Aula 9 Transplantes de Órgãos

Introdução aos Transplantes

O termo transplante refere se exclusivamente à transferência de materiais biológicos entre indivíduos, diferenciando se do implante, que designa o uso de materiais artificiais na prática médica.

Essa intervenção é essencial para casos de falência orgânica irreversível, como ocorre com pacientes que perdem a função renal e necessitam realizar sessões de hemodiálise três vezes por semana enquanto aguardam o procedimento.

O Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC/HLA)

Distribuição Celular e Reconhecimento Imune

O HLA (Antígeno Leucocitário Humano) é o termo específico utilizado para designar o Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC) em seres humanos. Esse sistema funciona como uma identidade molecular, sendo fundamental para o reconhecimento imunológico.

O MHC de classe 1 é uma proteína transmembrana presente na superfície de todas as células nucleadas. Ele é responsável por apresentar antígenos que podem ser de origem própria, viral ou neoplásica. Caso ocorram dificuldades na apresentação do complexo entre o MHC e o antígeno viral, o reconhecimento pelo sistema imune falha, o que predispõe o indivíduo a manifestar sintomas virais intensos.

As Células Apresentadoras de Antígenos (APCs), representadas pelos macrófagos, células dendríticas e linfócitos B, possuem uma fisiologia diferenciada. Por serem também células nucleadas, as APCs expressam constitutivamente o MHC de classe 1 (genes A, B e C). No entanto, elas possuem a capacidade exclusiva de expressar simultaneamente o MHC de classe 2 (genes DP, DQ e DR), permitindo uma apresentação especializada de antígenos.

Genética e Composição do MHC de Classe 1

Arquitetura Molecular e Loci Gênicos

A molécula de MHC de classe I é composta pela associação de duas proteínas distintas: a cadeia alfa e a beta 2 microglobulina. Essa estrutura é fundamental para a sinalização do sistema imunológico, permitindo que as células apresentem peptídeos endógenos aos linfócitos T.

A origem genética desses componentes é um ponto de distinção importante. Enquanto a cadeia alfa é produzida a partir de genes localizados nos loci A, B e C do cromossomo 6, a beta 2 microglobulina não é codificada pelos genes do MHC. Sua codificação ocorre em genes situados no cromossomo 15.

A principal função da beta 2 microglobulina é fornecer sustentação estrutural ao complexo. Sua presença é considerada crucial para garantir a conformação adequada da molécula e o encaixe correto necessário para a apresentação de antígenos pelo MHC de classe I.

Domínios da Cadeia Alfa no MHC I

• Alfa 1 e Alfa 2: Domínios que apresentam alto polimorfismo nos genes HLA A, HLA B e HLA C.
• Fenda de ligação: Sítio de acoplamento do peptídeo localizado entre as porções alfa 1 e alfa 2.
• Alfa 3: Segmento da proteína alfa que se caracteriza por ser uma região estruturalmente conservada.

Estrutura e Genética do MHC de Classe 2

Arquitetura e Variabilidade Genética nas APCs

As células apresentadoras de antígenos (APCs) expressam o MHC de classe 2 a partir de genes localizados no cromossomo 6. Diferente do MHC de classe 1, esta molécula é constituída por duas proteínas transmembranares completas: a cadeia alfa e a cadeia beta.

O reconhecimento imunológico ocorre no sítio de ligação do peptídeo, que se localiza precisamente na fenda formada entre os domínios alfa 1 e beta 1. Essa estrutura é fundamental para a correta apresentação de antígenos aos linfócitos T.

A diversidade genética é marcada pelo alto polimorfismo, mas com variações regionais. Nas regiões DP e DQ, tanto a porção alfa 1 quanto a beta 1 são altamente polimórficas. Já no HLA DR, o polimorfismo concentra se na porção beta, enquanto a porção alfa permanece conservada.

Interação Celular e Conservação Estrutural (MHC II)

• Domínios Conservados: As porções alfa 2 e beta 2 da molécula de MHC de classe II são estruturalmente conservadas e não apresentam polimorfismo significativo.
• Acoplamento do CD4: O correceptor CD4 dos linfócitos T liga se especificamente a esses domínios (alfa 2 ou beta 2) para permitir o reconhecimento do MHC.
• Apresentação de Antígenos: O MHC II associa se a antígenos não próprios que foram fagocitados, como bactérias ou fungos, para exibição na superfície celular.

Herança e Variação dos Genes MHC

Os genes do MHC são caracterizados por um padrão de herança codominante, o que resulta na expressão simultânea dos alelos herdados tanto do pai quanto da mãe no indivíduo.

Essa característica soma se ao fato de serem genes altamente polimórficos, apresentando diversas formas de expressão genética dentro da população.

A diferença fundamental entre as proteínas do MHC de diferentes indivíduos reside na sequência de aminoácidos. Assim, embora a denominação da proteína seja a mesma, sua composição estrutural varia significativamente entre as pessoas.

Tolerância Imunológica: Proteção do Hospedeiro

• Conceito: Processo em que o linfócito aprende a reconhecer os antígenos próprios do corpo como meu, o que impede que essas moléculas ativem o sistema imune.
• Tolerância Primária: Ocorre nos órgãos linfoides centrais, como o timo ou a medula óssea, onde os linfócitos que reconhecem o próprio inadequadamente são destruídos.
• Tolerância Secundária: Etapa de estabelecimento da tolerância que acontece nos órgãos linfoides periféricos.
• Autoimunidade: Resulta de falhas onde linfócitos que deveriam ser eliminados escapam e atacam o corpo, como ocorre na tireoidite de Hashimoto.

Alorreatividade e Falhas na Tolerância

Em condições fisiológicas normais, o sistema imunológico opera sob o princípio da tolerância, em que o linfócito T reconhece apenas o MHC próprio. Esse reconhecimento específico depende de um encaixe estrutural perfeito entre a molécula de MHC e o receptor de células T (TCR).

A alorreatividade ocorre quando o sistema imune encontra células que expressam um MHC estranho. Como o encaixe não é compatível com o padrão do hospedeiro, o sistema imunológico identifica essas células como invasoras e promove a sua destruição.

Já as falhas nos mecanismos de tolerância, como o escape de linfócitos auto reativos dos órgãos linfoides centrais, resultam em autoimunidade. Nesses casos, o organismo passa a atacar antígenos do próprio corpo em vez de focar apenas em ameaças externas ou tecidos alogênicos.

Classificação dos Tipos de Transplante

A classificação dos transplantes baseia se na relação genética e no potencial de rejeição imunológica.

Transplantes na Prática: Desafios e Materiais

• Natureza do material: O termo implante refere se a materiais de origem artificial, enquanto o termo transplante é reservado exclusivamente para o uso de materiais biológicos.
• Falência renal: Pacientes que perdem a função dos rins frequentemente precisam realizar sessões de hemodiálise três vezes por semana até a realização de um procedimento alogênico.
• Pesquisa xenogênica: O uso de órgãos de outras espécies em humanos, como o coração de porco, já foi objeto de estudos experimentais importantes na área.
• Válvulas cardíacas: Existem opções metálicas e de origem animal; as biológicas não possuem moléculas de MHC, o que evita certas reações de rejeição imunológica.

Bases Antigênicas do Reconhecimento Alogênico

A Molecularidade da Rejeição

Diferente dos implantes artificiais, o transplante biológico é visto como estranho pelo organismo devido aos aloantígenos. Os responsáveis centrais por esse processo são os antígenos do complexo principal de histocompatibilidade, denominados MHC alogênico quando originados do doador.

A resposta imune é disparada quando o receptor de célula T (TCR) interage com a região altamente polimórfica do MHC. O MHC alogênico consegue se projetar e ocupar os sítios de ligação do TCR, o que promove a ativação do linfócito T mesmo sem o encaixe estrutural perfeito exigido em outras respostas imunes.

Dinâmica Inicial da Rejeição: O Papel das APCs

1. Componentes do enxerto: O tecido transplantado contém células nucleadas e células apresentadoras de antígenos (APCs) do próprio doador, como macrófagos e células dendríticas.
2. Expressão molecular: As células nucleadas do doador expressam MHC de classe I (HLA de classe I) contendo seus próprios antígenos.
3. Encontro imunológico: Nos linfonodos do receptor, as células T alorreativas do hospedeiro entram em contato com os elementos alogênicos do enxerto.
4. Ativação de vias: O reconhecimento resulta na deflagração conjunta e simultânea das vias de rejeição direta e indireta.

Via Direta de Rejeição: Ação do Linfócito T CD8

1. Migração das APCs: Após a entrada do enxerto, as células apresentadoras de antígenos do doador migram pela circulação linfática até o linfonodo do receptor.
2. Reconhecimento Alogênico: O MHC de classe 1 do doador interage com o TCR do linfócito T CD8 do receptor, havendo moldagem do MHC para ativação.
3. Ativação e Expansão: A APC do doador ativa diretamente o linfócito T no linfonodo, gerando uma rápida expansão clonal.
4. Destruição do Enxerto: Os linfócitos CD8 retornam ao tecido para destruir de forma direta as células que possuem o MHC do doador.
5. Cronologia Primária: Esse ciclo de resposta imune primária ao órgão transplantado ocorre geralmente em um período de 10 a 14 dias.

Via Indireta de Rejeição: Inflamação e T CD4

1. Fagocitose: A célula apresentadora de antígeno (APC) do receptor fagocita o MHC estranho proveniente do doador.
2. Apresentação: A APC processa o fragmento e o exibe em sua superfície via MHC de classe II para o linfócito T CD4.
3. Ativação Celular: O linfócito T CD4 do receptor é ativado ao reconhecer o MHC de classe II do próprio indivíduo.
4. Resposta Inflamatória: Diferente da via direta, o T CD4 ativado orquestra uma inflamação intensa mediada por citocinas.
5. Ação Efetora: O Interferon gama ativa macrófagos, o TNF ativa neutrófilos e a IL 2 estimula a proliferação de linfócitos.

Avaliação e Consequências Teciduais

O monitoramento clínico do paciente receptor utiliza a biópsia do tecido como ferramenta diagnóstica essencial. Esse procedimento permite avaliar a integridade do enxerto e identificar precocemente a ocorrência de reações de rejeição aguda ou crônica.

É importante notar que todo órgão transplantado possui uma sobrevida finita, apresentando um prazo de funcionalidade limitado. Esse tempo de viabilidade varia conforme cada caso clínico e a resposta imunológica, podendo abranger desde intervalos curtos de seis meses a um ano até períodos de cinco a dez anos.

Base do Esquema Terapêutico Pós Transplante

• Foco Terapêutico: O tratamento medicamentoso no transplante é direcionado prioritariamente para a inibição da ativação dos linfócitos T CD4 e CD8.
• Individualização: A idade do paciente é um fator determinante que altera tanto a dosagem quanto os tipos de medicamentos imunossupressores utilizados no esquema.
• Manejo Combinado: O protocolo clínico pós transplante exige o uso associado de um imunossupressor e de um anti inflamatório potente.
• Corticosteroides: Esta classe representa o anti inflamatório potente de escolha para o manejo desses pacientes.
• Ação Dual: Além do efeito anti inflamatório robusto, o corticoide atua por si só como um agente imunossupressor efetivo.

Agentes Bloqueadores do Complexo MHC TCR

Uma das estratégias centrais para evitar a rejeição do enxerto é inibir a interação entre o MHC alogênico do doador e o receptor TCR do paciente. Como o encaixe físico entre essas moléculas é um requisito essencial para o desencadeamento da resposta imune, o impedimento dessa ligação interrompe a ativação do linfócito.

No cenário clínico, medicamentos como o OKT3 e a antitimoglobulina são utilizados com esse propósito. Essas drogas agem diretamente no receptor TCR, bloqueando funcionalmente o reconhecimento do complexo de histocompatibilidade e protegendo a integridade do órgão transplantado.

Modulação Intracelular e a Via da Interleucina 2

Bloqueio da Sinalização e Proliferação Linfocitária

Além do bloqueio da ligação física entre MHC e TCR, a modulação farmacológica pode ocorrer diretamente no interior da célula. A ciclosporina é o principal exemplo desse mecanismo, atuando na interrupção da cascata de ativação intracelular do linfócito. Sua eficácia é mantida mesmo que o reconhecimento inicial do antígeno já tenha ocorrido, cortando o sinal antes que a resposta imune seja efetivada.

Um dos alvos críticos nessa sinalização é a interleucina 2 (IL 2), uma citocina central para a amplificação da resposta. A IL 2 atua estimulando a ativação e a proliferação dos linfócitos T, sendo indispensável especificamente para a expansão dos linfócitos T CD8. Além disso, essa via também é responsável por deflagrar a ativação dos linfócitos B.

Para controlar essa via, utilizam se estratégias específicas como os fármacos anti IL 2, que se ligam diretamente ao receptor da citocina para impedir a sinalização celular. Outra ferramenta importante é a rapamicina, que atua inibindo a ativação mediada pela interleucina 2, garantindo um bloqueio mais robusto da proliferação linfocitária no manejo do transplante.

Dicas Para Provas