Aula 5 Sistema Complemento e Processo Inflamatório

A articulação entre células sentinelas e proteínas plasmáticas na defesa imediata

A resposta imune inata utiliza processos celulares e mediadores solúveis para combater rapidamente as ameaças ao organismo. O processo inflamatório é o eixo central dessa defesa, no qual as células sentinelas desempenham um papel fundamental, iniciando a cascata de resposta ao reconhecerem invasores como micro organismos, traumas físicos, queimaduras ou estímulos químicos.

Em conjunto com essas células, o Sistema Complemento destaca se como uma rede robusta de aproximadamente 30 proteínas circulantes. Essas proteínas, que fazem parte da resposta imune inata, atuam de forma coordenada para promover a opsonização, potencializar a inflamação e realizar a lise direta de patógenos.

Causas e Células Sentinelas

Ativação e Mediadores Iniciais

O processo inflamatório é desencadeado por diversos estímulos agressores, como infecções, lesões teciduais (cortes), agentes físicos (queimaduras) ou agentes químicos (ácidos). Do ponto de vista imunológico, as células sentinelas desempenham um papel fundamental na detecção imediata desses danos ou invasores.

Uma vez ativadas, essas células passam a secretar mediadores solúveis conhecidos como citocinas pró inflamatórias. Os principais mediadores liberados ativamente são a Interleucina 1 (IL 1), a Interleucina 6 (IL 6) e o Fator de Necrose Tumoral (TNF), que coordenam a resposta inflamatória inicial.

Entre essas células, destacam se os mastócitos, que são residentes teciduais. Devido a essa localização fixa nos tecidos, os mastócitos não podem ser dosados no sangue, diferentemente dos basófilos, que circulam no sistema sanguíneo e podem ser mensurados em exames laboratoriais.

Ações Sistêmicas das Citocinas

• Hipotálamo: Local onde as citocinas pró inflamatórias aumentam a atividade das enzimas ciclooxigenase (COX) tipo 1 e tipo 2.
• Febre: Processo resultante do aumento da síntese de prostaglandinas no hipotálamo, que altera o ajuste térmico corporal.
• Medula Óssea: Estímulo ao tecido mieloide para a produção de leucócitos, garantindo o suprimento celular para a resposta imune.
• Fígado: Síntese de proteínas de fase aguda, como a Proteína C Reativa (PCR), que atua como opsonina, e a MBL, que integra a via das lectinas.

Proteínas Hepáticas de Fase Aguda

O fígado aumenta a síntese dessas proteínas em resposta ao estímulo de citocinas pró inflamatórias durante a inflamação.

Ativação Endotelial e Mastócitos

O processo inflamatório exige uma resposta coordenada dos vasos sanguíneos para permitir a chegada de células de defesa ao local da lesão. Mediadores como a histamina, o interferon gama e certas citocinas atuam como gatilhos para a ativação do endotélio vascular. Essa ativação é caracterizada pela expressão de moléculas de adesão na superfície interna do vaso e pela capacidade do endotélio de liberar óxido nítrico.

Nesse contexto, os mastócitos são células fundamentais que liberam aminas vasoativas essenciais: a histamina e a serotonina. A histamina é um potente vasodilatador que media a inflamação e pode induzir a broncoconstrição. Já a serotonina atua majoritariamente na vasodilatação; entretanto, se a vasodilatação estiver excessivamente acentuada, ela pode desempenhar uma função de vasoconstrição para equilibrar a dinâmica vascular.

Dinâmica do Fluxo e Edema

• Aumento do volume sanguíneo: Atua como o fator causal direto do calor observado na região afetada.
• Velocidade do fluxo: Sofre uma redução durante o processo inflamatório, apesar do aumento no volume total de sangue.
• Permeabilidade vascular: Torna se aumentada, permitindo a saída de plasma e leucócitos para o tecido, o que resulta na formação do edema.

Migração Celular: Adesão Inicial

1. Vasodilatação: Condição inicial e requisito necessário para permitir que a diapedese dos leucócitos ocorra.
2. Expressão de Selectinas: Primeiras moléculas de adesão a serem expressas no vaso sanguíneo após sua ativação.
3. Adesão Inicial: Ligação de caráter fraco entre a selectina e o leucócito, podendo ser rompida pela força do fluxo sanguíneo.
4. Rolamento Leucocitário: Fase importante para promover a ativação do endotélio através do contato celular.
5. Expressão de ICAM e VCAM: Moléculas de adesão que passam a ser expressas pelo endotélio como resultado direto de sua ativação.

Diapedese e Quimiotaxia

1. Ativação por mediadores: Quimiocinas como IL 8 e CCL2, além de leucotrienos e prostaglandinas, atuam como mediadores inflamatórios que sinalizam para que o leucócito converta suas integrinas do estado inativo para o estado ativo.
2. Adesão firme: A integrina em seu estado ativo estabelece uma ligação forte (de alta afinidade) com as moléculas ICAM e VCAM do endotélio, fixando a célula à parede vascular.
3. Diapedese: Trata se do processo pelo qual os leucócitos atravessam e saem do vaso sanguíneo, deslocando se para o compartimento tecidual.
4. Quimiotaxia: Após a saída do vaso, o leucócito realiza um deslocamento orientado no tecido, seguindo um gradiente de estímulo químico específico.

Sistema Complemento: Visão Geral

Arquitetura e Funções da Resposta Inata

O sistema complemento é um pilar fundamental da resposta imune inata. Embora possua uma via de ativação dependente de anticorpos, ele não deve ser classificado como um sistema específico, mantendo sua natureza inata em todas as suas frentes de atuação.

Composto por aproximadamente 30 proteínas, sua síntese ocorre principalmente no fígado e por macrófagos. A integridade hepática é crucial para a eficácia do sistema, visto que o comprometimento da produção de proteínas pelo fígado resulta em um complemento significativamente menos ativo.

As ações biológicas deste sistema englobam cinco funções principais: a lise celular através do complexo de ataque à membrana (MAC), o estímulo à resposta inflamatória, a opsonização (que facilita a fagocitose), a neutralização viral e a solubilização de imunocomplexos.

Nomenclatura e Princípio de Ativação

• Símbolos e numeração: As proteínas que compõem este sistema são representadas pela letra C e organizadas em uma sequência numérica que vai de C1 a C9.
• Mecanismo de ativação: No contexto do sistema complemento, a ativação de uma proteína ocorre por meio de sua clivagem, o que consiste em quebrar a molécula original.
• Fragmentação: O processo de clivagem resulta na divisão da proteína em partes menores, exemplificado pela proteína C3, que se quebra nos fragmentos C3a e C3b.

A Via Clássica: Gatilho e Iniciação

O sistema complemento pode ser ativado por intermédio de três vias principais e bem definidas: a via clássica, a via das lectinas e a via alternativa. Entre elas, a via clássica recebeu esse nome por ter sido, historicamente, a primeira via a ser descoberta pelos pesquisadores.

O processo central que dispara a ativação da via clássica é a ligação específica entre um antígeno e um anticorpo, formando o que chamamos de imunocomplexo. Os anticorpos das classes IgG ou IgM são os únicos responsáveis por iniciar este gatilho específico.

Quando ocorre a união antígeno anticorpo, há uma mudança conformacional que expõe sítios de ligação para o componente C1q. Isso permite a montagem do complexo C1 (composto por C1q, C1r e C1s), que adquire atividade enzimática para clivar a proteína plasmática C4, subdividindo a nos fragmentos C4a e C4b.

Ativação Enzimática da Via Clássica

1. Mudança conformacional: A ligação entre o antígeno e o anticorpo provoca uma alteração estrutural que expõe sítios de ligação para o componente C1q.
2. Montagem do complexo C1: A ligação inicial de C1q ao complexo antígeno anticorpo permite o acoplamento subsequente das subunidades C1r e C1s.
3. Ativação enzimática: O complexo estruturado (antígeno, anticorpo e proteínas C1) passa a atuar diretamente sobre a proteína C4.
4. Clivagem de C4: A proteína C4 é clivada pelo complexo ativo, sendo subdividida nos fragmentos C4a e C4b.

A Via das Lectinas

1. Reconhecimento inicial: A proteína MBL (lectina ligadora de manose) liga se à superfície de patógenos para iniciar o processo de ativação.
2. Recrutamento enzimático: A ligação da MBL abre sítios para a ancoragem das MASP, que são proteases de serina associadas a mananas.
3. Clivagem proteolítica: O complexo MBL/MASP exerce sua função enzimática clivando a proteína C2 nos fragmentos C2a e C2b.
4. Montagem da C3 convertase: O fragmento C2a une se ao C4b para formar a enzima necessária para a progressão da cascata.
5. Convergência de vias: O complexo C4b2a resultante é a C3 convertase comum tanto à via das lectinas quanto à via clássica.

A Via Alternativa

1. Iniciação por hidrólise: Diferente de vias dependentes de reconhecimento proteico prévio, aqui o componente C3 é hidratado e sofre hidrólise ao ligar se à superfície do patógeno.
2. Recrutamento de proteínas: A hidrólise do C3 ativa as proteínas acessórias Fator B e Fator D.
3. Clivagem enzimática: A ligação estabelecida entre o Fator B e o Fator D promove a clivagem do Fator B.
4. Formação da C3 convertase: O fragmento C3b une se ao fragmento Bb para constituir o complexo enzimático central desta via.
5. Amplificação do sinal: A via alternativa atua como um mecanismo de retroalimentação, utilizando o fragmento C3b para intensificar a cascata do complemento.

Convergência para a C5 Convertase

O Ponto Crítico de Integração Imune

As três vias de ativação do sistema complemento — clássica, das lectinas e alternativa — convergem em um momento específico da cascata enzimática, garantindo que a resposta imune siga uma progressão unificada a partir desse ponto.

Nessa fase de convergência, a C3 convertase desempenha um papel central ao realizar a clivagem da proteína C3, o que resulta na formação de dois fragmentos distintos: C3a e C3b.

A progressão para as etapas seguintes depende da formação da C5 convertase. Esse complexo enzimático é gerado pela associação da C3 convertase com o fragmento C3b, demonstrando que a constituição desta enzima depende diretamente da clivagem de componentes anteriores na cascata.

Uma vez formada, a função primordial da C5 convertase é clivar a proteína C5. Esse processo gera dois fragmentos efetores, denominados C5a e C5b, que são fundamentais para as etapas subsequentes da resposta imune mediada pelo sistema complemento.

O Complexo de Ataque à Membrana (MAC)

A Via Terminal da Resposta Imune

O objetivo final das três vias de ativação do sistema complemento — clássica, alternativa e das lectinas — é a formação do Complexo de Ataque à Membrana (MAC). Este complexo representa o braço efetor terminal da cascata proteica, sendo essencial para a defesa imunológica através da lise direta de agentes agressores. O MAC é um conjunto proteico que forma poros transmembranares na superfície de patógenos, como bactérias, e de células infectadas. Essa arquitetura funcional rompe a homeostase osmótica do alvo, induzindo a lise celular. A montagem ocorre de forma seriada: inicia se com o componente C5b, seguido pela incorporação progressiva das proteínas C6, C7 e C8, finalizando com a polimerização repetida da proteína C9. A relevância clínica deste mecanismo é demonstrada por condições de deficiência genética. Por exemplo, a deficiência do componente C6 impede a formação adequada do MAC. Como consequência, o hospedeiro apresenta uma redução drástica na capacidade de lise bacteriana, resultando em um aumento significativo da susceptibilidade e do risco de infecções.

Opsonização e Fagocitose

Potencializando a Ação dos Fagócitos

Além do ataque direto à membrana, o sistema complemento atua na preparação dos patógenos para a destruição celular. O fragmento C3b é amplamente reconhecido como a opsonina de maior relevância em todo o sistema complemento para a execução da opsonização.

O depósito robusto de C3b sobre a superfície externa de um patógeno otimiza drasticamente o processo, melhorando o poder de reconhecimento e a eficácia das células com função fagocítica.

Células especializadas, com destaque para os macrófagos, possuem em suas membranas receptores imunes perfeitamente desenhados para se ligarem especificamente ao fragmento C3b. Essa ancoragem é o que garante a precisão necessária para a realização da fagocitose.

Anafilatoxinas e Degranulação

• Anafilatoxinas: Correspondem aos fragmentos C3a, C4a e C5a, que atuam como agentes pró inflamatórios potentes gerados durante a cascata de ativação do complemento.
• Reconhecimento Celular: Células como mastócitos e eosinófilos possuem receptores específicos para esses fragmentos, permitindo uma resposta celular rápida.
• Degranulação Imediata: A ligação das anafilatoxinas aos seus receptores em mastócitos e basófilos desencadeia a liberação de grânulos citoplasmáticos ricos em histamina e serotonina.
• Dinâmica Vascular: Além da degranulação, os fragmentos C3a e C5a são determinantes para a quimiotaxia, recrutando leucócitos e modulando a permeabilidade vascular no local da inflamação.

Quimiotaxia e Respostas Leucocitárias

• C3a e C5a: Atuam no extravasamento plasmático e na quimiotaxia, recrutando as células de defesa para o local exato da inflamação.
• Ativação do C3a: Este fragmento se liga a receptores específicos nos leucócitos para ativar o seu potencial inflamatório.
• Ações do C5a: Promove a liberação de enzimas hidrolíticas pelos neutrófilos no local da infecção e estimula o aumento da expressão de receptores de complemento.
• Trombogênese: A agregação plaquetária mediada por C3a e C5a pode levar à formação de trombos no microambiente inflamado.
• Fragmento C3c: Está especificamente associado à liberação de neutrófilos da medula óssea para a circulação.

Clearance de Imunocomplexos

Os imunocomplexos são agregados moleculares formados quando vários anticorpos se ligam simultaneamente a diversos antígenos. Para manter a homeostase e evitar que essas estruturas se depositem de forma prejudicial nos tecidos, o sistema complemento desempenha um papel fundamental na sua solubilização e limpeza. O processo de depuração ocorre através da deposição do fragmento C3b sobre o imunocomplexo. Esse fragmento atua como um mediador essencial, facilitando o reconhecimento do complexo por células fagocíticas, que realizam a fagocitose e a remoção definitiva dessas estruturas do organismo.

Danos Sistêmicos por Imunocomplexos

• Rins: A deposição nos glomérulos renais deflagra um processo inflamatório severo, podendo evoluir para fibrose, desenvolvimento de síndrome nefrótica e perda da função renal.
• Sistema Respiratório: O acúmulo sistêmico desses complexos nos pulmões e na pleura é capaz de originar reações inflamatórias locais graves, conhecidas como pleurite.
• Fígado e Pâncreas: A presença de imunocomplexos nesses sítios pode desencadear quadros inflamatórios específicos, como a hepatite e a pancreatite.
• Sistema Cardiovascular: A deposição tecidual nessa região resulta em processos de inflamação cardiovascular em pacientes com a doença em atividade.

Ponte: Células T Citotóxicas

Mecanismos de Citotoxicidade

Enquanto o sistema complemento atua por meio de cascatas proteicas, a imunidade celular utiliza mecanismos diretos para eliminar ameaças. As células T citotóxicas, após serem ativadas, exercem sua função efetora através da liberação de mediadores solúveis no meio extracelular.

Esse processo baseia se na secreção de substâncias citolíticas fundamentais para a destruição de alvos específicos. As principais moléculas liberadas nesse arsenal citotóxico são as perforinas e as granzimas.

Dicas Para Provas