Aula 2 Farmacocinética Geral

Fundamentos da Farmacocinética e Terapêutica Racional

Este tópico estabelece os princípios fundamentais de como o organismo interage com os medicamentos, servindo de alicerce indispensável para a terapêutica medicamentosa racional. O conteúdo possui alta relevância clínica para a personalização de posologias, sendo crucial em cenários de terapia intensiva e falência de órgãos excretores.

A abordagem transita pelas quatro fases do metabolismo de fármacos — Absorção, Distribuição, Biotransformação e Excreção — e culmina na aplicação prática do cálculo de depuração (clearance) renal para ajustes de dose.

Conceitos Básicos: PK vs PD

Farmacocinética: Define se pelo conjunto de processos e ações que o corpo exerce sobre o fármaco administrado. Envolve as etapas de absorção, distribuição, metabolização e eliminação.

Farmacodinâmica: Define se pelo estudo dos efeitos bioquímicos e fisiológicos que o fármaco exerce sobre o organismo, incluindo tanto os efeitos terapêuticos desejados quanto as reações adversas (como nefrotoxicidade).

Fisiologia GI e Absorção

O intestino delgado é o principal sítio de absorção de medicamentos. Isso se deve à sua ampla superfície de contato, proporcionada pelas microvilosidades, e à sua alta perfusão vascular.

Em contrapartida, o estômago possui um pH gástrico ácido (1.2 a 2.0), fisiologicamente voltado para a ativação da pepsina e controle bacteriano. A mucosa gástrica é espessa e possui baixa área de superfície, não sendo especializada para a absorção da maioria dos fármacos.

Interação com Alimentos e pH

• Itraconazol (Dependente de ácido): Deve ser administrado junto às refeições principais para aproveitar o pico de acidez. A absorção sobe de 30% (jejum) para 95% (pós prandial).
• Fluconazol (Independente): Não depende de pH ácido. É eficazmente absorvido tanto em jejum quanto alimentado.

Comparativo de Biodisponibilidade

Distribuição: Lipofilicidade e Obesidade

Após absorção, o fármaco migra para órgãos vascularizados (cérebro, coração, fígado).

Fármacos altamente lipofílicos (ex: Midazolam) atravessam facilmente membranas e a barreira hematoencefálica. Em pacientes obesos, estes fármacos sofrem sequestro no tecido adiposo, prolongando o tempo de eliminação e causando efeito residual (ex: atraso no despertar/extubação).

Distribuição: Hidrofilicidade e Sepse

Fármacos hidrofílicos tendem a ficar no compartimento intravascular.

Em quadros de Sepse, citocinas aumentam a permeabilidade capilar. Isso altera o volume de distribuição, facilitando o extravasamento destes fármacos para o interstício e reduzindo sua concentração plasmática.

Ligação a Proteínas Plasmáticas

• Restrição: Fármacos ligados a proteínas (ex: Albumina) não atravessam barreiras.
• Fração Livre: Apenas a fração não ligada exerce atividade farmacológica e está disponível para eliminação.

Metabolismo e Efeito de Primeira Passagem

1. Conceito: Degradação precoce de fármacos orais pela circulação portal hepática antes de atingir a circulação sistêmica.
2. Exemplo 1: Propranolol sofre intenso efeito, restando apenas 26% de biodisponibilidade.
3. Exemplo 2: Nifedipino perde cerca de 30% por inativação hepática.
4. Exemplo 3: Adrenalina sofre inativação total via oral (uso exclusivo parenteral).

Pró fármacos e Ativação Hepática

Pró fármacos são administrados inativos e dependem do fígado para liberar o princípio ativo.

Exemplo: Tramadol (precisa de ativação para efeito analgésico) e Enalapril (converte se em Enalaprilato).

Em emergências hipertensivas, prefere se Captopril sublingual (molécula ativa, ação em 15 min) ao invés de Enalapril, que demora a agir devido à necessidade metabólica.

Alerta Clínico: Pacientes com insuficiência hepática severa (Cirrose Child Pugh C) podem não responder a pró fármacos.

Vias de Eliminação

• Via Renal: Principal rota para moléculas hidrossolúveis.
• Via Biliar/Fecal: Para fármacos lipofílicos metabolizados.
• Via Pulmonar: Essencial para substâncias voláteis (ex: anestésicos inalatórios).

Tipos de Lesão Renal

Pré renal: Hipoperfusão (choque, desidratação).

Renal (Intrínseca): Dano direto, comum por fármacos nefrotóxicos.

Pós renal: Obstrução (ex: neoplasia prostática).

A perda renal afeta controle ácido base, eletrólitos e hormônios.

Clearance e Creatinina

A Creatinina é o marcador padrão, sendo 85% filtrada e 15% secretada (o que hiperestima levemente a TFG real).

MDRD / CKD EPI: Melhores para estadiamento clínico da função renal (não usam peso).

Cockcroft Gault: Principal métrica para ajuste de dose de fármacos (depende do peso).

Estratégia de Manejo e Ajuste

1. Fase Aguda (48 72h): Em infecções graves, EVITE reduzir a dose inicialmente. Priorize o impacto antimicrobiano e erradicação do foco antes de ajustar.
2. Falência Estabelecida: Ajustar conforme depuração. Ex: Piperacilina/Tazobactam deve ter intervalo espaçado (de 6/6h para 12/12h) se clearance < 20 mL/min.
3. Monitorização: Creatinina sérica basal antes do início + controle sequencial diário.