Aula 12 Hemostasia

Sintese do Equilibrio Fisiopatologico Hemostatico

A hemostasia é o processo fisiológico fundamental que mantém a homeostase circulatória, equilibrando a fluidez sanguínea com a necessidade de estancamento em lesões. Em vasos íntegros, o fluxo é laminar, visto que a estase ou a lesão endotelial predispõem à formação de trombos. O processo hemostático envolve quatro fases: a vasoconstrição reflexa, a hemostasia primária com formação do tampão plaquetário mediada pelo fator de von Willebrand, e a fase secundária, onde a trombina gera uma rede de fibrina estável. Finalmente, na hemostasia terciária, a plasmina dissolve o coágulo após a cicatrização. Falhas nesse equilíbrio resultam em trombose ou hemorragia grave, evidenciando a importância de cada componente molecular para a manutenção da perfusão tecidual e prevenção do choque.

Equilibrio Fisiologico e Fluidez Sanguinea

A hemostasia é o processo fisiológico fundamental que mantém o equilíbrio fluido do sangue dentro do sistema cardiovascular. Derivado do grego hemo (sangue) e stasis (parada), o termo descreve a capacidade do organismo de controlar tanto o sangramento quanto o processo de coagulação. Sob o ponto de vista fisiológico, esse mecanismo assegura que o sangue flua de forma contínua e desimpedida, mas realize o estancamento imediato quando necessário.

Essa regulação é vital para a manutenção da vida dos tecidos, pois a função do sangue consiste em permitir a circulação de oxigênio, de moléculas sinalizadoras e de nutrientes. Ao impedir o extravasamento vascular e garantir a perfusão adequada, a hemostasia sustenta a homeostase das células sanguíneas, permitindo que elas desempenhem suas funções vitais de transporte e nutrição de maneira eficiente.

Fluxo Laminar, Trombose e Congestao

Em condições normais, o sangue percorre os vasos em um padrão laminar, concentrando as células no centro da corrente sem aderir ao endotélio. No entanto, se esse fluxo for interrompido ou permanecer estagnado ( estase ), pode ocorrer o desenvolvimento de trombose, resultando em congestão ou formação de edema. Um risco crítico desse estado é o desprendimento de coágulos dos membros inferiores, que podem viajar até o pulmão e causar uma embolia pulmonar aguda grave.

Por outro lado, a falha no controle hemostático pode levar ao extravasamento excessivo de sangue, configurando a hemorragia. Enquanto a obstrução por um coágulo gera hipóxia e isquemia que podem resultar em infarto, a perda maciça de sangue pode culminar em choque hipovolêmico e isquemia secundária. Assim, o controle rigoroso da hemostasia é essencial para evitar tanto a obstrução vascular quanto o esgotamento do volume circulante.

Sinalizacao Endotelial e Ativacao da Cascata

O endotélio não é apenas um revestimento passivo, mas um regulador molecular ativo da hemostasia. Em resposta a alterações vasculares, o endotélio produz um componente chamado fator de sinal, essencial para iniciar a resposta hemostática. Esse mecanismo é fundamental para a organização da superfície celular necessária à formação do coágulo.

A importância desse fator reside na sua capacidade de promover a expressão de um complexo composto de lipídeos, que serve de base para as etapas seguintes do processo. A partir dessa sinalização, o fator de sinal ativa a cascata de coagulação sanguínea, garantindo uma resposta rápida e coordenada para prevenir a perda excessiva de sangue e manter a integridade do sistema.

Valores de Referencia e Alteracoes Plaquetarias

As plaquetas desempenham um papel central na coagulação e na manutenção da integridade vascular. Abaixo, apresentamos os parâmetros essenciais para a prática clínica.

• Trombócitos: Nome alternativo dado às plaquetas, que são fragmentos citoplasmáticos anucleados.
• Origem Celular: As plaquetas são geradas a partir do desprendimento de porções de células precursoras denominadas megacariócitos.
• Valores de Referência: A contagem normal de plaquetas na circulação sanguínea varia de 150.000 a 450.000 por microlitro.
• Trombocitopenia: Quantidade de plaquetas abaixo do nível normal, o que predispõe o indivíduo a sangramentos e hemorragias.
• Trombocitose: Quantidade de plaquetas acima do nível normal, condição que predispõe à formação de coágulos e trombos intravasculares.

Equilibrio entre Coagulacao e Fibrinolise

A cascata de coagulação é um fator muito importante na hemostasia, consistindo em uma série de componentes proteicos que são ativados sequencialmente em um efeito de amplificação. Na hemostasia secundária, os fatores das vias intrínseca ou extrínseca são responsáveis por ativar a trombina. Essa enzima é crucial pois a trombina converte o fibrinogênio em fibrina para formar um coágulo resistente e insolúvel, evidenciando que a cascata de coagulação atua tanto na geração do coágulo quanto na sua posterior degradação e limpeza.

O sistema possui um mecanismo contrarregulador essencial: a fibrinólise. Nesse processo, a plasmina degrada o coágulo de fibrina em vários fragmentos, garantindo que este processo seja responsável por degradar a rede de fibrina e dissolver o coágulo uma vez que o endotélio vascular tenha sido regenerado. Caso o coágulo não seja removido após o reparo tecidual, pode ocorrer obstrução do lúmen vascular, gerando isquemia. Além disso, o desprendimento de um coágulo e seu consequente deslocamento para outros locais do corpo é denominado embolia, podendo o êmbolo migrar e causar complicações graves, como a embolia pulmonar aguda no pulmão.

Fases Gerais da Hemostasia

O processo de hemostasia é composto por quatro fases: vasoconstrição, hemostasia primária, hemostasia secundária e hemostasia terciária. A primeira fase da hemostasia consiste em uma rápida vasoconstrição reflexa, que ocorre imediatamente após a lesão de um vaso sanguíneo. Quando ocorre uma lesão endotelial, o vaso sanguíneo realiza uma vasoconstrição reflexa rápida para diminuir o fluxo local de sangue.

Esse fenômeno inicial é desencadeado por mecanismos neurogênicos reflexos locais e pela liberação de endotelina pelo endotélio lesionado, uma substância que atua promovendo o estreitamento do vaso. Contudo, é fundamental compreender que essa resposta de vasoconstrição isolada é insuficiente para evitar ou estancar completamente a hemorragia decorrente de uma lesão vascular.

Modulacao Endotelial e Endotelina

Em condições fisiológicas normais, o vaso sanguíneo permanece relaxado e as plaquetas não se aderem a ele, pois o endotélio íntegro libera continuamente prostaciclinas e óxido nítrico. O óxido nítrico atua como um agente responsável por promover a vasodilatação, enquanto ambos os compostos impedem que as plaquetas se liguem ao vaso sanguíneo. Quando ocorre uma lesão endotelial, o vaso realiza uma vasoconstrição reflexa rápida; esse fenômeno é a primeira fase da hemostasia, mediada pela liberação de endotelina pelo endotélio lesionado, uma substância liberada em resposta à lesão de vasos sanguíneos que atua promovendo a vasoconstrição e reduzindo o fluxo sanguíneo local.

A endotelina atua especificamente na primeira fase da hemostasia reduzindo o fluxo de sangue no local da lesao.

Conceito e Função da Hemostasia Primária

A Segunda Fase: Hemostasia Primária marca o início da vedação vascular. Nesta etapa, a hemostasia primária é caracterizada pela formação do tampão plaquetário. As plaquetas, que são pequenos fragmentos celulares (também referidas como "coadretas"), são ativadas para formar esse tampão provisório, em um processo que envolve inicialmente a adesão plaquetária. Por ser temporário e pouco resistente, estruturando o tampão plaquetário primário e frouxo, ele é classificado como um tampão plaquetário provisório.

• Hemostasia Primária: A segunda fase do processo hemostático, focada na vedação imediata da lesão.
• Coadretas: Nome alternativo das plaquetas, os fragmentos celulares que compõem o tampão inicial.
• Tampão Provisório: Estrutura frouxa resultante da adesão plaquetária no local da injúria.
• Estabilidade: O coágulo primário é temporário e não possui alta resistência física ou mecânica.

Exposição do Colágeno Subendotelial e FvW

Em condições normais, o endotélio intacto protege o colágeno subendotelial, mantendo o oculto. Como o Fator de von Willebrand (FvW) está intimamente ligado a essa fibra estrutural, ele também não fica exposto, o que impede a adesão plaquetária indesejada no fluxo sanguíneo.

Quando ocorre uma lesão vascular, a integridade do endotélio é rompida, expondo o colágeno. Essa exposição libera imediatamente o FvW associado, que passa a atuar como uma verdadeira cola biológica, permitindo que as plaquetas se ancorem ao local da lesão para iniciar a formação do tampão.

Mecanismo de Adesão e Ativação das Plaquetas

A hemostasia primária depende de uma sequência rápida de eventos que transformam plaquetas inativas em uma barreira física eficiente contra sangramentos.

1. Lesão Vascular: Quando ocorre a lesão vascular, as plaquetas iniciam o processo de adesão ao endotélio machucado nos locais onde o colágeno está exposto.
2. Adesão: O fator de von Willebrand (ou fator de corpo plenariedre ) une se às plaquetas e permite a sua ligação ao endotélio.
3. Estado de Repouso: Em seu estado normal e inativo, as plaquetas possuem um formato circular e achatado.
4. Ativação: Após realizarem a ligação ao endotélio e se ativarem, elas sofrem uma marcante alteração em seu formato.
5. Expansão: Elas assumem um formato estrelado com projeções citoplasmáticas, o que aumenta a sua área de cobertura e contato para estancar o local.

Sinalização, Degranulação e Coesão do Tampão

Após o processo de adesão, as plaquetas iniciam uma fase crítica de sinalização química. A ligação inicial com o colágeno e o fator de von Willebrand (FvW) não apenas altera o formato plaquetário, mas também promove a degranulação. Nesse estágio, as plaquetas liberam seus grânulos internos no microambiente, contendo mediadores essenciais para a progressão do evento hemostático.

Posteriormente, a ligação ao colágeno e ao FvW gera uma sinalização química que promove a degranulação plaquetária, liberando grânulos contendo ADP (difosfato de adenosina) e tromboxano A2 (referido como "trombossama 2") no microambiente. Esses mediadores recrutam e agregam mais plaquetas ao local da lesão, promovendo um empilhamento que amplia o tampão inicial.

A coesão final entre as plaquetas é mediada pelo fibrinogênio (ou "fibra genio"), uma proteína solúvel produzida pelo fígado que circula na corrente sanguínea. Ele se conecta aos receptores plaquetários para ajudar a formar o coágulo e mantê las unidas, estruturando o tampão plaquetário primário e frouxo.

Geracao de Trombina e Rede de Fibrina

Terceira Fase: Hemostasia Secundária

A hemostasia secundária promove a consolidação e estabilização do tampão provisório, sendo responsável por realizar um processo de reforço e contenção mais resistente no local da lesão para formar um coágulo definitivo. Este processo é iniciado quando o endotélio (mencionado como desfile) libera o fator tecidual (ou fator testidual), que atua como um ativador do coágulo permanente. A liberação desta substância expressa um complexo fosfolipídico (mencionado como complexo fósforo e vítima) que ativa a cascata de coagulação sanguínea na superfície das plaquetas ativadas.

A ativação sequencial dos fatores de coagulação culmina na geração de trombina, uma enzima proteolítica central que é ativada na região de formação do coágulo. A trombina cliva e transforma o fibrinogênio solúvel circulante em monômeros de fibrina, que é um composto insolúvel.

A fibrina forma então uma rede resistente ao redor das plaquetas (referidas como 'coadretas'), polimerizando se em uma estrutura tridimensional que torna o tampão provisório muito mais resistente e impede definitivamente a hemorragia.

Fibrinolise e Restabelecimento do Fluxo

Quarta Fase: Hemostasia Terciária ou Fibrinólise

A quarta fase da hemostasia é a hemostasia terciária (também mencionada como hemostasia interseal), sendo chamada de fibrinólise ou eventos antitrombóticos, e compreende a dissolução controlada do coágulo de fibrina para restaurar a patência e a integridade do vaso sanguíneo após a cicatrização do endotélio. Sob outra perspectiva nomenclatural, a terceira fase da hemostasia também é denominada fibrinolítica ou antitrombótica, atuando na diminuição do trombo.

Quando as células endoteliais recuperam sua integridade, elas passam a secretar o t PA (ativador do plasminogênio tecidual) e a expressar a trombomodulina. O t PA converte a proenzima plasmática inativa, o plasminogênio, na enzima ativa clivadora de fibrina, a plasmina. Esta enzima degrada a rede de fibrina em produtos solúveis que são depurados pela circulação, evitando que o coágulo se expanda indefinidamente.

Esse sistema contrarregulador previne eventos obstrutivos ou desprendimentos embólicos. Cabe salientar que o êmbolo pode ser do tipo gasoso ou gorduroso.

As Fases da Hemostasia e a Via Intrínseca

A hemostasia é um processo altamente regulado que se inicia com a hemostasia primária, caracterizada pela formação de um tampão plaquetário provisório. Em seguida, na hemostasia secundária, a liberação de fator tecidual ativa a trombina, que cliva o fibrinogênio em fibrina para formar um coágulo resistente. O processo se encerra com a hemostasia terciária, também denominada fibrinólise.

A cascata de coagulação é dividida em via extrínseca e via intrínseca. A via intrínseca de coagulação, também chamada de plasmática, é ativada em situações como lesão muscular. Ela se inicia por meio do contato com o endotélio, sem a necessidade de dano tecidual direto, ocorrendo especialmente quando há exposição de colágeno subendotelial.

A Via Extrínseca e a Cascata Comum

A via extrínseca é o mecanismo imediato de resposta a lesões vasculares, convergindo com a via intrínseca para a formação final do coágulo estável.

1. Ativação: A via extrínseca é ativada quando há um dano tecidual direto, sendo considerada a via de coagulação mais comum e fisiologicamente relevante.
2. Convergência: Tanto a via intrínseca quanto a extrínseca convergem para uma via comum, resultando na produção do fator X (fator 10).
3. Cascata: O fator X é responsável por ativar a coagulação subsequente, onde sua produção desencadeia a liberação de trombina.
4. Inibição: Para segurança, a trombina não circula livremente ativa, mas sim na sua forma precursora inativa, a protrombina.
5. Fibrinogênio: A trombina cliva o fibrinogênio — um composto solúvel derivado do fígado que se adere às plaquetas — gerando a fibrina.
6. Estabilidade: A fibrina resultante possui um aspecto esbranquiçado, assemelhando se a uma teia de aranha que estabiliza a rede do coágulo.

Amplificacao por Trombina e Selamento Vascular

Estabilização e Reforço do Coágulo

A trombina desempenha um papel multifacetado e crítico na hemostasia secundária, atuando como o principal efetor enzimático da coagulação. Além de ser um potente fator coagulante, ela é responsável por clivar o fibrinogênio em fibrina, além de estimular a ativação plaquetária e amplificar sua própria produção na cascata.

A fibrina gerada sob a influência da trombina envolve o tampão plaquetário, depositando se em sua periferia e interior para torná lo mais resistente. Ao formar ligações cruzadas estáveis, ela cria uma rede resistente que confere resistência mecânica ao coágulo, impedindo que a pressão hemodinâmica rompa o selamento vascular durante a cicatrização.

Mecanismo de Auto limitacao do Coagulo

O Sistema Fibrinolítico e a Eliminação do Coágulo

A limitação do tamanho do coágulo e sua eventual eliminação são rigidamente orquestradas pelo sistema fibrinolítico. Na hemostasia terciária, o endotélio se recupera e libera o ativador de plasminogênio (t PA), que converte o plasminogênio em plasmina ativa, a qual atua desfazendo o coágulo de maneira localizada sobre a superfície da própria malha de fibrina.

A plasmina atua como uma enzima proteolítica altamente eficiente, realizando a fibrinólise ao clivar a fibrina em pequenos fragmentos solúveis. Esse mecanismo de auto limitação garante que o coágulo permaneça restrito ao sítio de lesão, prevenindo fenômenos trombóticos obstrutivos à medida que as células endoteliais restabelecem a barreira vascular contínua.

Contraste entre Propriedades Endoteliais

O endotélio saudável atua como um regulador dinâmico do estado hemostático, exibindo propriedades que podem favorecer ou impedir a coagulação com base nas necessidades fisiológicas. Suas propriedades antitrombóticas e pró trombóticas garantem o equilíbrio funcional do sistema vascular através da produção de diversas substâncias químicas.

O balanço entre esses mecanismos permite que o endotélio responda rapidamente a lesões enquanto mantém a fluidez sanguínea em condições normais.