Aula 3 Fisiopatologia da Malária

Epidemiologia e Notificação no Brasil

A malária é uma doença endêmica de grande relevância no cenário nacional, com a imensa maioria dos seus casos concentrada na região amazônica.

O controle da transmissão depende da vigilância ativa, sendo a notificação de casos suspeitos obrigatória para todos os profissionais de saúde. Esse processo deve ser realizado em um prazo de até sete dias após o contato com o paciente.

Epidemiologia e Vigilância

Notificação Compulsória e Fatores Ambientais

No Brasil, a região amazônica concentra a maioria dos casos de malária. Devido à relevância epidemiológica, a notificação de casos suspeitos é obrigatória para todos os profissionais de saúde, devendo ser realizada em um prazo de até sete dias.

A dinâmica da doença é influenciada pelo vetor, o mosquito do gênero Anopheles, que depende do meio aquático para completar seu ciclo biológico. A abundância de água combinada a temperaturas elevadas são os fatores determinantes que favorecem a proliferação do inseto e a transmissão do Plasmodium.

Classificação dos Hospedeiros

O critério de classificação baseia se no tipo de reprodução do parasito em cada organismo.

Dinâmica do Vetor e Inoculação

1. Repasto sanguíneo: Fêmeas de Anopheles parasitadas não atingem a saciedade e realizam múltiplos repastos, o que favorece a disseminação do Plasmodium.
2. Inoculação: O inseto injeta os esporozoítos junto com a saliva, que atua como uma espécie de adjuvante durante a picada nos tecidos humanos.
3. Inóculo mínimo: Para que a infecção ocorra em seres humanos, é necessária a entrada de, no mínimo, 20 esporozoítos.
4. Invasão hepática: Embora muitos parasitos sejam destruídos pelo sistema imunológico, os remanescentes alcançam o fígado para invadir os hepatócitos.

Gametogênese Inicial no Inseto

• Local e Início: Processo desencadeado no trato digestório do mosquito logo após a ingestão de hemácias com gametócitos maduros.
• Macrogametas: Representam as células femininas do parasita durante a fase de diferenciação no vetor.
• Microgametas: Constituem as células masculinas, caracterizando se por serem flageladas e originadas por exflagelação.
• Reprodução Sexuada: Fecundação do macrogameta pelo microgameta no trato digestório, dando continuidade ao ciclo esporogônico.

Exflagelação e Fecundação

No trato digestório do mosquito, o microgametócito passa por um fenômeno biológico específico chamado exflagelação. Durante esse processo, a célula desenvolve flagelos e se individualiza, resultando na formação de microgametas ativos.

Após a sua formação, os microgametas fecundam o macrogameta. Esse evento caracteriza a reprodução sexuada inicial no vetor, etapa fundamental para a continuidade do ciclo esporogônico do Plasmodium.

Formação e Migração do Oocineto

Após a fecundação no interior do mosquito, o zigoto do Plasmodium diferencia se em uma forma parasitária específica denominada oocineto. Esta transição é o marco inicial de uma fase crítica de mobilidade dentro do ciclo esporogônico.

O oocineto caracteriza se por ser uma forma alongada, móvel e extracelular que reside temporariamente no trato digestório do vetor. Sua capacidade de locomoção ativa é fundamental para que o parasita consiga perfurar a membrana peritrófica e migrar do lúmen intestinal em direção ao mesêntero (intestino médio).

Ao completar essa migração, o parasita se fixa na musculatura ou na lâmina basal da parede do trato digestório. Nesse local de implante, o oocineto sofre uma nova diferenciação, transformando se em oocisto, onde permanecerá para as etapas seguintes da esporogonia.

Implantação e Diferenciação em Oocisto

1. Perfuração: O oocineto perfura a membrana peritrófica do mosquito para iniciar sua migração ativa.
2. Implantação: O parasita se fixa na parede do intestino médio (mesêntero) do inseto vetor.
3. Diferenciação: Após a instalação na parede do trato digestório, o oocineto transforma se em oocisto.

Esporogonia no Vetor

• Esporogonia: Processo de reprodução assexuada que ocorre especificamente no interior do oocisto, na parede do trato digestório do vetor.
• Mecanismo Celular: Caracteriza se por uma fase inicial de meiose, seguida por múltiplas e sucessivas mitoses para formar os novos parasitas.
• Esporozoítos: Unidades infectantes de morfologia alongada resultantes da esporogonia e responsáveis por iniciar a infecção no próximo hospedeiro.
• Rendimento por Oocisto: Estima se a produção de aproximadamente mil esporozoítos em cada estrutura antes do seu rompimento.

Migração para as Glândulas Salivares

1. Produção no hospedeiro: Os esporozoítos, de forma alongada, são produzidos apenas no inseto e nunca no hepatócito humano.
2. Rompimento do oocisto: O amadurecimento da fase esporogônica leva ao rompimento do oocisto na parede do trato digestório.
3. Trânsito pela hemolinfa: Os parasitas são liberados no fluido circulante do mosquito, denominado hemolinfa.
4. Migração glandular: Os esporozoítos migram e se instalam nas glândulas salivares da fêmea de Anopheles.

Heteroxenia e Formas Evolutivas

O ciclo biológico do Plasmodium é classificado como heteroxeno, o que significa que o parasita exige obrigatoriamente dois hospedeiros para completar o seu desenvolvimento.

Ao longo do ciclo, o parasita assume estados intracelulares e extracelulares. As formas são classificadas como extracelulares quando transitam fora das células hospedeiras antes da invasão, como é o caso dos esporozoítos, merozoítos e oocinetos.

Além dessas, o desenvolvimento biológico engloba estágios específicos como o oocisto, os macrogametócitos e os microgametócitos.

Invasão Hepática e Ciclo Tecidual

Após a inoculação, os esporozoítos buscam os hepatócitos, que funcionam como as células alvo primárias. Esse processo de desenvolvimento hepático é chamado de ciclo exoeritrocítico ou ciclo tecidual.

Para garantir sua sobrevivência, o parasita induz a formação de um vácuo parasitóforo, que serve como barreira de proteção para sua multiplicação. Nessa fase, o Plasmodium não causa alterações imediatas nas células do fígado; o impacto clínico ocorre apenas no ciclo eritrocítico posterior.

A produtividade dessa fase é altíssima: o P. falciparum gera cerca de 40.000 novos parasitas em aproximadamente 6 dias, enquanto o P. vivax produz cerca de 10.000 em 8 dias.

Esquizogonia Hepática e Proliferação

A esquizogonia no fígado gera milhares de novos parasitas em comparação com a replicação nos eritrócitos.

Liberação Sanguínea Assintomática

1. Fase Hepatocítica Silenciosa: O ciclo ocorre de forma estritamente assintomática e não patogênica durante a replicação inicial nos hepatócitos.
2. Liberação de Parasitas: A célula hospedeira sofre ruptura ao término da esquizogonia tecidual, liberando milhares de merozoítos no organismo.
3. Lançamento Vascular: A transição para a circulação é mediada por vesículas que lançam os merozoítos diretamente na corrente sanguínea.
4. Tropismo Irreversível: Tanto merozoítos recém liberados quanto os gerados no ciclo eritrocítico perdem a capacidade de reinfetar o tecido hepático.

Latência Hepática e Hipnozoítos

• Plasmodium vivax: Espécie caracterizada pela capacidade de formar hipnozoítos, que permanecem em estado de latência nos hepatócitos.
• Latência hepática: Período em que o parasita permanece instalado no fígado por meses, com registros de permanência de até seis meses.
• Manifestação clínica: O paciente permanece assintomático enquanto os parasitas estão no fígado, sem apresentar alterações clínicas.
• Fenômeno de recaída: Reativação dos hipnozoítos latentes meses após a infecção inicial, provocando o retorno dos sintomas.
• Recaída vs. Recrudescência: A recaída é ligada aos hipnozoítos, enquanto a recrudescência ocorre pela persistência de parasitas viáveis devido a tratamentos incorretos.

Retorno da Doença: Recaída vs. Recrudescência

Enquanto a recaída envolve formas hepáticas latentes, a recrudescência decorre da falha em eliminar os parasitas circulantes.

Invasão Eritrocítica e Trofozoíto

1. Merozoíto: Forma infectante com capacidade de invadir apenas eritrócitos, independentemente de sua origem ser hepática ou eritrocítica.
2. Trofozoíto Jovem: Diferenciação inicial que ocorre logo após a invasão, caracterizada pelo típico formato de anel.
3. Trofozoíto Maduro: Estágio intermediário de crescimento e maturação morfológica que sucede a fase jovem.
4. Esquizonte: Fase de replicação múltipla ou esquizogonia, que resulta na formação de novos merozoítos para reiniciar o ciclo.

Esquizogonia Eritrocítica

Multiplicação Assexuada Intraeritrocitária

A esquizogonia é o mecanismo de reprodução assexuada do parasita, caracterizado por sucessivas divisões mitóticas de seu núcleo. Esse ciclo replicativo ocorre de forma similar tanto nos hepatócitos quanto nos eritrócitos, embora a escala de multiplicação varie significativamente entre as fases: enquanto nos hepatócitos os núcleos se dividem milhares de vezes, no interior das hemácias essa divisão ocorre apenas dezenas de vezes.

Durante esse processo, a forma do parasita é denominada esquizonte. Na fase eritrocítica, os múltiplos núcleos organizam se na periferia da célula, conferindo lhe um aspecto característico de rosácea. No centro dessa estrutura, observa se um vacúolo residual contendo hemozoína, um pigmento fundamental para a identificação diagnóstica.

A eficiência reprodutiva depende da espécie de Plasmodium infectante: o P. vivax costuma gerar entre 12 e 24 merozoítos, enquanto o P. falciparum produz de 8 a 24 novos parasitas ao final de cada ciclo esquizogônico.

Aspecto Diagnóstico do Esquizonte

O estágio de esquizonte é identificado pela presença de múltiplos núcleos imersos em uma massa citoplasmática, resultado de sucessivas divisões mitóticas que ocorrem durante a fase eritrocítica.

Para a identificação laboratorial, nota se que esses núcleos se organizam tipicamente na periferia da célula parasitada. Essa disposição periférica confere ao parasita um aspecto característico conhecido como rosácea, facilitando sua diferenciação de outras formas evolutivas na microscopia.

No centro dessa estrutura, observa se um vacúolo residual central contendo o pigmento hemozoína. Esse detalhe morfológico não é apenas um subproduto metabólico, mas serve como um recurso diagnóstico essencial para confirmar a presença do esquizonte.

Diferenciação em Merozoítos

• Origem: Os merozoítos são gerados por reprodução assexuada (esquizogonia) e podem originar se tanto nos hepatócitos quanto nos eritrócitos.
• Individualização: O processo ocorre quando a membrana do esquizonte envolve cada núcleo resultante das divisões mitóticas, isolando as novas células.
• Complexo apical: Estrutura essencial desenvolvida em cada porção nuclear que garante ao merozoíto a capacidade de invadir as células do hospedeiro.
• Escala de multiplicação: Enquanto a fase hepática gera milhares de parasitas, a esquizogonia eritrocítica produz apenas dezenas de novos núcleos.
• Variação por espécie: No ciclo sanguíneo, o Plasmodium vivax gera de 12 a 24 merozoítos, enquanto o Plasmodium falciparum produz entre 8 e 24.

Metabolismo e Toxicidade do Ferro

No ciclo intraeritrocítico, o trofozoíto do parasita da malária realiza a ingestão de hemoglobina como fonte essencial para obtenção de energia necessária ao seu desenvolvimento.

A digestão da hemoglobina libera ferro, um subproduto que é inerentemente tóxico para o próprio protozoário. Para neutralizar esse perigo, o parasita utiliza enzimas específicas que processam e convertem o elemento livre.

Esse processo gera a hemozoína, cristais inertes conhecidos como pigmento malárico. Esses cristais, de coloração marrom a amarelo claro, são liberados na circulação durante a ruptura da hemácia, atuando como o gatilho biológico para o paroxismo.

Hemozoína e Resposta Inflamatória

A hemozoína, classificada como o pigmento malárico, apresenta se sob observação laboratorial com uma coloração que varia entre o marrom e o amarelo claro. Esses cristais permanecem no interior da célula até o momento da ruptura eritrocitária.

Quando a hemácia parasitada se rompe para a liberação dos merozoítos, os cristais de hemozoína são simultaneamente despejados na circulação sanguínea. Uma vez livre, esse pigmento é reconhecido pelo sistema imunológico do hospedeiro, provocando uma produção exacerbada de citocinas.

Essa resposta inflamatória sistêmica é fundamental para a patogênese da doença, atuando como o gatilho biológico que desencadeia os paroxismos clássicos e as demais manifestações clínicas da malária.

Lise Celular e Início da Patogenia

1. Início da patogenia: As manifestações clínicas clássicas da malária iniciam se estritamente no ciclo eritrocítico.
2. Individualização: Após o estágio de esquizonte, os núcleos e células do parasita se individualizam em estruturas denominadas merozoítos.
3. Lise eritrocitária: O eritrócito se rompe no momento em que os milhares de merozoítos gerados estão individualizados e envoltos por membranas próprias.
4. Liberação sistêmica: O rompimento celular libera simultaneamente os novos merozoítos e resíduos metabólicos gerados pelo parasita na corrente sanguínea.
5. Resposta imune: O sistema imunológico do hospedeiro detecta essas substâncias e resíduos assim que ocorre a lise, desencadeando as reações orgânicas da infecção.

Paroxismos e Cronologia Clínica

• Mecanismo Básico: A destruição dos eritrócitos parasitados fundamenta o surgimento das manifestações clínicas.
• Impacto Celular: O parasita destrói hemácias que são essenciais para a manutenção fisiológica do hospedeiro.
• Paroxismos Maláricos: Termo que define o conjunto de manifestações clínicas clássicas da malária.
• Período de Incubação: Conceito que, nesta patologia, está estritamente associado ao início dos sintomas.
• Cronologia Clínica: Os primeiros sintomas podem ser verificados em até 90 horas após o primeiro acesso febril.

Alterações Morfológicas e Depuração Esplênica

Vigilância Macrofágica e Filtragem Celular

Complementando a destruição direta dos eritrócitos, o baço atua como o principal órgão efetor responsável por retirar da circulação as células que apresentam anomalias morfológicas. Esse processo de filtragem é central para a fisiopatologia da infecção, pois define a depuração de células que perderam sua integridade original.

A presença de esquizontes no interior das hemácias gera modificações estruturais profundas. A membrana eritrocitária sofre alterações que resultam na formação de projeções ou "pontas" em sua superfície, sinalizando aos sistemas de defesa que a célula está parasitada.

Os macrófagos esplênicos são os primeiros a identificar a presença dessas hemácias alteradas ou de resíduos do parasita. Uma vez detectados, tanto os eritrócitos parasitados quanto o pigmento malárico são removidos da circulação sistêmica através da atividade fagocítica.

Gametocitogênese

• Diferenciação: O trofozoíto jovem pode se transformar em gametócito em vez de seguir para a fase de trofozoíto maduro.
• Alternativa ao ciclo assexuado: O parasita pode interromper a continuidade da esquizogonia para dar início ao seu desenvolvimento sexual.
• Formas sexuais humanas: No ciclo biológico dentro do ser humano, os gametócitos são as únicas formas sexuais encontradas.
• Caracterização diagnóstica: A identificação dessas formas em exames laboratoriais é o que caracteriza o estágio sexual do parasita no hospedeiro.

Transmissibilidade e Papel da Medicação Gametocida

• Cinética de detecção: Os gametócitos tornam se viáveis e detectáveis na corrente sanguínea entre 6 a 8 dias após o primeiro acesso febril.
• Limiar de infectividade: Para que ocorra a infecção do mosquito Anopheles, o hospedeiro deve apresentar uma parasitemia mínima superior a 300 gametócitos/mm³.
• Bloqueio da transmissão: Caso a contagem de gametócitos esteja abaixo de 300/mm³, o ciclo biológico não se completa no vetor, mesmo que este realize o repasto sanguíneo.
• Importância da medicação gametocida: O uso desses fármacos interrompe o ciclo biológico do parasita, impedindo que o paciente parasitado atue como reservatório para novas transmissões.
• Ações terapêuticas combinadas: Existem medicações que, além do efeito gametocida, também atuam no controle dos hipnozoítos.

Espécies e Perfis de Gravidade

Embora o Plasmodium vivax seja tradicionalmente associado a quadros benignos, ambas as espécies predominantes no Brasil podem apresentar evolução clínica desfavorável.

Mecanismos de Citoaderência e Knobs

A Base Patogênica da Malária por P. falciparum

Diferente de espécies associadas a quadros benignos, o Plasmodium falciparum tem a capacidade de estimular a expressão de genes específicos para a produção de proteínas na membrana dos eritrócitos. Logo após a invasão pelos merozoítos, as características morfológicas da hemácia são alteradas, resultando na formação de saliências denominadas knobs (ou botões).

Essas estruturas de superfície funcionam como pontos de ancoragem que se ligam diretamente a proteínas presentes nas membranas das células endoteliais dos vasos sanguíneos. Esse processo promove o sequestro de hemácias, permitindo que o parasita permaneça fixado na microcirculação e evite a destruição pelo sistema de filtragem do baço.

A relevância clínica desse fenômeno é absoluta: o mecanismo de sequestro de hemácias é o fator determinante para o quadro de malária grave. Quando essa citoaderência ocorre em larga escala, a obstrução microvascular compromete a função dos órgãos sistêmicos, independentemente da reprodução direta do parasita nessas estruturas.

Evasão Esplênica e Obstrução Vascular

• Evasão esplênica: O sequestro de hemácias permite que o P. falciparum evite a passagem pelo baço, impedindo que o parasita e a célula hospedeira sejam eliminados pelo sistema de filtragem.
• Instalação vascular: Ao aderir à parede endotelial da microcirculação, o parasita se protege da circulação livre e ganha tempo para completar seu ciclo reprodutivo.
• Fenômeno de roseta: As hemácias parasitadas ligam se a outros eritrócitos (infectados ou saudáveis), o que amplia a agregação celular e agrava a obstrução microvascular.
• Comprometimento orgânico: O dano a órgãos como o fígado, na fase eritrocítica, não decorre da reprodução direta do parasita no tecido, mas sim das consequências do sequestro vascular.

Expressão Endotelial via Citocinas

Ativação Vascular e Sequestro Eritrocitário

As citocinas inflamatórias circulantes, geradas durante a infecção, são as responsáveis por induzir a expressão de moléculas de adesão no endotélio vascular. O TNF alfa e o interferon gama atuam como os principais estímulos, ativando os mecanismos de produção dessas proteínas nas células endoteliais.

Essas citocinas interagem diretamente com as células endoteliais da microcirculação em órgãos vitais, como o cérebro, os rins e o fígado. O aumento quantitativo das proteínas de adesão na superfície dos vasos facilita a fixação e o travamento dos eritrócitos parasitados.

Ao passarem pela corrente sanguínea, as hemácias aderem a esses ligantes e ficam retidas no leito vascular, caracterizando o sequestro. Esse processo resulta na obstrução vascular e na limitação do fluxo sanguíneo, comprometendo a perfusão tecidual e definindo o quadro de malária grave.

Moléculas de Adesão e Tropismo de Órgãos

O sequestro de hemácias na microcirculação limita o fluxo sanguíneo, caracterizando o quadro de malária grave.

Dicas Para Provas