Fisiologia e Fisiopatologia da Puberdade e Diferenciação Sexual

Introdução à Puberdade Humana e Animal

A puberdade é definida como o momento em que o indivíduo adquire a capacidade e a condição biológica de se reproduzir. Na fêmea, critérios comuns incluem a apresentação do primeiro sinal de cio ou a ocorrência da primeira ovulação fértil.

Na espécie humana, as fêmeas nascem com uma média de 400.000 folículos oócitos, número que declina para cerca de 175.000 ao atingirem a puberdade.

Nas últimas décadas, observou se uma antecipação geracional da idade de início da puberdade em seres humanos, fenômeno intimamente ligado a mudanças na alimentação e à maior disponibilidade de gordura corporal nas novas gerações.

Gatilhos Hipotalâmicos e Gonadotrofinas

Antes do início da puberdade, as gônadas (ovários e testículos) não funcionam plenamente devido à ausência ou baixas concentrações de hormônios sexuais circulantes. A capacidade reprodutiva ativa depende da funcionalidade desses hormônios.

O gatilho que desencadeia a puberdade está localizado no hipotálamo. O GnRH atua como o gatilho hormonal que inicia a secreção dos hormônios sexuais, processo mediado pelo LH e FSH.

Sobre a dinâmica das gonadotrofinas, o FSH é liberado continuamente, enquanto o LH é armazenado no organismo.

A Teoria Gonadostática: Inversão do Feedback

1. Fase pré púbere: Os níveis de estrógeno são baixos e exercem apenas feedback negativo, causando o bloqueio do GnRH.
2. Transição puberal: O início da puberdade ocorre quando o feedback negativo do estrógeno é substituído por um feedback positivo.
3. Teoria Gonadostática: Também referida como teoria comostática, descreve essa alteração no controle do eixo reprodutivo fundamental para o início da puberdade.

O Papel da Kisspeptina

A kisspeptina desempenha um papel fundamental na regulação do eixo reprodutivo ao favorecer o feedback positivo do GnRH. Essa sinalização é um ponto central de divergência na regulação hormonal entre machos e fêmeas, sendo influenciada pela localização específica dessa proteína. Existe uma distinção anatômica clara na expressão da kisspeptina durante a puberdade. Enquanto na fêmea a kisspeptina está presente tanto no núcleo arqueado quanto no núcleo anteroventral periventricular, no macho ela é encontrada apenas no núcleo arqueado, estando ausente no núcleo anteroventral periventricular.

Gordura Corporal e Início da Puberdade

• Peso corporal: é um fator essencial e determinante para o desencadeamento e o início da puberdade, atuando como um parâmetro indireto para monitorar o acúmulo mínimo de gordura necessário.
• Composição corporal: é necessário atingir um nível mínimo de gordura corporal, em oposição à massa magra, para que a puberdade ocorra.
• Percentual de gordura: indivíduos com maior percentual de gordura iniciam a puberdade antes do que indivíduos com baixo percentual, sendo que o aumento da disponibilidade de gordura nas novas gerações está associado a essa antecipação.
• Amadurecimento do eixo hipotálamo hipófise gonadal: depende diretamente do histórico de peso e da condição corporal do animal.
• Leptina: sua concentração no organismo varia ao longo do tempo até que o animal atinja a puberdade.
• Tendência fisiológica feminina: o organismo feminino apresenta uma propensão ao depósito de gordura para garantir a manutenção da espécie e a sobrevida da prole.
• Influência da nutrição: mudanças na alimentação influenciam diretamente a ocorrência da puberdade.

Eixo Leptina Kisspeptina GnRH

1. Produção e Reserva: Adipócitos liberam leptina proporcionalmente à quantidade de gordura corporal, atuando como um sinalizador de reserva energética.
2. Influência Nutricional: A alimentação adequada e dietas ricas em energia elevam os níveis circulantes de leptina no organismo.
3. Sinalização Reprodutiva: Altas concentrações de leptina indicam disponibilidade suficiente de recursos para sustentar funções metabólicas e o início da puberdade.
4. Mecanismo de Atuação: O eixo do GnRH não apresenta receptores diretos para a leptina, indicando que a modulação do sistema reprodutivo ocorre via mediação de outras vias.

Controle da Saciedade e Neuropeptídeo Y

• Leptina: Hormônio cuja secreção é proporcional à gordura corporal, atuando no eixo hipotalâmico gonadal ao influenciar a secreção de GnRH através da kisspeptina.
• Bloqueio da sinalização orexigênica: Em estados de suficiência energética, a leptina atua bloqueando a ação do neuropeptídeo Y.
• Neuropeptídeo Y (NPY): Hormônio orexigênico liberado quando os níveis de leptina estão baixos, sinalizando a necessidade de ingestão alimentar.
• Grelina: Hormônio peptídeo responsável por estimular a fome e a vontade de comer, estando diretamente relacionada ao estímulo da ingestão alimentar.
• Supressão do Eixo Reprodutivo: O aumento do NPY decorrente da queda de leptina e gordura exerce feedback negativo sobre o GnRH, podendo bloquear a função reprodutiva.

Controle da Saciedade e Neuropeptídeo Y (cont. 2)

• Dinâmica da grelina: Quando o indivíduo não se alimenta no horário habitual, os níveis de grelina baixam e a vontade de comer passa temporariamente.

Metabolismo Intermediário e Ritmos Biológicos

No metabolismo energético humano, os carboidratos constituem a principal e primeira fonte de energia na hierarquia metabólica. A glicose proveniente desses carboidratos pode ser convertida em lipídios, que funcionam como reservas de alta densidade calórica.

Em períodos de jejum, o organismo sinaliza ao fígado para promover a glicogenólise, garantindo a manutenção da glicose na corrente sanguínea. A percepção de fome ocorre justamente quando essas reservas energéticas se tornam baixas ou após esforço físico intenso.

Além dos mecanismos de controle metabólico, os indivíduos apresentam padrões biológicos circadianos e circanuais. A rotina diária atua como um modulador, influenciando o ritmo de liberação dos hormônios de organização.

Homeostasia Hormonal: O Papel do GH e IGF

1. Estado de fartura: Com níveis adequados de carboidratos, o GH estimula a liberação de insulina e do fator de crescimento semelhante à insulina (IGF).
2. Armazenamento de energia: O IGF ativa a lipoproteína sintase, promovendo o depósito de gordura na forma de triglicerídeos.
3. Sinalização de carência: A queda dos níveis de carboidratos no organismo sinaliza o aumento da produção de hormônio do crescimento (GH).
4. Mobilização de reservas: O aumento do GH promove a retirada de gordura das reservas corporais.
5. Metabolismo da gordura: A gordura mobilizada é utilizada através da beta oxidação para a formação de corpos cetônicos.

Olfato e Captação de Feromônios

Influências sensoriais na modulação comportamental e endócrina

O reflexo de Flehmen está associado à captação de feromônios pelo órgão vomeronasal, que possui uma ligação direta com a parte hipotalâmico hipofisária.

Durante a organogênese, o hipotálamo, a hipófise e o órgão vomeronasal possuem origens estruturais próximas antes da diferenciação tecidual.

A perda da sensibilidade do órgão vomeronasal pode reduzir comportamentos sexuais e agressivos no macho, entretanto, isso ocorre sem interromper a produção de testosterona.

Sincronização Social dos Ciclos

• Teoria do dormitório: Mulheres que convivem juntas e não utilizam contraceptivos tendem a sincronizar seus ciclos menstruais.
• Estímulo por fêmeas adultas: A presença de fêmeas mais velhas no ambiente pode estimular a puberdade em fêmeas jovens, através da captação de hormônios pelo órgão vomeronasal, sinalizando o eixo hipotalâmico hipofisário.
• Efeito macho: A presença de machos próximos a fêmeas prepúberes acelera a puberdade pela influência do odor sobre o eixo hipotalâmico hipofisário gonadal.
• Modulação do feedback hormonal: A inversão do feedback de estrógeno durante a puberdade pode sofrer influência de estímulos externos, como a convivência com outros indivíduos mais velhos.

Diferenciação Sexual: Ductos de Wolff e Müller

1. Início Comum: Todos os mamíferos iniciam o desenvolvimento embrionário a partir de uma matriz feminina.
2. Diferenciação Masculina: A presença do cromossomo Y e do sinal SRY promove a diferenciação masculina de forma mais precoce e rápida, ocorrendo nos primeiros 25 a 45 dias de desenvolvimento.
3. Precursores Masculinos: Os ductos de Wolff, conhecidos como ductos mesonéfricos, desenvolvem se como as estruturas precursoras do trato reprodutor masculino.
4. Diferenciação Feminina: Ocorre de forma posterior à do macho, sendo direcionada pela ausência da sinalização do cromossomo Y.
5. Precursores Femininos: Os ductos de Müller, ou ductos paramesonéfricos, atuam como as estruturas precursoras do trato reprodutor feminino.
6. Regressão na Fêmea: No desenvolvimento feminino (XX), a ausência do sinal do cromossomo Y resulta na regressão natural dos ductos de Wolff.

Dimorfismo Fenotípico e Ação de Esteroides

Comparação dos efeitos da testosterona e do estrógeno no dimorfismo fenotípico.

Dimorfismo Fenotípico e Ação de Esteroides (cont. 2)

Ação hormonal no dimorfismo fenotípico.

Arquitetura Testicular: Sertoli e Leydig

1. Eixo reprodutivo: O funcionamento reprodutivo básico em ambos os gêneros envolve GnRH, LH, FSH e as gônadas.
2. Estimulação de Leydig: O hormônio LH liga se às células de Leydig, localizadas no estroma testicular, para estimular a produção de testosterona.
3. Feedback hormonal: O aumento da testosterona exerce um feedback negativo sobre a secreção de LH.
4. Ativação de Sertoli: O FSH atua ativando as células de Sertoli, que se localizam nos túbulos seminíferos.
5. Barreira hemato testicular: Esta barreira dificulta a passagem direta de substâncias do estroma para dentro dos túbulos seminíferos.
6. Transporte de testosterona: A proteína ABP transporta a testosterona para o interior dos túbulos seminíferos.

Vias de Crescimento: IGF 1 e PAPP A

No sistema reprodutor masculino, as células de Sertoli aumentam a expressão do fator de crescimento IGF 1 sob estímulo mediado pelo estrógeno. O IGF 1 atua tanto nas células de Sertoli quanto nas células de Leydig, promovendo um aumento na expressão dos receptores de LH nestas últimas.

Já no sistema reprodutor feminino, a regulação ocorre através da proteína PAPP A, que é responsável por quebrar a proteína carreadora IGFBP. Esse mecanismo de clivagem permite a liberação de uma maior quantidade de IGF 1 livre para exercer sua ação biológica.

Espermiogênese e Feedback de Inibina

• Testosterona: a presença deste hormônio é obrigatória no túbulo seminífero para a espermiogênese e para a correta formação estrutural das células espermáticas.
• Conversão metabólica: a testosterona é convertida em di hidrotestosterona e estrógeno para realizar funções como o controle hídrico, feedback hormonal e desenvolvimento celular.
• Di hidrotestosterona (DHT): metabólito que estimula a formação e o desenvolvimento das células espermáticas.
• Estrógeno: atua no macho favorecendo a absorção do excesso de líquidos secretados nos túbulos.
• Feedback de inibina: o aumento da testosterona promove o aumento da secreção de inibina, que por sua vez causa a redução dos níveis de FSH.
• Controle do FSH: o feedback negativo do FSH reduz a produção espermática nas células de Sertoli.
• Deficiência hormonal: a queda nos níveis de testosterona provoca a produção de células espermáticas com defeitos.

Protocolos de Manejo e Puberdade em Novilhas

Considerações Estratégicas para Antecipação da Puberdade

Para a antecipação da puberdade em fêmeas bovinas, é fundamental o acompanhamento do desenvolvimento corporal, sendo considerada apta para a reprodução a novilha que atinge 70% do peso da mãe. O ganho de peso promove o aumento da leptina, que estimula a kisspeptina e, consequentemente, o GnRH, iniciando o ciclo reprodutivo.

É crucial diferenciar os protocolos hormonais utilizados em vacas adultas daqueles aplicados em novilhas, especialmente as pré púberes. Dispositivos intravaginais padrão para vacas possuem 1,9 g de progesterona, uma concentração elevada que pode atrasar a puberdade devido ao bloqueio hormonal exacerbado em animais pré púberes.

Para favorecer o acúmulo de LH e a puberdade precoce, recomenda se o uso de progesterona em baixa concentração. Isso pode ser alcançado através da utilização de implantes reutilizados (3º ou 4º uso), cuja concentração hormonal diminui progressivamente, ou pelo uso de dispositivos de dosagem reduzida específicos para esta finalidade.

Disrupção Ambiental e Saúde Reprodutiva

A alimentação da população humana mudou radicalmente nas últimas décadas. Esse novo cenário, em conjunto com influências ambientais, tem sido associado a uma redução progressiva na idade de início da puberdade ao longo das gerações.

A manutenção da homeostase hormonal ocorre dentro de um platô de utilização, cujos níveis variam entre um limite mínimo e um máximo. Disrupções externas podem comprometer esse equilíbrio delicado.

Substâncias químicas com estrutura esteroidal, presentes em produtos como amaciantes de roupa, podem ser absorvidas pela pele sem a necessidade de lesões, influenciando negativamente a fertilidade feminina. Além disso, o consumo de álcool e o tabagismo no início da gestação são fatores de risco significativos que podem prejudicar o desenvolvimento inicial do feto.

Dicas Para Provas