Aula 6 Resposta Imune Adquirida

Fundamentos da Defesa Biológica

A imunologia baseia se na compreensão de como o corpo se defende contra patógenos, identificando o que é estranho e mantendo a tolerância ao que é próprio do organismo. Esse sistema de defesa é classicamente dividido em dois tipos: a imunidade inata e a imunidade específica (ou adaptativa).

A resposta imune inata atua como uma barreira inicial e caracteriza se por ser uma resposta pronta. Diferente da imunidade adquirida, ela é padronizada e mantém sempre a mesma reação para o mesmo patógeno, operando sem a necessidade de especificidade clonal.

Essa prontidão imediata é garantida pelas células sentinelas, que estão estrategicamente localizadas nos tecidos para responder ao patógeno no momento do contato.

Barreiras Físicas e Células Efetoras

A barreira epitelial é considerada um componente fundamental da resposta imune inata, atuando como a primeira linha de proteção física e biológica do organismo contra invasores.

A importância clínica dessa integridade tecidual é observada em pacientes queimados. Nesses indivíduos, o comprometimento das barreiras epiteliais resulta em uma vulnerabilidade significativamente maior ao desenvolvimento de processos infecciosos.

Além da proteção física, a imunidade inata conta com a prontidão de células efetoras que respondem de forma imediata e padronizada, destacando se os neutrófilos, macrófagos e basófilos.

Componentes Moleculares e Células Inatas Especiais

• Sistema Complemento: Conjunto de proteínas plasmáticas que integram a resposta inata. Em processos como infecções bacterianas, a proteína C3 sofre fragmentação, dando origem aos fragmentos C3a e C3b.
• Células Natural Killer (NK): Embora tenham origem na linhagem linfocítica, atuam funcionalmente na imunidade inata. Diferenciam se dos linfócitos da imunidade adquirida por não possuírem o receptor TCR nem genes que sofrem recombinação somática para receptores de antígenos.
• Regulação das NKs: A atividade dessas células é controlada por um equilíbrio entre receptores do tipo ativador e inibidor presentes em sua superfície.
• Células Linfoides Inatas (ILCs): Grupo de células com origem linfoide que, assim como as NKs, compõem a linha de defesa inata e não realizam recombinação gênica de seus receptores.

Especificidade e o Arsenal Pré Imune

A Antecipação do Sistema Imune

A resposta imune adaptativa é composta fundamentalmente por linfócitos T, linfócitos B e pelos anticorpos. Este sistema se diferencia pela sua notável especificidade e diversidade de reconhecimento, garantindo que o organismo consiga identificar uma vasta gama de agentes agressores por meio de uma grande variedade de receptores.

A base dessa especificidade reside na célula individual: cada linfócito expressa um receptor único voltado para um patógeno específico. Graças a essa diversidade de receptores (BCR e TCR), o sistema imune é capaz de reconhecer virtualmente qualquer antígeno, independentemente de sua natureza química.

Um conceito central é o do linfócito virgem (ou naive), também chamado de pré imune. Esse termo refere se à célula que, embora funcional, nunca foi ativada por um antígeno. Esse arsenal de reconhecimento é construído previamente a qualquer processo infeccioso.

Para se ter uma ideia da abrangência desse sistema, linfócitos capazes de reconhecer o vírus da COVID 19 já estavam presentes no organismo, como células virgens, muito antes do surgimento da pandemia em 2019. Isso demonstra que o corpo possui um exército pronto para enfrentar ameaças antes mesmo de conhecê las.

Recombinação Somática

1. Células precursoras: Linfócitos em estágio inicial que ainda não possuem receptores funcionais como o BCR ou o TCR.
2. Rearranjo nuclear: Complexos rearranjos de genes ocorrem diretamente no núcleo celular para determinar e modificar a estrutura proteica dos receptores.
3. Recombinação somática: Processo fundamental que transforma o material genético dos precursores para permitir a síntese de receptores específicos.
4. Diversidade de receptores: A recombinação garante a existência de múltiplos tipos de TCR e BCR diferentes entre os linfócitos, formando o arsenal de reconhecimento.

Receptores Antigênicos: TCR vs BCR

O reconhecimento antigênico efetivo pelos linfócitos B inicia se com a coexpressão das imunoglobulinas IgD e IgM.

Estágios de Maturação do Linfócito B

1. Maturação: O estágio de desenvolvimento do linfócito B é classificado conforme o tipo de imunoglobulina presente no seu receptor de membrana (BCR).
2. Linfócito B Imaturo: Representa a fase inicial onde apenas a imunoglobulina da classe IgM é expressa na superfície, sendo negativo para IgD.
3. Linfócito B Virgem: Também conhecido como naif, este estágio é identificado pela coexpressão simultânea de IgM e IgD em sua membrana.
4. Reconhecimento Antigênico: A capacidade funcional da célula de reconhecer antígenos é efetivamente estabelecida quando ela passa a expressar a imunoglobulina IgD.

Reconhecimento e Ativação Clonal

A Transição da Célula Virgem para a Resposta Específica

A hipótese da seleção clonal funciona como o fundamento teórico para explicar a diversidade e a expansão das células de defesa no organismo. Esse princípio estabelece que a resposta imunológica é gerada a partir do contato direto entre receptores celulares e antígenos específicos.

A ativação da célula imune é desencadeada no momento em que seus receptores identificam o antígeno. É fundamental notar que um linfócito virgem, também chamado de célula primitiva, torna se efetivamente específico para um alvo somente após passar por esse processo de reconhecimento e ativação.

Dentro da dinâmica da imunidade adquirida, a resposta só é considerada propriamente específica após a apresentação do antígeno ao linfócito T e sua ativação subsequente. Durante a expansão clonal, ocorre a diferenciação, processo no qual os linfócitos consolidam sua especificidade e identidade funcional à medida que se proliferam para combater a ameaça.

A Abordagem do Linfócito B

1. Reconhecimento: O linfócito B identifica o antígeno total de forma independente, sem necessidade de processamento prévio por outras células.
2. Ativação via BCR: A ativação ocorre pela ligação do antígeno ao receptor BCR, podendo ser processada mesmo sem um encaixe perfeitamente complementar.
3. Endocitose: Após o reconhecimento, a célula realiza o processo de endocitose para internalizar o antígeno nativo.
4. Formação do fagolisossomo: A vesícula contendo o antígeno funde se ao lisossomo, criando um ambiente para a destruição enzimática de estruturas complexas.
5. Apresentação: O processamento gera fragmentos peptídicos que são então expostos via moléculas de MHC para a continuidade da resposta imune.

APCs e o Complexo MHC

• Resposta Imune Celular: Recebe essa denominação devido à necessidade obrigatória de uma célula intermediária para apresentar o antígeno aos linfócitos T.
• Células Apresentadoras de Antígenos: Macrófagos, células dendríticas e linfócitos B são as principais APCs, classificadas por sua capacidade de fagocitar patógenos e exibir seus fragmentos.
• MHC de Classe I: Molécula presente em todas as células nucleadas do organismo, incluindo as próprias APCs.
• MHC de Classe II: Proteína expressa exclusivamente por macrófagos, células dendríticas e linfócitos B para a apresentação profissional de antígenos.

Interação entre Linfócitos e APCs

Do Reconhecimento à Apresentação de Epítopos

O processo de apresentação de antígenos inicia se com a destruição do patógeno no interior do fagolisossomo. Apenas um fragmento específico do antígeno, denominado epítopo ou fragmento antigênico, é selecionado e carregado na molécula de MHC para ser exibido na superfície celular. As células apresentadoras de antígeno (APCs) realizam esse processamento e utilizam predominantemente o MHC de classe II para a ativação linfocitária. No linfócito B, o reconhecimento inicial é mediado pelo receptor BCR, que é uma estrutura completamente diferente do MHC de classe II. Após esse contato inicial, o linfócito B processa o antígeno e o apresenta via MHC II. Embora os linfócitos B e T utilizem receptores distintos para reconhecimento (BCR e TCR), a apresentação de antígenos ocorre por vias diferentes: o linfócito T auxiliar (CD4+) reconhece antígenos via MHC de classe II, enquanto o linfócito T citotóxico (CD8+) reconhece via MHC de classe I.

O Sinal de Auxílio Celular

1. Reconhecimento inicial: A ativação do linfócito T é disparada pela ligação específica do antígeno ao receptor TCR.
2. Apresentação via MHC II: O complexo MHC de classe II é o responsável por exibir o antígeno processado para os linfócitos T CD4+.
3. Acoplamento T B: O TCR do linfócito T CD4+ reconhece e se liga ao complexo MHC II presente na superfície do linfócito B.
4. Auxílio celular: O linfócito T CD4+ exerce sua função de suporte, reconhecendo o antígeno especificamente e auxiliando outras células na resposta imune.
5. Sinalização por IL 2: O linfócito T helper secreta a citocina interleucina 2 (IL 2), que atua como o estímulo proliferativo indispensável.
6. Expansão clonal: Sob o estímulo da IL 2, o linfócito B realiza a expansão clonal, gerando descendentes de forma exponencial para a defesa do organismo.

Dinâmica da Expansão Clonal

Multiplicação e Especialização Celular

Após o reconhecimento inicial do antígeno, tanto os linfócitos B quanto os T exercem uma das funções primordiais da imunidade adquirida: a expansão clonal. Esse processo é uma característica central da resposta imune, permitindo que o sistema gere células suficientes para um combate eficaz e específico.

A dinâmica dessa expansão baseia se em divisões sucessivas. A partir de um único linfócito ativado pelo seu antígeno específico, a célula se divide sucessivamente em 2, 4, 8, 16 e assim por diante. O resultado é a origem de múltiplos clones celulares que mantêm exatamente a mesma especificidade antigênica da célula original.

Um ponto crucial é que a diferenciação celular ocorre de forma simultânea à expansão clonal, garantindo que as células se tornem plenamente aptas para o antígeno em questão. Durante esse intenso processo, uma parcela expressiva dos linfócitos B ativados diferencia se para se converter em plasmócitos, embora nem todos os linfócitos B que sofrem ativação sigam necessariamente esse caminho de diferenciação.

A Gênese do Plasmócito e a Natureza dos Anticorpos

O plasmócito é classicamente definido como o linfócito B em sua fase efetora. Durante a resposta imune humoral, o linfócito B ativado torna se o responsável por produzir anticorpos, passando por um processo de diferenciação onde perde o receptor de membrana (BCR) para se especializar intensamente na secreção dessas moléculas.

Diferente dos receptores que estão fixos à célula, os anticorpos secretados pelos plasmócitos podem ser dosados laboratorialmente. Bioquimicamente, essas moléculas são proteínas específicas e, devido a essa natureza, podem sofrer degradação ao longo do tempo pela ação de proteases presentes no próprio organismo.

Perfil da Imunoglobulina M (IgM)

A IgM é a primeira linha de defesa humoral, essencial para a neutralização inicial de patógenos.

Modulação por Citocinas: A Mudança de Isotipo

• Sinalização do TCD4: O tipo de imunoglobulina que o plasmócito secreta é determinado diretamente pela sinalização enviada pelo linfócito TCD4.
• Interferon: Esta citocina atua como sinalizador para que o linfócito B realize a troca de isotipo para IgG.
• Interleucina 4 (IL 4): Citocina secretada pelo TCD4 especificamente para induzir a produção de IgE quando o antígeno é um helminto (verme).
• Maturação da Resposta: Ao concluir o processo de maturação, o plasmócito interrompe a secreção de IgM e inicia a produção de IgG.
• Propriedades da IgG: Embora a IgM possua cinco braços de ligação, a imunoglobulina G apresenta maior avidez e força em sua interação.

A Fase Efetora Implacável

A fase efetora da resposta imune consiste no combate direto dos linfócitos e anticorpos contra o antígeno identificado. Este estágio representa a execução das funções biológicas destinadas à eliminação das ameaças ao organismo.

Uma característica fundamental nesta etapa é que o linfócito T não perde o TCR (Receptor de Célula T), mesmo em sua fase efetora. Diferente dos plasmócitos, que se especializam na secreção de anticorpos, os linfócitos T ativados mantêm esse receptor de superfície para garantir a especificidade contínua sobre alvos específicos.

No caso dos linfócitos TCD8 (citotóxicos), a permanência do TCR é vital. O receptor é utilizado para o reconhecimento e a identificação precisa da célula alvo, permitindo que o linfócito execute os mecanismos necessários para a lise e a morte da célula comprometida.

Durabilidade e Flexibilidade da Memória

• Diferenciação celular: Uma fração dos linfócitos B e T ativados durante a resposta imune adquirida diferencia se em células de memória.
• Componentes da memória: A memória imunológica envolve a produção tanto de células especializadas quanto de anticorpos de memória para reconhecimento futuro.
• Persistência temporal: Estas células permanecem no organismo por longos períodos, frequentemente entre 10 a 20 anos, persistindo mesmo após a destruição completa do antígeno.
• Independência de anticorpos: Em certas situações, a proteção pode consistir apenas na presença de linfócitos B e T de memória, sem a necessidade de anticorpos circulantes.
• Diversidade de linhagens: Existem células de memória para diversos subtipos, incluindo linfócitos T auxiliares (das linhagens TH1 e TH2) e linfócitos T citotóxicos.

A Cicatriz Sorológica: Imunoglobulina G

O Marcador de Reconhecimento Rápido

Nas células de memória derivadas de linfócitos B, o receptor de célula B (BCR) não é perdido, mas passa por uma modificação estrutural profunda. Enquanto células virgens expressam IgM e IgD, o linfócito B de memória substitui esses receptores pela imunoglobulina G (IgG) em sua membrana.

Essa presença de IgG na superfície é o que se chama de cicatriz sorológica, um marcador molecular essencial da memória imunológica. Graças a essa expressão prévia de IgG, a ativação do sistema imune em um novo contato com o patógeno é significativamente mais célere e eficiente em comparação à resposta de indivíduos que possuem apenas células virgens.

Entretanto, apesar dessa prontidão e agilidade, os linfócitos B e T de memória não estão funcionalmente aptos de forma puramente imediata. Eles ainda necessitam de ativação assim que ocorre o recontato com o patógeno para que possam desempenhar plenamente suas funções efetoras no organismo.

Confronto: Resposta Primária vs Secundária

A memória imunológica permite uma transição de uma resposta lenta para uma defesa imediata e quantitativamente superior, com o IgG atuando como principal marcador de proteção.

A Reinfecção e a Resposta Acelerada

1. Reexposição e Ativação: O contato subsequente com o antígeno ativa simultaneamente os linfócitos de memória e os linfócitos B virgens.
2. Reconhecimento Específico: Os linfócitos B de memória realizam um reconhecimento de alta especificidade, agindo como uma chave exata para o antígeno.
3. Expansão e Diferenciação: Estas células de memória passam por nova expansão clonal e se transformam em plasmócitos para a secreção ativa de anticorpos.
4. Auxílio de T CD4: A cooperação com linfócitos T CD4 é fundamental para que o linfócito B de memória consiga produzir imunoglobulinas diretamente.
5. Resposta Efetora: O processo resulta em uma produção de IgG significativamente maior que na resposta primária, mantendo a presença de IgM devido à ativação das células virgens.

Vacinação e Saúde Pública

Ativação Intencional da Resposta Adaptativa

O objetivo fundamental da vacinação é promover a ativação intencional da resposta imune adaptativa. Esse processo visa a geração duradoura de componentes fundamentais para a defesa do organismo: linfócitos T e B de memória e anticorpos específicos direcionados contra o agente patogênico.

Um ponto crítico na avaliação da eficácia vacinal é que a ausência de anticorpos detectáveis em exames laboratoriais não significa, necessariamente, que a vacina falhou. O indivíduo pode estar protegido pela presença de células B e T de memória, que garantem a resposta rápida em contatos subsequentes com o patógeno real.

A longevidade da imunidade varia conforme o imunobiológico. A vacina BCG, por exemplo, gera linfócitos e anticorpos que podem ser permanentes, não exigindo reforço rotineiro. Em contrapartida, outras vacinas utilizam doses de reforço especificamente para manter a população de células de memória ativa e assegurar níveis sorológicos de anticorpos adequados para a proteção.

Dentro das estratégias de saúde pública, a implementação de programas de vacinação fundamenta se na evidência de que o efeito benéfico e protetivo das vacinas é amplamente superior aos possíveis riscos de eventos adversos decorrentes de sua aplicação.

Evasão Viral: SARS CoV 2 e Influenza

• Estrutura do SARS CoV 2: Vírus envelopado cujo envelope é derivado da membrana da célula hospedeira, contendo proteínas modificadas pelo vírus.
• Proteína Spike: Utilizada pelo vírus para entrar nas células hospedeiras e selecionada como o principal imunógeno para a produção de vacinas.
• Escape Antigênico: Mutações significativas na proteína Spike podem impedir que anticorpos específicos reconheçam o vírus da COVID 19.
• Manutenção da Memória: A produção de células de memória para COVID 19 pode cair rapidamente após seis meses, exigindo doses de reforço.
• Variabilidade da Influenza: O vírus apresenta mutações diferentes a cada ano, o que torna os anticorpos produzidos contra cepas anteriores ineficazes.
• Necessidade de Vacinação Anual: A imunização frequente contra a Influenza é indispensável porque o vírus sofre mutações constantes que impedem o reconhecimento pelo sistema imune.

As Falhas da Tolerância Imunológica

• Tolerância Imunológica: Estado fisiológico em que o sistema imune não reconhece antígenos do próprio organismo, garantido por testes que verificam se os linfócitos produzidos são autorreativos.
• Manejo de Autorreatividade: Estratégia em que linfócitos identificados como autorreativos são excluídos do repertório ou sofrem edição de receptor para prevenir danos ao próprio corpo.
• Etiologia da Autoimunidade: Condição que surge da convergência entre a predisposição genética, a falha do mecanismo de tolerância e a influência de fatores ambientais.
• Predisposição Genética: Caracteriza se pela produção de linfócitos que são intrinsecamente direcionados contra antígenos próprios do organismo.
• Gatilhos Ambientais: Elementos externos como infecções, estresse e variações hormonais que podem desencadear a resposta imune contra o próprio corpo.
• Manifestação Patológica: Processo em que linfócitos B, linfócitos T e anticorpos passam a reconhecer e atacar ativamente os antígenos do próprio organismo.

Patologias Autoimunes Clássicas

Agressões Específicas: do Pâncreas à Tireoide

No Diabetes Mellitus tipo 1, a falha na tolerância resulta na produção de linfócitos T citotóxicos autoimunes. O mecanismo central dessa patologia é a agressão direta e a destruição das células beta pancreáticas por esses linfócitos, o que interrompe a homeostase do organismo.

Na Tireoidite de Hashimoto, o processo é marcado pela presença de anticorpos auto reativos que reconhecem antígenos específicos da glândula tireoide. Esta doença apresenta uma prevalência significativamente maior em mulheres após os 40 anos, padrão que é influenciado por oscilações hormonais e fatores do ambiente endócrino.

Reatividade Cruzada e Febre Reumática

1. Infecção por Streptococcus: Bactéria responsável pela grande maioria dos casos de faringite.
2. Ativação pela Proteína M: Componente da parede bacteriana que atua como o principal ativador da resposta imune.
3. Reatividade Cruzada: Fenômeno em que os anticorpos produzidos reconhecem o mesmo sítio (epítopo) em antígenos diferentes.
4. Mimetismo Molecular: Os anticorpos contra a proteína M passam a reconhecer e atacar também proteínas do tecido cardíaco.
5. Febre Reumática: Estabelecimento de um processo inflamatório cardíaco decorrente dessa agressão imunológica.
6. Sequelas Clínicas: A febre reumática é a causa da grande maioria das cirurgias para troca de válvula cardíaca.

Dicas Para Provas