Aula 7 Arquitetura Imunológica

Fundamentos da Resposta Imune e o Papel das APCs

A resposta imune adquirida orquestra a defesa do organismo desde o reconhecimento antigênico inicial até a ativação efetora de linfócitos T e B. Este processo pode se manifestar por meio da imunidade celular, que envolve a ativação celular direta, e da imunidade humoral, estruturada na ativação de componentes solúveis como os anticorpos.

As principais Células Apresentadoras de Antígenos (APCs) responsáveis por iniciar essa resposta são os macrófagos, as células dendríticas e os linfócitos B. Estas células desempenham a função crítica de fagocitar e processar antígenos, fragmentando os para que possam ser exibidos ao sistema imune.

Para que a apresentação ocorra, as APCs expõem fragmentos desses antígenos em sua membrana através do MHC de classe 2. Esta molécula é uma proteína codificada pelos genes do Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC), servindo como a ponte necessária para a comunicação e ativação celular.

Expressão do MHC e Apresentação Antigênica

• MHC de Classe I: Expresso em todas as células nucleadas do organismo, apresentando um aumento na expressão de antígenos estranhos quando a célula está infectada.
• MHC de Classe II: Característico das APCs, mas também pode ser expresso em situações menos frequentes por células endoteliais e certas células da medula.
• Outras Variantes de MHC: Além das classes 1 e 2, existem moléculas de MHC classificadas como classe 3 e classe 4.
• Tipos de Antígenos: No contexto do processamento proteico, os antígenos virais e neoplásicos são os principais tipos abordados.
• Linfócitos B como APCs: Atuam no papel de células apresentadoras de antígenos especificamente para os linfócitos T.
• Migração Celular: Para que a resposta imune ocorra, as APCs migram para o linfonodo mais próximo, onde apresentam o antígeno processado ao linfócito T.

Reconhecimento e Ativação dos Linfócitos T

1. Apresentação Antigênica: Células nucleadas apresentam antígenos via MHC de classe I para linfócitos T CD8, enquanto as APCs utilizam o MHC de classe II para os linfócitos T CD4 (Auxiliares).
2. Reconhecimento Dual: O receptor TCR do linfócito T reconhece simultaneamente a molécula de MHC e o antígeno nela contido.
3. Estado Naive (TH0): Linfócitos que nunca entraram em contato com o antígeno específico são denominados TH0, virgens ou primitivos.
4. Sinalização por IL 2: Após a ativação, a secreção de interleucina 2 (IL 2) promove a expansão clonal e a diferenciação das células.
5. Diferenciação Efetora: Dependendo do estímulo antigênico, o linfócito TH0 se especializa em fenótipos distintos, como as linhagens TH1 ou TH2.

Perfil TH1: Indução e Citocinas Efetoras

A Ativação da Resposta Microbicida

A diferenciação para o perfil TH1 é iniciada quando uma Célula Apresentadora de Antígenos (APC) fagocita e apresenta antígenos de bactérias, vírus ou fungos ao linfócito T virgem (TH0). A sinalização determinante para que essa célula se especialize é a secreção de Interleucina 12 (IL 12) pela APC.

Como parte essencial da resposta imune celular, o linfócito TH1 exerce seu papel efetor através da secreção de citocinas inflamatórias. O Interferon gama (IFN γ) promove uma ativação robusta de macrófagos, aumentando sua capacidade fagocítica, poder destrutivo e eficácia na eliminação de microrganismos.

Além do IFN γ, o perfil TH1 libera o Fator de Necrose Tumoral (TNF), também conhecido como linfotoxina, que ativa os neutrófilos e incrementa seu potencial microbicida. Essas citocinas induzem mudanças morfológicas, como a hipertrofia, resultando em um aumento perceptível no tamanho das células ativadas.

Potencialização Microbicida no Perfil TH1

• Interferon gama: Potencializa os macrófagos, conferindo maior capacidade fagocítica e poder destrutivo para a eliminação de microrganismos.
• Fator de Necrose Tumoral: Ativa os neutrófilos, promovendo o incremento de seu potencial microbicida no combate a invasores.
• Linfotoxina: Atua como uma nomenclatura alternativa para o fator de necrose tumoral do tipo beta (TNF beta).
• Mudança Estrutural: Resulta no aumento do tamanho celular de macrófagos e neutrófilos quando estes atingem o estado de ativação.

Perfil TH2: Citocinas e Reparo Tecidual (M2)

Diferente da resposta inflamatória clássica contra bactérias, a diferenciação para o perfil TH2 é direcionada especificamente por antígenos de helmintos ou substâncias alergênicas. Esse processo de polarização ocorre quando a célula apresentadora de antígeno libera Interleucina 4 (IL 4), sinalizando que o linfócito virgem (TH0) deve assumir o fenótipo efetor TH2.

Uma vez diferenciado, o linfócito TH2 passa a secretar um conjunto específico de citocinas que inclui as interleucinas IL 4, IL 5, IL 10 e IL 13. Essas moléculas são essenciais para coordenar as células efetoras que lidarão com patógenos que não podem ser simplesmente fagocitados.

Um papel fundamental da IL 4 nessa resposta é a modulação dos macrófagos para a via M2, conhecida como ativação alternativa. Diferente do perfil puramente microbicida, os macrófagos M2 são especializados na limpeza e no reparo tecidual. Vale destacar que existe um equilíbrio regulatório entre essas funções: quando o perfil de reparação está ativado, o perfil microbicida costuma ser inibido.

Eosinófilos no Combate a Parasitas e Alergias

• Ativação celular: O linfócito TH2 atua como o principal orquestrador da resposta contra parasitas, sendo responsável pela ativação direta de mastócitos e eosinófilos.
• Sinalização citocínica: As interleucinas IL 4 e IL 5 são fundamentais nesse processo, sendo que a IL 5 desempenha o papel central na ativação específica dos eosinófilos.
• Marcador clínico: A eosinofilia, caracterizada pelo aumento de eosinófilos no hemograma, é um sinal clássico encontrado em pacientes com parasitoses intestinais ou estados alérgicos.
• Estratégia de ataque: Como os helmintos são grandes demais para serem fagocitados integralmente, os eosinófilos liberam suas proteínas e proteases citotóxicas diretamente sobre o corpo do parasita.
• Feedback imunológico: Pequenos fragmentos do helminto que conseguem ser fagocitados são processados e apresentados novamente aos linfócitos TH2, mantendo a resposta ativa.

Linfócitos T Regulatórios e Tolerância

O Freio do Sistema Imunológico

Em estado basal, na ausência de processos infecciosos, os linfócitos T regulatórios (Treg) permanecem não ativados. Contudo, após o extermínio de um agente patogênico, essas células são ativadas para atuar como um fundamental "freio" imune, sendo responsáveis por inibir tanto a resposta de perfil TH1 quanto a de perfil TH2.

A influência do perfil Treg estende se também aos macrófagos. Essas células inibem o perfil macrofágico microbicida e estimulam o perfil voltado para a reparação tecidual, sinalizando o fim do combate e o início da recuperação do tecido. Esse controle é exercido principalmente através da secreção de TGF beta, uma citocina imunossupressora essencial para a manutenção da autotolerância.

Em tecidos de mucosa, especialmente no intestino, existe uma alta concentração de linfócitos Treg e TGF beta. Diferente de outros sítios anatômicos, o intestino mantém uma ativação permanente dessas células para garantir o equilíbrio constante entre o reconhecimento da microbiota residente e a inibição de respostas imunes deletérias. Essa atividade regulatória contínua é, inclusive, o motivo para a alta presença de anticorpos IgA nesse local.

Linfócitos T CD8: Citotoxicidade Adaptativa

• Natureza adaptativa: Atua como uma célula matadora específica (citotóxica) do sistema imune adaptativo, o que a distingue das células NK, cujos mecanismos integram a resposta inata.
• Alvo de reconhecimento: Elimina células hospedeiras que apresentam o MHC de classe I associado a antígenos estranhos, como ocorre em células infectadas por vírus que expressam proteínas virais.
• Apoio do linfócito T CD4: O linfócito helper desempenha um papel fundamental ao auxiliar na ativação dos CD8 citotóxicos em casos de infecções virais ou diante de antígenos neoplásicos.
• Mecanismo de ativação: A cooperação entre as células ocorre quando o linfócito T CD4 sinaliza a ativação do T CD8 através da citocina Interleucina 2 (IL 2), especialmente se o patógeno resiste à destruição em macrófagos.

Células NK e Monitoramento do MHC I

As células NK, pertencentes à imunidade inata, consumam a morte da célula alvo através da liberação direcionada de grânulos contendo perforinas e granzimas.

Imunoglobulinas: Plasmócitos e Estrutura Molecular

A resposta imune humoral estrutura se primariamente na ativação de componentes solúveis do plasma, sobretudo em moléculas proteicas especializadas denominadas anticorpos. Essas proteínas são secretadas pelos plasmócitos, que são células resultantes da diferenciação terminal dos linfócitos B após sua ativação.

As imunoglobulinas circulam em cinco classes principais: IgG, IgA, IgM, IgE e IgD. Estruturalmente, elas são compostas por cadeias leves e cadeias pesadas, as quais recebem essa nomenclatura por possuírem maior dimensão e um número mais elevado de aminoácidos em sua composição.

A arquitetura molecular divide se em duas porções fundamentais. A porção FC compreende a região constante, formada por duas cadeias pesadas, e possui uma sequência de aminoácidos idêntica para todos os anticorpos de um mesmo isótipo. Já a porção FAB é a região variável, composta por uma parte da cadeia pesada e uma parte da cadeia leve, sendo a unidade responsável pelo reconhecimento e ligação ao antígeno.

Configurações Estruturais dos Anticorpos

O componente secretor na IgA atua como uma blindagem, protegendo a porção FC contra a ação de proteases em mucosas e no leite materno.

Isotype Switching para IgG e IgE

• Resposta TH1: O interferon gama age sobre o plasmócito em maturação para induzir a troca de classe de secreção de IgM para IgG.
• Papel da IgG: Funciona como o anticorpo de cicatriz sorológica e marcador de memória imunológica.
• Resposta TH2: A interleucina 4 (IL 4) é a citocina responsável por promover a transição da secreção de IgM para IgE.
• Função da IgE: Atua na defesa contra parasitas e é o principal mediador de reações de hipersensibilidade do tipo 1, como as alergias.

IgA Secretória nas Mucosas e Aleitamento

A citocina TGF beta desempenha um papel fundamental na modulação da resposta imune ao induzir a transição do plasmócito. Sob esse estímulo, a célula realiza a troca de classe, interrompendo a secreção de IgM para passar a secretar IgA.

A IgA é o principal anticorpo encontrado em superfícies mucosas, como o trato respiratório e o intestino. Nesses locais, a presença de grandes quantidades de proteases representa um desafio biológico, pois essas enzimas podem degradar proteínas. No entanto, a IgA é especialmente adaptada para resistir a esse ambiente e proteger as barreiras epiteliais.

Além da proteção direta nas mucosas do indivíduo, essa imunoglobulina é essencial para a imunidade passiva. Através da amamentação, a mãe fornece ao recém nascido anticorpos da classe IgA, predominantemente na forma secretória, auxiliando na defesa imunológica do lactente logo nos primeiros meses de vida.

Mecanismo de Neutralização Imunológica

Bloqueio Estérico e Proteção de Mucosas

Diferente de componentes celulares como macrófagos e linfócitos T, que possuem a capacidade direta de se ligar e destruir alvos, os anticorpos não apresentam autonomia para destruir microrganismos de forma isolada. O papel funcional das imunoglobulinas concentra se na neutralização de antígenos, na mediação de citotoxicidade e na ativação do sistema complemento.

A neutralização imunológica é considerada a primeira e principal função exercida pelos anticorpos. Nesse processo, as imunoglobulinas ligam se ativamente a microrganismos ou toxinas, bloqueando sua capacidade de interação com os receptores de membrana específicos das células do hospedeiro. Como a entrada de vírus, bactérias e fungos depende obrigatoriamente dessa ligação, o anticorpo impede a infecção ao neutralizar o agente, embora não o destrua diretamente.

Em superfícies mucosas, o anticorpo do isotipo IgA é o principal responsável por exercer essa função de neutralização contra patógenos invasores. Além desse mecanismo, a imunidade humoral conta com a opsonização como sua segunda função fundamental, atuando na marcação de antígenos para otimizar a fagocitose celular.

Opsonização: Otimizando a Fagocitose

• Definição: Consiste na otimização da fagocitose, onde anticorpos e proteínas marcam o antígeno para facilitar sua ingestão.
• Células Fagocíticas: Macrófagos, células dendríticas e neutrófilos atuam como os principais executores deste mecanismo.
• Receptores Fc: Estas células possuem receptores específicos para a porção Fc da imunoglobulina G (IgG), permitindo a conexão com o patógeno.
• Opsonina C3b: A fração C3b do sistema complemento também atua marcando microrganismos para aumentar a eficiência da resposta.
• Sinergia e Eficiência: O trabalho conjunto do anticorpo IgG e da proteína C3b potencializa significativamente o poder de reconhecimento e destruição pelos fagócitos.

Citotoxicidade Celular Dependente de Anticorpos (ADCC)

A Citotoxicidade Celular Dependente de Anticorpos (ADCC) representa uma importante via efetuadora onde anticorpos da classe IgG marcam a superfície de células alvo ou infectadas. Esse processo sinaliza o extermínio mediado pelas células Natural Killer (NK), que possuem receptores específicos em sua membrana para reconhecer a porção Fc da IgG, liberando perforinas e granzimas para a destruição celular.

O mecanismo de ADCC também pode ser orquestrado por eosinófilos quando o anticorpo envolvido é a IgE, uma vez que essas células possuem receptores específicos para a porção Fc dessa imunoglobulina. Adicionalmente, a IgE desempenha um papel fundamental como a principal responsável pela sensibilização de mastócitos.

Ativação e Efeitos do Sistema Complemento

1. Início da Via Clássica: A ativação ocorre quando há a ligação específica entre um antígeno e um anticorpo.
2. Imunoglobulinas Ativadoras: Os anticorpos das classes IgM e IgG são as moléculas capazes de disparar essa cascata do sistema complemento.
3. Formação do MAC: O processo de ativação resulta na montagem do Complexo de Ataque à Membrana (MAC).
4. Composição do Complexo: O MAC é formado especificamente pela união das frações proteicas C5b, C6, C7, C8 e C9.
5. Lise Celular: Esse complexo se deposita sobre as células alvo e promove a lise através da desestabilização da membrana.
6. Ativação Inflamatória: Durante o processo, fragmentos solúveis como C3a, C4a e C5a são liberados para promover a ativação de células inflamatórias.

Dicas Para Provas