.
• Vasodilatação: Efeito provocado pela histamina nos vasos sanguíneos, resultando no aumento do seu calibre.
• Broncoconstrição: Ação da histamina nas vias aéreas que causa a redução do fluxo de ar.
• Receptores de IgE: Característica compartilhada entre mastócitos e eosinófilos, tornando os as células que caracterizam a reação alérgica.

A Dinâmica da Sensibilização Alérgica

1. Primeira Exposição: O sistema imunológico induz a produção de anticorpos da classe IgE específicos após o contato inicial com a proteína do alérgeno.
2. Sensibilização: Os anticorpos IgE produzidos ligam se aos receptores de superfície presentes nos mastócitos, deixando os preparados.
3. Fase Assintomática: Durante este estágio, o paciente não apresenta sintomas clínicos, pois os mastócitos estão apenas sensibilizados e não houve liberação de mediadores.
4. Reexposição: Em um contato subsequente, o antígeno é reconhecido pela IgE específica que já se encontra fixada à membrana do mastócito.
5. Degranulação: A ligação do antígeno ao anticorpo acoplado funciona como uma sinalização para que a célula libere seus grânulos citoplasmáticos imediatamente.

Maturação Linfocitária: Virgem vs Efetor

A Jornada para a Imunidade Adquirida

Os linfócitos B e T são os componentes fundamentais da resposta imune especializada, também chamada de resposta específica ou adquirida. Embora ambos tenham origem na medula óssea, seus caminhos de desenvolvimento seguem roteiros distintos para garantir a vigilância do organismo.

O linfócito T é produzido na medula e migra para o timo, órgão onde ocorre sua maturação; ao final desse processo, a célula emerge do timo em estado maduro. Já o linfócito B realiza a maior parte de sua maturação na própria medula óssea, mas sai dela ainda em estado imaturo, completando seu desenvolvimento nos órgãos linfoides secundários.

Qualquer linfócito que ainda não tenha estabelecido contato com um antígeno é denominado virgem, primitivo ou naive. Isso ocorre, por exemplo, com os linfócitos T CD4 e T CD8 que saem do timo sem exposição antigênica prévia.

Estes linfócitos T são os grandes mediadores da imunidade celular. É importante notar que, apesar de compartilharem semelhanças em sua ontogenia, as subpopulações CD4 e CD8 exercem funções biológicas diferentes no sistema imunológico.

Linfócitos B e Plasmócitos na Produção Humoral

• Resposta Imune Humoral: O linfócito B é a célula central associada a este tipo de resposta do sistema imunológico.
• Diferenciação Celular: O linfócito B maduro diferencia se em plasmócito nos órgãos linfoides secundários sob estímulo de antígenos e interleucina 2 (IL 2).
• Célula Efetora: O plasmócito é o linfócito B em sua forma efetora, sendo a estrutura responsável pela produção e secreção de anticorpos.
• Natureza dos Anticorpos: São proteínas que servem como meio de comunicação e sinalização no sistema imune, não possuindo capacidade de destruir patógenos diretamente.
• Classes de Imunoglobulinas: Os plasmócitos são responsáveis pela produção de diferentes classes, incluindo IgA, IgE, IgM e IgD.
• Cinética de Resposta: A produção de anticorpos na resposta imune adquirida é um processo que leva geralmente de 7 a 14 dias para se estabelecer.

Especialização do Linfócito T Helper

O linfócito T CD4+, também amplamente reconhecido como linfócito T auxiliar ou helper (TH), exerce a função primordial de auxiliar a resposta imunológica. Essas células apresentam um elevado grau de especialização para responder a patógenos específicos; existem, por exemplo, populações de linfócitos T dedicadas exclusivamente ao combate ao vírus da Influenza ou ao vírus causador da Covid 19.

O linfócito T helper que ainda não foi exposto a um antígeno é denominado linfócito TH0, o que caracteriza o seu estado virgem ou naive. A transição desse estado inicial para um perfil efetor ocorre após o encontro e a apresentação de antígenos por uma Célula Apresentadora de Antígenos (APC), podendo o TH0 se diferenciar em linhagens como TH1 ou TH2.

A diferenciação específica do linfócito TH0 em um linfócito efetor TH1 é desencadeada pela citocina interleucina 12 (IL 12). Esta molécula atua como o estímulo bioquímico indispensável, funcionando como um "empurrão" para a ativação da resposta e a especialização celular necessária para o combate a diversos agentes infecciosos.

Ação do TH1 e Interferon gama

A linhagem TH1 desempenha um papel central no combate a infecções por bactérias, fungos e vírus, coordenando a resposta inflamatória diretamente no microambiente do tecido através da liberação de interferon gama (IFN gama).

No sítio da infecção, o IFN gama secretado pelo linfócito T CD4+ atua como um potente agente imune que ativa diretamente os macrófagos. Essa citocina estimula receptores específicos que potencializam as funções dessas células fagocíticas.

Além de serem estimulados por essa citocina, os próprios macrófagos também produzem e secretam o IFN gama. Esse processo resulta no aumento expressivo do poder de fagocitose e do poder microbicida, otimizando a destruição dos patógenos invasores.

Citocinas Complementares do TH1 (TNF e IL 2)

• TNF: Fator de Necrose Tumoral produzido pelo linfócito TH1 para fins de sinalização imunológica, exercendo papel fundamental no estímulo e na ativação funcional de neutrófilos.
• IL 2: Interleucina 2 liberada pela linhagem TH1 que promove a expansão clonal de linfócitos T e linfócitos B.

Perfil TH2 e os Linfócitos T Reguladores

• Diferenciação TH2: A citocina interleucina 4 (IL 4) é a responsável pela diferenciação do linfócito TH0 em TH2.
• Alvos do Perfil TH2: Estes linfócitos respondem especificamente a infecções por helmintos e participam ativamente de reações alérgicas.
• Marcadores Alérgicos: Durante reações de hipersensibilidade, como o choque anafilático, ocorre um aumento nos níveis de IL 4 decorrente da alta produção de linfócitos TH2.
• Natureza das Células Treg: Subpopulação de linfócitos T CD4 que surge quando as células não possuem aptidão para se tornarem linfócitos virgens convencionais.
• Atuação no Ciclo Imune: Os linfócitos Treg atuam como supressores e surgem tipicamente no final da resposta imune.
• Citocina Inibidora: O linfócito T regulador produz TGF beta, uma citocina essencial para a imunossupressão.

Ação Direta: T CD8 e Células NK

O linfócito T CD8 virgem inicia sua transição para o estado efetor após o encontro com seu antígeno específico e a sinalização por citocinas, entre as quais se destaca a interleucina 2 (IL 2). Uma vez diferenciada, esta célula torna se a unidade central na execução da função citotóxica, atuando diretamente na destruição de células alvo e na eliminação celular.

Em contraste, as células Natural Killer (NK) seguem uma trajetória de desenvolvimento distinta. Embora compartilhem a origem linfocítica, sua maturação é um processo timo independente. Diferente dos linfócitos T e B em suas rotas clássicas, a célula NK não sofre maturação no timo e nem na medula óssea, reforçando sua natureza única dentro da ontogenia do sistema imune.

Tolerância e Gatilhos na Autoimunidade

• Gatilhos de ativação: O surgimento ou despertar de uma reação imunológica pode ser influenciado por estresse, fatores ambientais, processos infecciosos ou fatores hormonais.
• Indução de tolerância: A administração gradual de pequenas doses de um antígeno pode induzir a tolerância imunológica no organismo.
• Manejo de transplantes: Em transplantes de órgãos sólidos, a dose inicial de imunossupressores é alta e diminui gradualmente à medida que ocorre a tolerância ao órgão.
• Diabetes Mellitus Tipo 1: Doença autoimune caracterizada pela destruição das células beta pancreáticas, tendo processos infecciosos como um possível gatilho ambiental para sua ativação.
• Tireoidite de Hashimoto: Patologia autoimune cuja manifestação é comum na menopausa devido às influências hormonais características desse período.
• Variabilidade de resposta: O sistema imune apresenta variações individuais significativas, com reações que podem ser agressivas ou brandas dependendo das particularidades de cada pessoa.

Dicas Para Provas