Desenvolvimento Folicular e Fisiologia Gestacional

Introdução ao Desenvolvimento Folicular e Gestação

Esta aula propõe uma introdução à literatura fundamental de reprodução, estruturada para o nível de graduação.

O conteúdo apresenta uma visão geral do eixo hipotálamo hipófise gonadal, destacando os mecanismos de regulação mediados por centros superiores.

Mecanismos de Feedback do Estrógeno e GnRH

A regulação da liberação de GnRH pelo estrógeno ocorre de forma indireta. Não existem receptores de estrógeno localizados diretamente nos neurônios que secretam GnRH, os quais se encontram na área pré óptica ou na eminência média.

A modulação da secreção de GnRH no hipotálamo é mediada pelo sistema kisspeptina. O receptor alfa de estrógeno é o principal responsável por determinar essa secreção, diferenciando se do receptor beta.

Dependendo do momento fisiológico, o estrógeno pode atuar favorecendo a liberação de LH ou exercendo um feedback negativo para controlar o aumento desse hormônio.

Regulação Hormonal na Adeno hipófise

• Células adenohipofisárias: As células basófilas e acidófilas são responsáveis pela secreção de FSH e LH.
• Dinâmica do LH: O hormônio LH é produzido e armazenado na adeno hipófise antes de ser liberado.
• Inibina: Atua como um fator de feedback negativo para a secreção de FSH.
• Ativina: Atua como um fator de feedback positivo para a secreção de FSH.
• Progesterona: Atua como um fator de feedback negativo para bloquear a secreção de LH.
• Estrógeno: Atua como um fator de feedback positivo para a secreção de LH.

O Sistema Kiss: Coordenação Superior

1. Estímulos de centros superiores: O eixo hipotálamo hipófise gonadal recebe estímulos provenientes de centros localizados acima do hipotálamo.
2. Coordenação do sistema Kiss: Este sistema nervoso superior coordena as respostas reprodutivas acima do nível do hipotálamo.
3. Funcionamento da kisspeptina: O sistema de kisspeptina coordena estímulos em neurônios onde o hormônio efetor não possui ligação direta.

Sazonalidade Reprodutiva por Espécie

A vaca não apresenta ciclo reprodutivo sazonal dependente de melatonina.

Anatomia Comparada do Útero

Variações anatômicas no sítio de gestação

Enquanto na espécie humana a gestação ocorre no corpo do útero, nas espécies domésticas ela se desenvolve anatomicamente nos cornos uterinos.

A porca destaca se por possuir cornos uterinos de dimensões muito grandes, além de um corpo uterino proporcionalmente muito grande em comparação a outras espécies.

Palpação Retal na Égua: Diferenciação Tátil

1. Localização do ovário direito: situa se na porção superior e posterior da fossa paralombar direita, posicionado logo atrás da base do ceco.
2. Localização do ovário esquerdo: situa se na porção superior e posterior da fossa paralombar esquerda, posicionado logo atrás do colo menor.
3. Identificação tátil: o ovário da égua possui formato semelhante ao das síbalas, que são as fezes do cavalo.
4. Diferenciação clínica: durante a palpação, uma pressão gentil permite distinguir o ovário, pois as fezes se desmancham sob pressão.

Dinâmica das Ondas Foliculares e Metabolismo

• Bovinos: O desenvolvimento folicular ocorre em ciclos compostos, geralmente, por duas a quatro ondas.
• Diferenças entre rebanhos: Bovinos de corte possuem, normalmente, um número maior de ondas foliculares que os de leite.
• Impacto metabólico: A produção leiteira superior a 25 kg interfere diretamente na regulação do crescimento folicular.
• Perfil de baixa produção: Vacas que produzem cerca de 10 kg de leite são metabolicamente semelhantes ao gado de corte, pois não ingerem alimento suficiente para a regulação típica de gado leiteiro.
• Dinâmica equina: A égua apresenta de uma a duas ondas de crescimento, classificadas como primária e secundária.
• Ciclos ovulatórios: O intervalo entre uma ovulação e a subsequente apresenta duas ondas de crescimento folicular.

Fases da Onda Folicular: Do Recrutamento à Dominância

1. Recrutamento e Seleção: Fase inicial da onda composta pelo recrutamento e divergência de seleção de folículos, um processo dependente da ação do FSH.
2. Dominância: Período caracterizado pela predominância do folículo dominante, processo regulado por FSH, LH e pela integridade e função dos seus receptores hormonais.
3. Atresia: Destino dos folículos que não atingem a ovulação durante o desenvolvimento da onda, sendo influenciados por esteroides e fatores de crescimento que interagem com os receptores.

Regulação da Segunda Onda e Feedback de LH

Na primeira onda de crescimento folicular, os níveis de progesterona bloqueiam e realizam feedback negativo com o LH, impedindo a ovulação. Já na segunda onda, o estímulo do FSH promove o recrutamento folicular.

O desenvolvimento folicular até a ovulação compreende as fases de recrutamento, divergência, seleção e dominância. Durante o recrutamento, ocorre um processo de seleção onde um folículo é escolhido para a ovulação enquanto os demais entram em atresia.

Mecanismos Moleculares da Dominância

1. O folículo dominante apresenta elevados níveis de PAPP A (proteína plasmática A associada à gravidez).
2. A proteína PAPP A promove a degradação das proteínas de ligação do fator de crescimento semelhante à insulina (IGFBPs).
3. A degradação das IGFBPs resulta em maior disponibilidade de IGF livre.
4. O IGF livre estimula a expressão de receptores de LH nas células da granulosa.
5. O LH estimula a produção de androstenediona nas células da teca interna.
6. As células da granulosa convertem a androstenediona em estrógeno.
7. O aumento da secreção de estrógeno provoca o pico de LH, resultando na ovulação.

Desenvolvimento Pré Antral e Regulação Local

• Desenvolvimento pré antral: período de extrema importância que ocorre independentemente de GnRH, FSH e LH.
• Estágios foliculares: sequência que abrange folículos primordiais, primários, secundários e antrais.
• Regulação local: o crescimento nessa fase é dependente de fatores de crescimento, incluindo o kit ligante e fatores de diferenciação morfogenéticos, fibroblásticos e epidérmicos.
• Formação do antro: processo resultante do acúmulo de líquido intrafolicular, para o qual as células da granulosa se ajustam.
• Ciclo estral: período de 21 dias que corresponde apenas à etapa final de um longo processo de desenvolvimento folicular.

O Papel Central do KIT Ligante

Mecanismos e Funções Foliculares

O KIT ligante atua como o ponto de partida essencial para o desenvolvimento das células germinativas em folículos primordiais, realizando a sua ativação. Este fator é fundamental para favorecer o crescimento e a sobrevivência do oócito.

Além da ativação inicial, o KIT ligante mantém a competência meiótica, promove a proliferação das células da granulosa e auxilia no recrutamento das células da teca. Esse desenvolvimento é necessário para que as células se tornem responsivas ao FSH e LH e formem o antro.

A interferência nos fatores de crescimento ou no KIT ligante durante a fase de proliferação da célula germinativa bloqueia a reprodução.

Resposta de Estresse e o Eixo HPA

1. Ativação do sistema nervoso simpático: Início da resposta fisiológica de luta ou fuga no organismo.
2. Respostas imediatas: Aceleração da frequência cardíaca, dilatação da pupila via adrenalina e quebra de glicogênio hepático para fornecimento de glicose.
3. Ativação do eixo de estresse: Elevação do fator liberador de corticotropina (CRH) e subsequente aumento do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH).
4. Resultado final: Aumento dos níveis sistêmicos de cortisol, fator considerado contraproducente para a reprodução.

Qualidade do Oócito e Controle da Meiose

Impacto do Cortisol na Fertilidade Ovariana

Normalmente, o oócito permanece estagnado na prófase I da meiose I devido à ação do Fator Inibidor da Meiose (FIM), com a retomada da meiose ocorrendo apenas após o pico de LH na fase pré ovulatória, permitindo a extrusão do primeiro corpúsculo polar.

A exposição ao cortisol pode induzir a retomada precoce da meiose ainda no início do desenvolvimento folicular. Esse processo resulta em um oócito envelhecido que perde a capacidade de realizar a fusão com o espermatozoide, prejudicando a maturação.

Dado que o desenvolvimento folicular completo demanda de 4 a 6 meses, episódios de estresse ou administração de corticoides ocorridos meses atrás impactam a fertilidade atual. Adicionalmente, sinais metabólicos de privação alimentar ou estresse severo exercem feedback negativo sobre a liberação de GnRH, culminando em bloqueio reprodutivo.

Sinais Metabólicos e Grelina

• Local de produção: A grelina é secretada pelas células fúndicas localizadas no estômago.
• Sinalização metabólica: A secreção desta substância ocorre conforme um ritmo circadiano, atuando como um sinalizador para a sensação de fome.

Luteólise e Cascata da Prostaglandina

1. Início da síntese: A produção de prostaglandina ocorre a partir de fosfolipídios de membrana que são metabolizados pela enzima fosfolipase A2.
2. Formação da prostaglandina: O ácido araquidônico é convertido em prostaglandina, compondo a cascata pró inflamatória.
3. Modulação farmacológica: O corticoide atua na cascata inflamatória exercendo efeito anti inflamatório.
4. Mecanismo de transporte: A prostaglandina produzida no útero alcança o ovário através de um sistema de contracorrente vascular, o que evita a metabolização pulmonar da substância.
5. Luteólise: A ação da prostaglandina no ovário provoca a lise do corpo lúteo.
6. Ciclo estral: Na ausência de gestação, os níveis de progesterona caem e um novo ciclo estral se inicia.

Mecanismos de Reconhecimento Materno

O reconhecimento materno da gestação é o processo biológico que impede a lise do corpo lúteo para manter a prenhez, sendo a progesterona essencial para este objetivo. O mecanismo varia conforme a espécie, visando evitar a síntese de prostaglandina e a consequente luteólise.

Em ruminantes, como vacas, ovinos e caprinos, o interferon tau é a proteína responsável pelo reconhecimento materno, atuando por meio da interferência nos receptores de ocitocina. Os receptores de ocitocina são os pontos desencadeadores para a ativação da prostaglandina, e o estímulo da ocitocina é necessário para promover a expressão dos receptores de prostaglandina. Assim, o interferon tau bloqueia essa via, garantindo a manutenção da gestação.

Estratégias de Reconhecimento: Porca e Égua

Comparativo dos mecanismos de reconhecimento materno da gestação em suínos e equinos.

Referências e Bibliografia Recomendada

• Obra de Senger: É considerada uma leitura atualizada e de alta qualidade para o conteúdo de graduação em reprodução.

Dicas Para Provas